基于血漿滲透壓建立急性ST 段抬高型心肌梗死重癥患者發(fā)生院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

賈 吉，陶四明

（云南大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650021）

急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）為心血管疾病常見危急重癥之一[1]。隨著我國胸痛中心的普及、溶栓治療和冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)的發(fā)展，STEMI 患者的病死率有所下降[2]，但是STEMI 患者其病死率仍較高，尤其STEMI 患者合并嚴(yán)重心功能不全、機(jī)械并發(fā)癥、心律失常及其它疾病等。因此及時(shí)對STEMI 患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、危險(xiǎn)分層對改善患者預(yù)后顯得極其重要[3-4]。目前已發(fā)現(xiàn)STEMI 患者預(yù)后和許多實(shí)驗(yàn)室檢查及生化指標(biāo)有關(guān)，例如白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞值等[5-8]，除此之外人們也注意到急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者入院后的血漿滲透壓水平和其預(yù)后有關(guān)[9-10]。但是對于STEMI 重癥患者其血漿滲透壓是否和其預(yù)后相關(guān)、如何利用血漿滲透壓數(shù)值對STEMI 重癥患者住院期間發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估卻鮮有報(bào)道。本研究擬通過對STEMI重癥患者入院后的血漿滲透壓數(shù)值建立臨床預(yù)測模型，從而早期識(shí)別院內(nèi)死亡高風(fēng)險(xiǎn)STEMI 重癥患者，并采取相應(yīng)干預(yù)措施，降低STEMI 重癥患者病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年1 月至2020 年12 月于云南大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院確診為STEMI 患者共2 054 例，本研究根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共納入STEMI 重癥患者809 例。將最后納入的研究對象按7:3 的比例隨機(jī)分配為2 組：訓(xùn)練集（573 例）和驗(yàn)證集（236 例）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2018 年ESC 指南制定的STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；（2）年齡≥18 歲，不限性別；（3）重癥患者定義為滿足以下標(biāo)準(zhǔn)1 條及以上：①心功能Killip 分級(jí)≥2 級(jí)；②住院期間使用血管活性藥物；③住院期間使用有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)設(shè)備支持（如主動(dòng)脈球囊反搏等）；④住院期間使用有創(chuàng)機(jī)械通氣。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）用于計(jì)算血漿滲透壓的血液生化指標(biāo)缺失者；（2）患者正在進(jìn)行血液透析等治療對血漿滲透壓有明顯影響者。

1.2 研究方法

患者入院后即收集其一般資料，包括性別、年齡及既往病史等。血液生化指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能、血脂等。住院期間進(jìn)行多次重復(fù)檢驗(yàn)的化驗(yàn)指標(biāo)，只取患者入院后第1 次檢測結(jié)果納入本研究進(jìn)行分析。血漿滲透壓按以下公式進(jìn)行計(jì)算[12]：血漿滲透壓=1.86×血鈉（mmol/L）+血糖（mg/dl）/18+血尿素氮（mg/dl）/2.8+9。用于計(jì)算血漿滲透壓的血鈉、血糖及血尿素氮，取相同時(shí)間檢測結(jié)果。

本研究獲得云南大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)分析使用R 統(tǒng)計(jì)軟件完成（R 版本4.1.1，https://www.r-project.org/）。納入患者按7∶3 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。正態(tài)分布資料以（）表示，2 組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，2 組間比較采用兩獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用LASSO 回歸篩選變量，篩選出的變量通過多因素Logistic回歸分析建立預(yù)測模型，并繪制列線圖。評(píng)估預(yù)測模型使用區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床有效性3 個(gè)指標(biāo)。以受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）下面積（area under the curve，AUC）評(píng)估區(qū)分度；校準(zhǔn)曲線和Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估校準(zhǔn)度；決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評(píng)估臨床有效性。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

納入患者中發(fā)生院內(nèi)死亡177 例，未發(fā)生院內(nèi)死亡632 例，其中有509 例男性患者（占比62.9%），300 例女性患者（占比37.1%），發(fā)生院內(nèi)死亡較未發(fā)生院內(nèi)死亡患者年齡更大（71.8 VS 68.0，P＜ 0.001）。2 組患者在是否合并慢性腎臟病、高脂血癥及心房顫動(dòng)方面，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。在服用藥物及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)方面，2 組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 患者一般資料比較[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general information of patients [（），n（%），M（P25，P75）]

表1 患者一般資料比較[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general information of patients [（），n（%），M（P25，P75）]

COPD=慢性阻塞性肺疾病。*P ＜ 0.05。

2.2 訓(xùn)練集及驗(yàn)證集一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

訓(xùn)練集及驗(yàn)證集患者在一般資料、合并疾病及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的一般資料比較[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of data in training and validation groups [（），n（%），M（P25，P75）]

表2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的一般資料比較[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of data in training and validation groups [（），n（%），M（P25，P75）]

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病。

2.3 LASSO 回歸篩選變量

根據(jù)訓(xùn)練集中的患者基本信息、既往病史及實(shí)驗(yàn)室輔助檢查結(jié)果，使用LASSO 回歸分析從22 個(gè)變量中篩選出8 個(gè)非零系數(shù)的預(yù)測變量，篩選的預(yù)測變量包括ALB、WBC、PLT、Scr、RDW、是否服用他汀類藥物、是否服用ACEI 或ARB 類藥物、血漿滲透壓，見圖1 和圖2。

圖1 22 個(gè)變量的LASSO 曲線Fig. 1 LASSO curves for 22 variables

圖2 在LASSO 模型中通過10 倍交叉驗(yàn)證的方法篩選最合適λ 的過程Fig. 2 Selection of predictors using the LASSO Logistic regression model

2.4 LASSO 回歸篩選的 8 個(gè)變量多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

將LASSO 回歸篩選的8 個(gè)變量納入多因素Logistic 回歸分析，除RDW 變量外，其余變量差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。為使列線圖便于應(yīng)用，將多因素Logistic 回歸篩選的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)型變量轉(zhuǎn)換為分類變量，并以正常值作為參照，繪制列線圖，見圖3。列線圖上每個(gè)變量不同取值可進(jìn)行相應(yīng)評(píng)分，所有變量分值相加即為總分，在總分值坐標(biāo)軸向下繪制一條垂直線，即可得出STEMI 重癥患者發(fā)生院內(nèi)死亡的估計(jì)概率。

圖3 STEMI 重癥患者發(fā)生院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型列線圖（注：變量單位見表3）Fig. 3 Nomogram predicting in-hospital mortality in critically ill patients with STEMI

表3 LASSO 回歸篩選的8 個(gè)變量的多因素Logistic 回歸結(jié)果Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of 8 variables

2.5 預(yù)測模型的驗(yàn)證

訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 值分別為0.925 和0.913，表明預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度，見圖4。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)P值分別為0.530 6 和0.935 5，二者擬合度均較好，較好的擬合度說明該模型預(yù)測概率與實(shí)際概率一致性較好。校準(zhǔn)曲線在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中表現(xiàn)出良好的一致性，見圖5 和圖6。

圖4 預(yù)測模型預(yù)測STEMI 重癥患者發(fā)生院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)ROC 曲線Fig. 4 ROC of the nomogram for predicting in-hospital mortality in critically ill patients with STEMI

圖5 預(yù)測模型在訓(xùn)練集中的校準(zhǔn)曲線Fig. 5 Calibration curve of prediction model in training sub-cohort

圖6 預(yù)測模型在驗(yàn)證集中的校準(zhǔn)曲線Fig. 6 Calibration curve of prediction model in validation sub-cohort

2.6 臨床應(yīng)用

利用DCA 評(píng)估預(yù)測模型的臨床有效性，STEMI 重癥患者發(fā)生院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)列線圖的DCA見圖7?？芍昧芯€圖預(yù)測STEMI 重癥患者發(fā)生院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，當(dāng)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的閾值概率為5%～95%時(shí)，利用該模型輔助為患者進(jìn)行決策，可增加患者的凈獲益。

圖7 預(yù)測模型在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中的DCA 分析Fig. 7 Decision curve analysis of the nomogram predicting in-hospital mortality in critically ill patients with STEMI

3 討論

STEMI 患者若合并嚴(yán)重心力衰竭、心律失常、機(jī)械并發(fā)癥等，其預(yù)后往往較差[13-14]。目前人們已發(fā)現(xiàn)許多實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及生物標(biāo)志物和STEMI 患者不良預(yù)后有關(guān)，并據(jù)此建立一些臨床預(yù)后模型用于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)STEMI 患者[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)STEMI 重癥患者的高血漿滲透壓數(shù)值和其院內(nèi)全因死亡率呈顯著相關(guān)，但是低血漿滲透壓數(shù)值和正常血漿滲透壓數(shù)值未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。Yanfei Shen 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)血漿滲透壓數(shù)值和患者預(yù)后關(guān)系成一“U”型曲線，即血漿滲透壓數(shù)值高于或低于正常值均和患者不良預(yù)后有關(guān)，不過其數(shù)據(jù)來源為國外ICU 患者臨床數(shù)據(jù)庫，且并未對STEMI 患者做進(jìn)一步的亞組分析。

維持水鹽電解質(zhì)平衡對重癥患者尤其重要，尤其STEMI 患者。一方面STEMI 患者好發(fā)于中老年，多合并有高血壓、糖尿病及心力衰竭等，容易出現(xiàn)水鹽電解質(zhì)紊亂[17-18]；其次，患者發(fā)生心肌梗死時(shí)，缺血、壞死心肌易出現(xiàn)電活動(dòng)不穩(wěn)定，水鹽電解質(zhì)紊亂可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，如室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)等，引發(fā)不良后果[19-20]。在ACS 患者中，血糖、血尿素氮升高等均和患者不良預(yù)后密切相關(guān)，尤其在既往無糖尿病病史的ACS 患者中[21-23]。臨床上可以方便利用鈉、鉀、尿素氮、血糖等指標(biāo)計(jì)算血漿滲透壓，其為鈉、鉀、尿素氮、血糖等指標(biāo)的綜合反應(yīng)，并且具有方便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。既往的臨床研究只得出高血漿滲透壓數(shù)值和患者不良預(yù)后有關(guān)，而在本研究中，筆者首次將血漿滲透壓數(shù)值建立臨床預(yù)測模型，可針對每一個(gè)STEMI 重癥患者快速計(jì)算出其發(fā)生院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)概率值。但是如果臨床實(shí)踐中利用血漿滲透壓具體數(shù)值來估算患者是否發(fā)生院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)概率仍稍顯繁瑣，因此筆者進(jìn)一步將血漿滲透壓數(shù)值劃分為正常值、低于正常值及高于正常值，并作出其列線圖，在臨床應(yīng)用中更顯得便捷、直觀。

本研究也發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥、血肌酐、白細(xì)胞、血小板升高也和STEMI 重癥患者不良預(yù)后有關(guān)，這和Islam，M.S.等[24-28]研究一致。白蛋白是臨床常用評(píng)估患者營養(yǎng)指標(biāo)之一，前文已提及STEMI 患者多為中老年患者，發(fā)生營養(yǎng)不良等風(fēng)險(xiǎn)較高；其次許多重癥患者由于無意識(shí)、氣管插管等導(dǎo)致不能進(jìn)食，患者隨之出現(xiàn)腸道粘膜屏障受損、腸道菌群移位或菌群失調(diào)等，從而導(dǎo)致患者病死率明顯上升[29]。血肌酐升高在STEMI 患者，尤其在已發(fā)展為缺血性心肌病患者中并不少見，二者互為因果關(guān)系[30]。STEMI 患者多長期合并血壓、血糖及血脂等代謝紊亂，多數(shù)患者已有不同程度腎功能受損。大面積心肌細(xì)胞壞死將導(dǎo)致心臟泵功能急劇受損，心輸出量明顯降低，腎動(dòng)脈灌注壓不足使腎功能損害進(jìn)一步惡化，出現(xiàn)慢性腎功能不全急性加重甚至急性腎功能不全，患者可能出現(xiàn)尿量減少、水鈉潴留加重、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等，使患者心力衰竭加重、出現(xiàn)利尿劑抵抗、電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致惡性心律失常等，導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。而白細(xì)胞和血小板作為機(jī)體炎癥反應(yīng)指標(biāo)之一，其升高也和STEMI 患者不良預(yù)后密切相關(guān)。

綜上所述，血漿滲透壓可作為STEMI 重癥患者不良預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，并且聯(lián)合白細(xì)胞、白蛋白等建立的臨床預(yù)測模型預(yù)測效能較好。而白細(xì)胞、白蛋白、血肌酐等指標(biāo)為患者入院后常規(guī)檢查項(xiàng)目，容易獲得，具有很好的成本經(jīng)濟(jì)效益。并且本研究將其轉(zhuǎn)化為直觀、容易使用的列線圖，可方便臨床決策者快速計(jì)算每位STEMI 重癥患者發(fā)生院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測概率。

本研究具有以下局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，尚需多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證；（2）患者血漿滲透壓數(shù)值為通過計(jì)算間接獲得，而不是通過有創(chuàng)方法直接測量得到，和真實(shí)數(shù)值之間存在一定誤差；（3）本研究雖然對預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證顯示其區(qū)分度和校準(zhǔn)度較好，但仍需使用其他中心數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證。