超聲內(nèi)鏡在胰腺疾病診治中的應(yīng)用

郝元震，程 芮，張澍田

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化分中心，北京 100050

1 前言

超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）是在內(nèi)鏡技術(shù)協(xié)助下將微型超聲探頭深入到消化道管腔近距離掃查消化道及鄰近臟器并實時傳回高分辨率超聲圖像的一類技術(shù)，相較于傳統(tǒng)超聲，EUS可除外消化道氣體或骨及肌肉干擾的優(yōu)勢。近年來，超聲內(nèi)鏡在消化系疾病的診斷及治療方面發(fā)揮了愈加重要的作用，對于胰腺疾病而言，EUS的應(yīng)用逐漸從單純協(xié)助診斷發(fā)展至介入性鏡下治療的重要手段。各類EUS診療手段的發(fā)展在不同胰腺相關(guān)炎癥或?qū)嵭圆∽兊墓芾碇写嬖诓煌瑧?yīng)用效益。

2 發(fā)展歷史

EUS對于胰腺相關(guān)疾病的診斷發(fā)展是多維度的。EUS引導(dǎo)下細針穿刺抽吸/活體組織檢查術(shù)（EUSguided fine－needle aspiration/biopsy，EUS－FNA/B）指在EUS引導(dǎo)下經(jīng)細針穿刺以得到組織細胞或活檢病理標(biāo)本的技術(shù)，首次于1992年由Vilmann等［1］應(yīng)用于胰腺囊性病變的診斷，并由此不斷發(fā)展。為評估消化系實質(zhì)臟器及其鄰近淋巴侵襲或組織粘連以初步判斷病變類型，EUS彈性成像（endoscopic ultrasonography elastography，EUS－EG）技術(shù)得到發(fā)展，并作為EUS－FNA/B的輔助診斷工具，通過選取最可疑的區(qū)域以提高活檢的準(zhǔn)確性［2］。1995年，Kato等［3］提出對比增強EUS（contrastenhanced endoscopic ultrasonography，CE－EUS）以實現(xiàn)EUS引導(dǎo)下胰腺癌定性、分期以及評估相關(guān)血管受累情況，貼合傳統(tǒng)CT或MR技術(shù)對胰腺惡性病變的輔助診斷價值。就觀察靶器官病灶內(nèi)部血運，CE－EUS逐漸發(fā)展為多普勒對比增強EUS和諧波對比增強EUS，前者通過多普勒增強信號評估胰腺病灶血運情況以獲得良惡性初步評判，諧波對比增強EUS在前者的基礎(chǔ)上增強對慢速微血管的觀察效益，得到更加清晰的病變微血管病變內(nèi)灌注圖像，提高了胰腺病變精確度，使得消化道腔內(nèi)輔助判斷胰腺癌分期及血供情況成為可能［4］。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）作為新興技術(shù)，可分為探針型CLE及細針型兩類，前者主要應(yīng)用于膽管疾病檢測，后者主要應(yīng)用于胰腺囊性腫瘤、胰腺腫塊及周圍淋巴結(jié)相關(guān)檢測［5］。

EUS對于胰腺疾病的治療分為針對實性病變或姑息方法。Grimm等［6］在1992年首次提出了應(yīng)用EUS引導(dǎo)下引流治療胰腺假性囊腫，克服了經(jīng)皮穿刺引流的高胰腺炎復(fù)發(fā)率、術(shù)后高感染率與死亡率等問題。其后，針對于EUS引導(dǎo)下胰腺穿刺引流術(shù)的技術(shù)進步主要在支架方面，包括塑料支架及金屬支架，后者又可分為半覆膜、全覆膜及自膨式金屬支架3種［7］。其后EUS逐漸發(fā)展至針對病變腔內(nèi)侵入治療進程，EUS引導(dǎo)下消融治療為其突破性階段，發(fā)展出包括EUS引導(dǎo)下無水乙醇消融（EUSguided ethanol ablation，EUS－EA）、EUS引導(dǎo)下射頻消融（EUS－guided radiofrequency ablation，EUS－RFA）、EUS引導(dǎo)下混合式低溫消融（EUS－guided cryothermal ablation，EUS－CTA）、EUS引導(dǎo)下光動力治療（EUS－guided photodynamic therapy，EUS－PDT）及EUS引導(dǎo)下激光消融（EUS－guided laser ablation，EUS－LA）在內(nèi)的多種術(shù)式。Gan等［8］較早提出了無水乙醇消融胰腺囊性腫瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)式，EUS－EA借助EUS定位準(zhǔn)確，對鄰近器官損傷較小。EUS－RFA是指借助EUS引導(dǎo)的高頻電流探頭釋放熱量使目標(biāo)組織產(chǎn)生凝固性壞死，進而消融病灶的一類新型技術(shù)［9］。相對于RFA的熱消融手段，混合雙極冷凍探頭被發(fā)現(xiàn)也可將射頻術(shù)與低溫誘導(dǎo)相結(jié)合，進而發(fā)揮抗腫瘤作用，EUS－CTA即運用了此類原理，并由Petrone等［10］第一次運用。其后多種形式的消融方式逐漸與EUS相結(jié)合，并得到發(fā)展。EUSPDT由Choi等［11］于2015年首次運用，原理是EUS引導(dǎo)光敏藥物照射靶組織以生成氧自由基以促進細胞凋亡，將其應(yīng)用在晚期胰膽管局部惡性腫瘤患者中，并驗證了其有效性。2018年，Di Matteo等［12］又將激光結(jié)合到EUS技術(shù)中，率先開展了EUS－LA技術(shù)。21世紀(jì)以來，超聲內(nèi)鏡相關(guān)腫瘤靶向治療開始逐漸發(fā)展，EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)細針注射（EUS－guided fine needle injection，EUS－FNI）是其重要組成部分，以其減少全身放射暴露、減小靶向藥物副作用與提高病灶內(nèi)藥物濃度的優(yōu)點，被應(yīng)用于外科手術(shù)前縮小腫瘤范圍，或作為伴有全身轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌的姑息治療，其具體應(yīng)用可涉及包括藥物化學(xué)治療、免疫靶點治療、溶瘤病毒治療和腫瘤內(nèi)植入等多方面［13］。針對腫瘤放射療法，繼EUS－FNI的基礎(chǔ)上又發(fā)展出EUS引導(dǎo)下立體定向放射治療與EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)，均為在EUS的輔助下運用多種形式針對胰腺腫瘤組織進行定向放射治療，同時力求對周圍組織的損傷降至最低的手段。隨著晚期胰腺癌患者對于鎮(zhèn)痛的要求不斷提高，EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)（EUS－guided celiac plexus neurolysis，EUS－CPN）通過注射無水乙醇等溶液消融腹腔神經(jīng)叢等感覺神經(jīng)結(jié)構(gòu)，緩解了胰腺劇烈疼痛，是晚期胰腺癌有效姑息治療的重要手段［14］。

3 現(xiàn)狀及發(fā)展分析

3.1 EUS作為診斷手段現(xiàn)狀

現(xiàn)階段EUS作為診斷手段已發(fā)展進入較為完善的階段。針對慢性胰腺炎的相關(guān)管理，EUS標(biāo)準(zhǔn)與組織學(xué)異常具有良好的相關(guān)性，與ERCP相比具有良好的敏感度，在診斷慢性胰腺炎方面具有可檢測到胰管和胰腺實質(zhì)的細微變化及嚴(yán)重程度的優(yōu)勢，且相對安全［15］。傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)慢性胰腺炎診斷包括9個EUS特征，每個特征賦予相同的權(quán)重，其中有四項胰腺實質(zhì)特征（高回聲灶、強回聲帶、小葉化、胰腺囊腫）和五項導(dǎo)管特征（主胰管擴張、胰管邊緣不規(guī)則、胰管邊緣高回聲、可見胰管側(cè)分支、胰管內(nèi)結(jié)石），2020國際共識指出，如同時具備3～5條特征，則可有力地支持慢性胰腺炎的診斷［15］。

針對胰腺囊腫相關(guān)超聲內(nèi)鏡診斷，多種技術(shù)發(fā)揮了不同的作用。內(nèi)鏡在胰腺囊性腫瘤診斷中的作用，主要是利用EUS形態(tài)學(xué)區(qū)分胰腺假囊腫、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）、黏液囊性腫瘤。假囊腫可見到消聲、厚壁、罕見的局部炎性結(jié)節(jié)；IPMN可見主胰管或側(cè)支擴張，可能表現(xiàn)為分隔囊腫或固體成分；黏液囊性腫瘤呈大囊性，偶有分隔，惡性時周圍鈣化、固體成分和局部腺瘤樣改變［16］。一項對231 373例患者進行的薈萃分析［17］發(fā)現(xiàn)，壁結(jié)節(jié)、主胰管擴張、隔壁增厚以及放射學(xué)或EUS成像上囊腫大小＞3 cm是惡性IPMN的獨立預(yù)測因子。區(qū)分上皮性（腫瘤性）囊腫壁結(jié)節(jié)和黏液性（非腫瘤性）囊腫壁結(jié)節(jié)對于正確風(fēng)險分層胰腺囊性新漿至關(guān)重要。一項盲法研究［18］發(fā)現(xiàn)，與周圍實質(zhì)相比，囊內(nèi)黏液的EUS成像顯示為平滑、清晰的高回聲邊緣，中心呈低回聲，這一特征有助于區(qū)分黏液和真正的上皮結(jié)節(jié)，后者邊界不清，中心呈高回聲。

3.1.1 EUS引導(dǎo)下細針穿刺抽吸/活體組織檢查術(shù)（EUSFNA/B） EUS的獨特優(yōu)勢在于其對囊液和軟組織進行FNA的能力［19－20］。對于EUS－FNA，多個指南共識強調(diào)了EUS對于偶然發(fā)現(xiàn)的、有相應(yīng)臨床表現(xiàn)的主胰管擴張＞2.5 cm的胰腺囊腫的評估，推薦行EUS－FNA以鑒別胰腺囊性疾病，其獨特優(yōu)勢在于，它能夠通過從囊液樣本中檢測的生化標(biāo)志物來區(qū)分黏液性和非黏液性病變。這有助于許多病例的具體診斷［20］。EUS－FNA/B對病灶的特異度、敏感度及準(zhǔn)確度等定性診斷不受病變大小影響［21］。近二十年相關(guān)文獻總結(jié)，其診斷胰腺腫瘤的特異度為95%～100%，敏感度為90%～95%［22］。EUSFNB在獲取胰腺實性病變樣本充足性（OR＝1．83，95%CI：1．27～2．64）、診斷準(zhǔn)確度（OR＝1．62，95%CI：1.17～2.26）及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤取材樣本的Ki－67標(biāo)記指數(shù)分級陽性率（OR＝1．51，95%CI：1．21～1．71）方面均優(yōu)于EUS－FNA［23－24］。EUS－FNA/B廣泛應(yīng)用于臨床，已成為胰腺相關(guān)EUS診斷操作中重要術(shù)式。

3.1.2 EUS彈性成像（EUS－EG） Zhang等［25］分別以定性及定量EUS－EG匯總了19項共含1687例胰腺腫塊患者的研究，結(jié)果示EUS－EG鑒別惡性腫塊的敏感度為96%～98%，特異度為61%～63%，為臨床EUS－FNA/B無法明確的胰腺病變提供了一種有效的補充檢查方法。但更多的EUS－EG相關(guān)操作進程有待規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化［26］。

3.1.3 對比增強EUS（CE－EUS） CE－EUS應(yīng)用超聲造影劑將EUS得到發(fā)展，現(xiàn)行二代超聲造影劑和寬帶換能器的增強諧波超聲造影可以顯示微血管和實質(zhì)灌注，通過生成時間－強度曲線，可實現(xiàn)定量分析EUS過程中探及的血管密度，有助于胰腺病變的特征描述。由于病變的低強化，CE－EUS可以檢測胰腺腺癌，其敏感度為94%，特異度為89%［27］。CH－EUS在對≤2 cm的小病變的鑒別診斷方面優(yōu)于多層CT掃描。作為EUS－FNA/B手段的補充，可識別EUS－FNA/B靶點和EUS－FNA/B結(jié)果為假陰性的病變，并逐漸發(fā)展為可助于區(qū)分惡性和良性淋巴結(jié)病的內(nèi)鏡手段［28］。

3.1.4 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（CLE） 細針型CLE目前多用于聯(lián)合傳統(tǒng)輔助檢查手段明確胰腺囊性病變亞型診斷，提高診斷的準(zhǔn)確度和特異度，但由于受內(nèi)鏡醫(yī)師操作影響較大，診斷結(jié)果及病變異質(zhì)性較大，其對于胰腺囊性病變的診斷價值有待進一步循證探究［29］。一項研究［5］顯示，對于胰腺囊性病變，基于CLE下上皮絨毛結(jié)構(gòu)與胰腺囊性腫瘤相關(guān)性（P＝0.004），細針型CLE診斷敏感度為59%，特異度為100%，陽性預(yù)測值為100%，補充了EUSFNA/B陰性預(yù)測值較低的不足，提示細針型CLE可能為一種理想的胰腺惡性腫瘤的除外性診斷術(shù)式。

3.2 EUS在治療方面現(xiàn)況

治療方面，針對胰腺炎癥、胰腺實性病變及晚期胰腺癌的姑息治療，各類EUS相關(guān)術(shù)式發(fā)展現(xiàn)況如下。

3.2.1 EUS引導(dǎo)下引流 對于胰腺炎形成胰腺假性囊腫的治療，多項研究［30－31］證實了EUS引導(dǎo)下引流方法較傳統(tǒng)經(jīng)皮造瘺引流術(shù)式所導(dǎo)致復(fù)發(fā)性胰周積液的概率更低、治療成功率更高的優(yōu)點。就新型材料支架治療及預(yù)后效果而言，金屬或塑料支架引流的成功率、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［32］。一項研究［33］分析了125例經(jīng)EUS引導(dǎo)的胰腺假性囊腫引流患者情況，結(jié)果顯示傳統(tǒng)管狀金屬支架及雙喇叭口自膨式金屬支架引流效果一致（98%vs 97.4%，P＝1.0），但后者的短期觀察內(nèi)并發(fā)癥少（14.6%vs0，P＝0.001），且不需額外置入塑料支架。另一項回顧性研究［34］分析了120例合并感染性壁狀壞死（WON）和/或器官衰竭的危重胰腺囊腫形成患者，得出雙喇叭口自膨支架組的臨床成功率顯著高于雙豬尾支架組（100%vs 73.9%，P＝0.02），手術(shù)時間顯著縮短［（16.28±4.4）min vs（44.39±10.7）min，P＜0.000 1］。

3.2.2 EUS引導(dǎo)下消融治療

3.2.2.1 EUS引導(dǎo)下無水乙醇消融（EUS－EA） EUSEA現(xiàn)階段主要用于胰腺假性囊腫、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，是公認(rèn)的較為成熟的術(shù)式。在治療胰腺癌方面，目前主要針對姑息鎮(zhèn)痛方面開展，一項回顧性研究［35］通過納入123例患者評估了EUS－EA對胰腺癌治療的效果，結(jié)果示聯(lián)合EUS－EA與CPN治療組在疼痛緩解方面明顯優(yōu)于單純治療組。

3.2.2.2 EUS引導(dǎo)下射頻消融術(shù)（EUS－RFA） EUSRFA也主要用于胰腺假性囊腫、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，一項多中心前瞻性研究［36］應(yīng)用EUS－RFA治療30例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（直徑＜2 cm）和胰腺囊腫，結(jié)果提示短、長期并發(fā)癥發(fā)生率較低，被認(rèn)為是安全的。但由于急性胰腺炎、鄰近臟器熱損傷等不良事件以及技術(shù)的限制，EUS－RFA在胰腺腫瘤治療中的應(yīng)用尚未普及。

3.2.2.3 EUS引導(dǎo)下混合式低溫消融（EUS－CTA） Arcidiacono等［37］通過對22例晚期胰腺癌患者行EUSCTA，得到術(shù)式成功率約72.8%，中位生存期為6個月，未觀察到余不良反應(yīng)，提示EUS－CTA是一種具有一定潛力的胰腺癌針對性治療方式。

3.2.2.4 EUS引導(dǎo)下光動力治療（EUS－PDT） Dewitt等［38］進行了一項單中心前瞻性研究，對納入12例晚期胰腺癌患者行EUS－PDT聯(lián)合紫杉醇或吉西他濱的綜合治療，結(jié)果在6例患者中可見腫瘤局灶性壞死，2例患者的術(shù)后病理提示其中1例得到完全緩解，未見不良事件發(fā)生。Choi等［11］通過納入4例患者的EUS－PDT術(shù)后隨訪，平均腫瘤壞死面積4 cm3，術(shù)后5個月隨訪未發(fā)現(xiàn)不良事件。作為晚期胰腺癌的姑息治療方法，EUS－PDT尚未獲得較多的臨床數(shù)據(jù)支持，但現(xiàn)階段研究提示其針對胰腺癌治療是安全可行的。

3.2.2.5 EUS引導(dǎo)下激光消融（EUS－LA） 一項回顧性研究［12］分析了9例化療無效的不可切除胰腺導(dǎo)管腺癌患者，接受EUS－LA后提示功率設(shè)置為4 W/1000 J時，消融面積最大，中位總生存期為7.4個月。其后，Lim等［39］又采用1064 nm激光系統(tǒng)輸出5 W激光，發(fā)現(xiàn)EUS－LA對靶組織消融直徑與總能量傳遞呈線性相關(guān)，有效消融面積最初隨著總能量的輸送而增大，在600 J時達到飽和。

3.2.3 EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射 一項由梅奧醫(yī)學(xué)中心設(shè)計的前瞻性研究［40］評估了EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射吉西他濱治療胰腺癌患者的有效性及安全性，通過對納入36例不可切除的胰腺癌患者行EUS－FNI，得到25%部分緩解率，10.4個月的中位生存期，分析6、12個月及5年的生存率分別為78%、44%和3%，未觀察到不良反應(yīng)。主要圍繞腫瘤內(nèi)注射的藥物種類，更多的研究又相繼開展。一項行EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射混合淋巴細胞治療的研究［41］通過納入8例晚期胰腺癌患者開展，獲得13.2個月的中位總生存期。減毒溶瘤腺病毒（ONYX－15）可以在胰腺惡性細胞中選擇性復(fù)制從而誘導(dǎo)凋亡發(fā)生，通過EUS引導(dǎo)注射ONYX－15聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌被開展，現(xiàn)階段為止，另外開展的還包括TNFerade（攜帶人TNF－a基因的腺病毒載體）和HF10（單純皰疹病毒－1型突變產(chǎn)物），以上三類方法得到中位生存期分別為7.5個月［42］、10個月［43］和15.5個月［44］。

3.2.4 EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù) EUS引導(dǎo)下在胰腺惡性腫瘤附近植入放射性粒子，以精準(zhǔn)定位（深度＜1.7 cm）行放射性治療，現(xiàn)階段多應(yīng)用碘－125作為放射粒子，因其半衰期較長（59.7 d），適合胰腺癌此類生長快速的腫瘤。Sun等［45］對15例晚期胰腺癌患者行EUS引導(dǎo)下放射性粒子種植術(shù)，平均植入數(shù)為22，結(jié)果提示4例患者獲得部分緩解，3例發(fā)生胰腺炎并假性囊腫形成，3例出現(xiàn)輕微細胞毒性反應(yīng)。Jin等［46］納入22例接受EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)的晚期胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)其中位生存時間為9個月，術(shù)后4周內(nèi)有3例患者部分緩解，6周觀察期內(nèi)無相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

3.2.5 EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)（EUS－CPN） 晚期胰腺癌的鎮(zhèn)痛姑息治療選擇是臨床工作中的常見問題，藥物往往無法獲得令患者滿意的效益，EUS－CPN作為EUS輔助下針對晚期胰腺癌鎮(zhèn)痛姑息治療的主要手段，發(fā)揮了其重要作用。Kanno等［14］通過對比晚期胰腺癌患者單藥鎮(zhèn)痛與EUS－CPN鎮(zhèn)痛的療效，得出兩組患者疼痛VAS評分無統(tǒng)計學(xué)差異，提示EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)較為適合因特殊情況而無法應(yīng)用阿片類藥物行癌痛鎮(zhèn)痛治療的患者。一項納入119例患者的薈萃分析［47］提示EUS－CPN對晚期胰腺癌患者腹痛癥狀的有效緩解率可達72.54%。

4 小結(jié)與展望

EUS的發(fā)展給胰腺疾病的診療帶來了長足的進步，EUS相關(guān)各類衍生技術(shù)在近幾十年來更新迭代，較傳統(tǒng)的影像學(xué)輔助檢查方法，其在慢性炎癥及實性病變方面的管理、診斷方面的準(zhǔn)確性、便捷程度、適用情況均有一定優(yōu)勢，降低了胰腺疾病的早期檢測及鑒別診斷難度。多種治療手段與EUS的結(jié)合是其技術(shù)發(fā)展的內(nèi)驅(qū)動力，這意味著不同治療方法的不斷更新同時也賦予了EUS新的活力，這也是EUS對于胰腺疾病治療應(yīng)用的發(fā)展方向，未來EUS對內(nèi)鏡醫(yī)師的操作水平提出了愈發(fā)高水平的要求，雖然現(xiàn)階段部分EUS相關(guān)術(shù)式還處于預(yù)后或長期循證數(shù)據(jù)缺乏階段，但隨其不斷發(fā)展，其在胰腺疾病中的應(yīng)用將更加廣泛，各類附屬技術(shù)將更加深入和普及，使患者獲益將達到新的高度。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張澍田、程芮對研究的思路或設(shè)計有關(guān)鍵貢獻；郝元震、程芮參與起草和修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。