肝硬化營養(yǎng)支持的研究進(jìn)展

何玉梅，伍麗萍，王治銘，郝夢昊，胡 玲，李佳珍，孫曉濱

1川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 623300；2成都市第三人民醫(yī)院a.消化內(nèi)科，b.營養(yǎng)科，成都 610031；3西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院，成都 610031

據(jù)估計(jì)全世界每年有超過一百萬人死于肝硬化，除肝硬化并發(fā)癥如肝性腦病、消化道出血、感染等，營養(yǎng)不良已成為致肝硬化患者死亡率升高的重要原因，且隨著疾病的嚴(yán)重程度而增加［1－2］，因此對患者進(jìn)行精確營養(yǎng)干預(yù)至關(guān)重要。全球（營養(yǎng)）領(lǐng)導(dǎo)人發(fā)起的營養(yǎng)不良診斷標(biāo)準(zhǔn)共識（Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）建議采用兩步模式，在診斷評估及干預(yù)之前，使用經(jīng)驗(yàn)證過的工具對肝硬化患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)篩查［3］。本文總結(jié)了肝硬化營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)篩查、營養(yǎng)評估及營養(yǎng)支持治療方面研究進(jìn)展，選擇合適的營養(yǎng)篩查工具對肝硬化患者進(jìn)行精準(zhǔn)營養(yǎng)評估，確定營養(yǎng)不良程度，再進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，以期為臨床醫(yī)生提供更多的數(shù)據(jù)參考，改善患者生活質(zhì)量并延長生存時(shí)間。

1 營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)篩查工具

營養(yǎng)不良篩查的方式繁多，有研究［4］將肝功能分級（Child Turcotte Pugh，CTP）納入肝硬化患者營養(yǎng)不良篩查中，發(fā)現(xiàn)在CTP B級組中有77.3%患者存在營養(yǎng)不良，CTP C級組中有94.4%患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良。因此，CTP C級患者為高營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)人群，可直接進(jìn)行營養(yǎng)評估以確定營養(yǎng)不良類型和程度［5］。雖然營養(yǎng)不良在CTP C級肝硬化患者中常見，但有研究［6］統(tǒng)計(jì)在CTPA級患者中有高達(dá)50%的患者也存在營養(yǎng)不良，但未被發(fā)現(xiàn)。因此，無論肝硬化患者的疾病嚴(yán)重程度如何，都應(yīng)該進(jìn)行營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)篩查。

目前應(yīng)用較為廣泛的篩查工具有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）、英國皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先工具（royal free hospital－nutritional prioritizing tool，RFHNPT）。NRS2002是在128項(xiàng)臨床營養(yǎng)支持隨機(jī)對照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出的，是目前研究最多、最成熟的營養(yǎng)篩查工具［7］。它包括營養(yǎng)狀況評分、疾病嚴(yán)重程度評分和年齡評分三部分內(nèi)容［8］，值得注意的是營養(yǎng)狀況評分涉及體質(zhì)量、BMI等，肝硬化患者往往會有鈉水潴留，營養(yǎng)狀況評分有所干擾，推薦記錄“干體質(zhì)量”和使用“干體質(zhì)量”計(jì)算BMI［9］。

RFH－NPT發(fā)源于歐洲，主要針對酒精性肝硬化患者。RFH－NPT通過評估患者的液體潴留及營養(yǎng)狀況（非計(jì)劃性體質(zhì)量下降、飲食攝入和BMI），使用非專業(yè)人員易于回答的臨床問題將肝硬化患者營養(yǎng)不良分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)［10］，此模式完成所用時(shí)間不到3 min，可供非專業(yè)人員使用，在英國多中心試驗(yàn)中得到驗(yàn)證［11］。我國以病毒性肝硬化居多，一項(xiàng)前瞻性研究［12］評估了在中國由肝炎病毒感染引起的肝硬化患者營養(yǎng)狀況，發(fā)現(xiàn)與NRS2002相比，RFH－NPT發(fā)現(xiàn)了更多失代償期肝硬化患者存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，說明RFH－NPT對肝硬化患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查更敏感，RFH－NPT考慮了患者鈉水潴留的影響。RFH－NPT也是疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因子，更重要的是，RFHNPT評分的改善是臨床惡化的保護(hù)因素。這一發(fā)現(xiàn)是新穎的，強(qiáng)調(diào)了營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)篩查在肝硬化患者中的重要性及其在預(yù)測患者預(yù)后中的價(jià)值［10］。

2 常用的營養(yǎng)評估方法

營養(yǎng)評估是確定有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者是否存在營養(yǎng)不良，為下一步的營養(yǎng)干預(yù)奠定基礎(chǔ)。歐洲肝病學(xué)會（EASL）表示營養(yǎng)評估的組成包括：人體測量學(xué)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、人體成分分析、肌肉減少癥評估、綜合評估工具等［13］。

2.1 人體測量學(xué)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 主要有BMI、上臂圍（arm circumference，AC）、三頭肌皮褶厚度（triceps skinfold，TSF）及上臂肌圍（mid－arm muscle circumference，MAMC）。這些指標(biāo)易于操作，是床旁肝病患者營養(yǎng)評估的有效方法。BMI＜18.5 kg/m2的失代償期肝硬化患者可直接診斷為營養(yǎng)不良，肝硬化患者常常有鈉水潴留，推薦使用“干體質(zhì)量”測定BMI［5］。AC、TSF和MAMC可直接測定且操作簡單，不受患者鈉水潴留的影響，是營養(yǎng)評估時(shí)使用較多的指標(biāo)。AC和TSF是反映患者肌肉及脂肪儲備的敏感指標(biāo)，以尺骨鷹嘴連線至左肩峰中點(diǎn)上2 cm、肩峰與尺骨鷹嘴連線中點(diǎn)分別作為AC和TSF的測量點(diǎn)。AC診斷營養(yǎng)不良的截?cái)嘀的行院团跃?6 cm。TSF參考值男性為8.3 mm，女性為15.3 mm。MAMC（MAMC＝AC－3.14×TSF）參考值男性為24.8 cm，女性為21.0 cm。TSF、MAMC均是依據(jù)測量值占正常參考值的百分比作為營養(yǎng)不良的判斷標(biāo)準(zhǔn)，即實(shí)測值/正常值＞90%為正常；80%～90%為輕度營養(yǎng)不良；60%～80%為中度營養(yǎng)不良；＜60%為重度營養(yǎng)不良［5］。常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要有白蛋白、前白蛋白，其反映肝臟合成功能，白蛋白受外源性補(bǔ)充影響較大，故白蛋白對評估肝硬化營養(yǎng)狀態(tài)的價(jià)值較低。前白蛋白變化比白蛋白更敏感，肝硬化失代償期時(shí)仍然可合成前白蛋白，前白蛋白是否可以作為肝硬化營養(yǎng)不良的測定指標(biāo)還有待研究［14］。

2.2 人體成分分析 目前研究最多、使用最廣的是生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA），其原理是通過人體傳導(dǎo)電流計(jì)算其阻抗，即人體水分的電阻和細(xì)胞質(zhì)量的電抗，從而估計(jì)身體成分的測量值［15］。BIA包括相位角（phaseangle，PA）、骨骼肌含量、體脂肪質(zhì)量、體脂率、細(xì)胞外水分比率等營養(yǎng)指標(biāo)。BIA的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果易獲取，鈉水潴留對其影響較小，與肝功能評分有良好相關(guān)性以及對于無鈉水潴留的肝硬化患者更加準(zhǔn)確，但具有起搏器或心臟除顫器植入和截肢病史患者不宜進(jìn)行BIA檢測［16］。PA是人體中細(xì)胞膜對交流相位改變的大小，是根據(jù)人體產(chǎn)生的電抗和電阻抗值得出的。細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整、功能增加，則PA增加，相反細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷或選擇滲透功能降低，則PA減少。PA反映身體細(xì)胞量和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整度及生理機(jī)能，可作為營養(yǎng)判斷指標(biāo)。一項(xiàng)調(diào)查研究［17］得出PA≤4.9可作為肝硬化患者死亡的預(yù)測因子，PA是評估肝硬化預(yù)后有用且可靠的工具。

2.3 肌肉減少癥評估 肌肉減少癥是肝硬化并發(fā)癥發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18］，在肝硬化患者中發(fā)病率可達(dá)40%。歐洲老年肌肉衰減工作組將肌肉減少癥定義為肌力降低、肌量減少、體能降低［19］。肌肉減少癥主要通過手握力、第三腰椎水平骨骼肌指數(shù)（L3 skeletal muscle mass，L3－SMI）測定來判斷。手握力測定方法是用優(yōu)勢手取3個(gè)讀數(shù)的平均值，此測定方法快捷、方便，可作為預(yù)測肝硬化患者是否處于代償期的指標(biāo)，也是預(yù)測未來1年肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率的良好指標(biāo)［20］。但是手握力受年齡、職業(yè)等多個(gè)因素影響，因此還需要結(jié)合其他指標(biāo)判斷。L3－SMI是通過CT/MRI成像技術(shù)，計(jì)算第三腰椎水平上腰大肌的橫截面積與身高平方的比值，是評估肝硬化營養(yǎng)狀況的良好指標(biāo)［21］。目前應(yīng)用較多的判定標(biāo)準(zhǔn)是基于一項(xiàng)美國研究［22］，建議男性L3－SMI＜50 cm2/m2，女性L3－SMI＜39 cm2/m2定義為肌肉減少癥。肌肉減少癥在男性患者中更常見，其預(yù)后價(jià)值大于女性。該檢查費(fèi)用相對高、耗時(shí)長，因此并沒有作為常規(guī)營養(yǎng)評估工具。

2.4 綜合評定工具 研究較多的是主觀全面評價(jià)法（subjective global assessment，SGA）及皇家自由醫(yī)院全球評估（royal free hospital－global assessment，RFH－GA）。SGA是床旁評估營養(yǎng)狀態(tài)的臨床量表，包括患者病史、體格檢查和醫(yī)生對患者的總體評估三部分內(nèi)容。SGA簡單易操作，是目前使用最為廣泛的營養(yǎng)評估工具［23］，也是歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（The European Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）和EASL推薦的肝病患者營養(yǎng)評估工具之一［13，20］。SGA多靠患者及醫(yī)生的主觀判斷，據(jù)統(tǒng)計(jì)SGA評估肝硬化患者的敏感度為22%，約低估了57%的肝硬化患者的營養(yǎng)狀況［24］，這就說明，它作為肝硬化這一群體的營養(yǎng)評估工具還有待考究，不應(yīng)被視為黃金標(biāo)準(zhǔn)［8］。RFH－GA在SGA的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，將BMI、MAMC、膳食情況加入SGA，RFH－GA評估肝硬化患者營養(yǎng)狀況的方法具有可重復(fù)性，也是生存率的重要預(yù)測因子［25］。但RFH－GA需要經(jīng)過專門培訓(xùn)的工作人員進(jìn)行操作，耗時(shí)長，在臨床工作中適用受限。因此，臨床上可將RFH－NPT與SGA相結(jié)合對肝硬化患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和評估，可提高其準(zhǔn)確性，又易于操作。

3 營養(yǎng)支持治療

3.1 營養(yǎng)目標(biāo)及夜間加餐 肝硬化患者推薦攝入能量35～40 kcal·kg－1·d－1［26］，推薦攝入蛋白質(zhì)1.2～1.5 g·kg－1·d－1［13］，蛋白質(zhì)的選擇建議以植物蛋白為主。研究表明輕微肝性腦病患者無需減少蛋白質(zhì)的攝入［5］，嚴(yán)重肝性腦病及血氨升高明顯患者可將蛋白支持推遲24～48 h［27］。肝硬化營養(yǎng)不良的肥胖患者（BMI＞30 kg/m2）能量可減少至25 kcal·kg－1·d－1。肝硬化患者常發(fā)生氨基酸失衡，主要表現(xiàn)為支鏈氨基酸（branchedchain amino acid，BCAA）水平降低，芳香族氨基酸水平升高，推薦服用含BCAA制劑，推薦劑量為4 g/d［6］。肝硬化患者長時(shí)間空腹，其脂肪氧化以及糖異生增加，應(yīng)縮短肝硬化患者空腹時(shí)間，F(xiàn)ialla等［28］研究表明無論所用營養(yǎng)補(bǔ)充劑的種類如何，夜間加餐都能改善其代謝狀態(tài)。因此對有營養(yǎng)不良的肝硬化患者進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)時(shí)，推薦少食多餐，夜間加餐。夜間加餐的營養(yǎng)干預(yù)方式，不僅能夠改善肝硬化患者營養(yǎng)狀況，還能有效提高患者血漿白蛋白及前白蛋白水平及改善蛋白質(zhì)代謝［29］。

3.2 腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN） EN是通過腸道為患者提供營養(yǎng)，該途徑符合腸道的生理功能，可防止患者腸道菌群失衡、保護(hù)腸道黏膜結(jié)構(gòu)與功能的完整性，可提高腸道的免疫功能，且成本較低。既往多項(xiàng)研究［28－29］表明EN支持有助于改善肝硬化患者生存率和生存質(zhì)量，可降低肝硬化患者并發(fā)癥的發(fā)生率，延緩疾病進(jìn)程，推薦不能通過正常飲食滿足機(jī)體能量需求的肝硬化患者實(shí)行EN。肝硬化禁食患者開始進(jìn)行EN的時(shí)間不固定，根據(jù)患者營養(yǎng)狀況而定，盡早開始EN可改善患者肝臟功能，改善消化道癥狀。在患者禁食期間，需密切觀察患者營養(yǎng)狀況，若患者營養(yǎng)狀況持續(xù)下降，建議在1周內(nèi)開始EN［30］。ESPEN發(fā)布的重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)臨床營養(yǎng)指南推薦不能口服的危重癥患者應(yīng)在48 h內(nèi)開始EN［31］。EN方式中鼻胃管和鼻空腸管對患者的營養(yǎng)狀況改善無顯著區(qū)別［32］。ESPEN指南［33］表明在出現(xiàn)非出血性食管靜脈曲張時(shí)，使用鼻空腸管和鼻胃管進(jìn)行營養(yǎng)可能是安全的。

3.3 腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN） PN通過靜脈進(jìn)行營養(yǎng)補(bǔ)充，有諸多并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)如感染、血栓形成等，不推薦首選PN進(jìn)行營養(yǎng)支持治療。ESPEN指南［34］推薦重度營養(yǎng)不良的肝硬化患者不能通過口服或EN途徑獲得足夠的營養(yǎng)，應(yīng)開始PN支持。對肝硬化患者實(shí)行PN的時(shí)間不定，ESPEN發(fā)布的重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)臨床營養(yǎng)指南［31］推薦，如果口服和EN有禁忌證，PN支持應(yīng)在3～7 d內(nèi)實(shí)施，嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者存在EN禁忌證的情況下，推薦早期進(jìn)行PN。PN營養(yǎng)素?cái)z入包含碳水化合物、脂類、蛋白質(zhì)和微量營養(yǎng)素。通過PN，碳水化合物以葡萄糖的形式提供，約占非蛋白質(zhì)能量需求的50%～60%。脂質(zhì)以不飽和脂肪酸乳液的形式提供，約占非蛋白質(zhì)能量需求的40%～50%［30］。2017年歐洲危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會納入了5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)［35］分析表明，早期EN優(yōu)于早期PN，與PN相比，EN方式對死亡率改善不明顯，但降低了感染風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于失代償期肝硬化患者營養(yǎng)方式的橫斷面研究［36］表明EN方式的肝硬化患者營養(yǎng)狀況比PN方式的患者更好，生化檢測指標(biāo)更優(yōu)，且并發(fā)癥發(fā)生率更低。因此，肝硬化患者行營養(yǎng)支持時(shí)，首選EN，必要時(shí)與PN聯(lián)合，需密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)并發(fā)癥。

3.4 支鏈氨基酸（BCAA） 我國很多醫(yī)院治療肝硬化患者時(shí)并沒有常規(guī)應(yīng)用BCAA。有研究［37］總結(jié)了BCAA的諸多功能，如改善骨骼肌氨解毒功能、糾正氨基酸以及蛋白質(zhì)失衡、刺激肝臟修復(fù)、提高免疫功能以及降低胰島素抵抗等。有研究［38］表明通過富含BCAA的EN有利于肝硬化患者呼吸商和體質(zhì)量的改善。另一項(xiàng)隊(duì)列研究［39］對124例肝硬化患者進(jìn)行長達(dá)24個(gè)月的觀察表明，長期口服BCAA可改善患者肝功能及降低并發(fā)癥發(fā)生率。ESPEN、EASL均推薦失代償期肝硬化患者口服BCAA［13，20］。肝性腦病的患者，補(bǔ)充BCAA可以改善肝性腦病及肌肉質(zhì)量，但是目前的研究［40］發(fā)現(xiàn)BCAA并不能降低肝性腦病的復(fù)發(fā)率。有研究［37］表明僅僅攝入BCAA對肝硬化患者的營養(yǎng)改善效果不明顯，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、微量元素等其他營養(yǎng)物質(zhì)與BCAA聯(lián)合使用是有必要的。因此，在肝硬化患者營養(yǎng)支持治療時(shí)推薦常規(guī)應(yīng)用BCAA聯(lián)合其他營養(yǎng)物質(zhì)。

4 小結(jié)與展望

肝硬化患者營養(yǎng)不良發(fā)生率日漸增多，對肝硬化患者進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)可在一定程度上降低其并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，因此營養(yǎng)干預(yù)至關(guān)重要。但在進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)之前，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查及營養(yǎng)評估對營養(yǎng)干預(yù)起決定性作用。RFH－NPT對肝硬化患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查更具有價(jià)值，具有很高的可重復(fù)性，考慮了患者鈉水潴留的影響。L3－SMI能夠準(zhǔn)確判斷肝硬化患者肌肉減少癥，量化營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)程度，可以應(yīng)用于臨床，但仍然需要聯(lián)合其他指標(biāo)綜合判斷，以期得到較準(zhǔn)確的結(jié)果，從而指導(dǎo)營養(yǎng)干預(yù)。營養(yǎng)支持治療途徑首選EN，必要時(shí)與PN聯(lián)合。目前對于PN的作用尚待進(jìn)一步確定，未來還需要高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究以進(jìn)一步確定其作用。富含BCAA的EN可作為肝硬化患者的常規(guī)治療。臨床醫(yī)師應(yīng)充分重視肝硬化患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查、評估及支持治療，還應(yīng)注意其規(guī)范性、合理性，力求給肝硬化患者帶來最大的福祉。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：何玉梅、王治銘、郝夢昊負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和撰寫論文；胡玲、李佳珍、孫曉濱負(fù)責(zé)修改論文；伍麗萍擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。