復(fù)合納米材料在光熱抗菌方面的研究進(jìn)展

胡艷玲 , 張建斌 ， 張 馳 ， 湯云龍 ， 殷 杰

(南京科技職業(yè)學(xué)院 ， 江蘇 南京 210048)

目前，主要的抗菌試劑有抗生素、重金屬離子、抗菌肽以及季胺鹽等，其中抗生素因其臨床治療中效果顯著而被大量使用。然而，過量使用抗生素不僅會(huì)加速耐藥菌的形成，還會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生巨大的副作用。人們?cè)絹碓街匾曔@個(gè)問題，并試圖開發(fā)新型納米抗菌劑來對(duì)抗細(xì)菌感染。

光熱抗菌治療相比于傳統(tǒng)抗生素治療和手術(shù)治療，具有高效、耐藥性低、高選擇性等優(yōu)勢(shì)，因而在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注[1]。常見的光熱納米材料通常有金屬類納米材料、金屬硫化物及金屬氧化物類納米材料、碳類納米材料、聚合物類納米材料以及有機(jī)小分子類納米材料等。目前，大量基于硫化銅、雜多酸、鉍、金、二硫化鉬等材料的光熱試劑在抗菌方面展現(xiàn)出良好的治療效果[2]。研究發(fā)現(xiàn)，使用單一的光熱治療(PTT)需升到較高溫度才能徹底清除感染部位的細(xì)菌，而過高的溫度會(huì)損傷周邊正常組織，產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)[3]。為了克服上述問題以達(dá)到較佳的抗菌效果，多模態(tài)協(xié)同抗菌治療成為近年來研究的熱點(diǎn)。常見的基于納米材料光熱效應(yīng)構(gòu)建的協(xié)同抗菌治療方式主要包括三類：光熱與化療協(xié)同抗菌、光熱與光動(dòng)力協(xié)同抗菌，以及光熱與靶向治療協(xié)同抗菌。

1 光熱與化療協(xié)同抗菌

化學(xué)治療是常用的抗菌手段，卻因細(xì)菌耐藥性和生物膜的形成受到很大程度的限制。將PTT與化學(xué)治療相結(jié)合，可產(chǎn)生一系列的協(xié)同效果，例如光熱效應(yīng)引起的過高熱能夠調(diào)節(jié)藥物的釋放，促進(jìn)藥物在細(xì)胞膜間的滲透，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)等[4]。常見的光熱與化學(xué)治療協(xié)同抗菌的方法有PTT與具有抗菌性能的重金屬離子協(xié)同抗菌，以及PTT與抗生素協(xié)同抗菌。

1.1 光熱與重金屬離子協(xié)同抗菌

常見的具有抗菌作用的重金屬離子包括Ag+、Cu2+、Zn2+等，因此銀、銅、鋅等相關(guān)的納米材料成為人們開發(fā)抗菌劑的重要研究對(duì)象[5]。以Ag+為例，其抗菌作用因其應(yīng)用廣泛而被人們熟知。與銀相關(guān)的材料能夠在水溶液中釋放Ag+，Ag+能夠與細(xì)菌發(fā)生一系列的作用，因而具有良好的抗菌性能[6]。然而，Ag+的過量使用會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性，并對(duì)正常組織產(chǎn)生毒副作用。將材料的光熱性能與Ag+抗菌結(jié)合，能夠起到減少抗菌劑用量的作用，有效避免上述問題。另外，也有人提出納米銀除了釋放Ag+產(chǎn)生抗菌效果之外，其本身也具有抗菌特性。納米銀與細(xì)菌細(xì)胞壁相互作用過程中產(chǎn)生活性氧(ROS)使細(xì)胞壁分解而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而起到抗菌的效果。

石墨烯類納米材料(GBNs)通常利用協(xié)同抗菌策略來提升實(shí)際應(yīng)用中抗菌性能。其中，簡(jiǎn)單有效的方法是將GBNs與銀納米顆粒組裝起來，這是由于GBNs的光熱效果能夠促進(jìn)Ag+的釋放，從而提高GBNs的抗菌性能[7]。FAN等[8]提出一種由海藻硫酸鈉包覆的銀與石墨烯復(fù)合結(jié)構(gòu)(Ag@G-SAS)，作為光熱抗菌劑用于皮膚傷口感染。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Ag@G-SAS對(duì)大腸桿菌(E.coil)和金黃色葡萄球菌(S.aureus)都表現(xiàn)出較好的抑制作用，這是源于銀本身良好的抗菌特性。在近紅外照射下，材料的光熱性能可進(jìn)一步強(qiáng)化Ag@G-SAS的抗菌活性。

貴金屬納米材料通常具有局域表面等離子共振(LSPR)特性，使其能夠?qū)⒐廪D(zhuǎn)變成熱。其中，金納米材料由于其尺寸和形貌可控，成為貴金屬光熱抗菌劑中的熱門選手?；诩{米金的光熱抗菌劑通常表現(xiàn)有非常突出的光熱性能，在近紅外光照射下溶液溫度可升高至60 ℃以上[9]。然而，過高的溫度會(huì)使溶液在使用過程中出現(xiàn)蒸發(fā)現(xiàn)象，這可能會(huì)在傷口感染治療的過程中帶來負(fù)面影響。金-銀復(fù)合材料作為光熱與Ag+協(xié)同平臺(tái)能夠有效避免這一問題，例如金銀核殼結(jié)構(gòu)納米顆粒、金銀納米籠等[10-11]。WU等[12]制備了一種二氧化硅包覆的金銀納米籠(Au-Ag@SiO2NCs)作為光熱抗菌劑。這一抗菌體系在近紅外光誘導(dǎo)下，充分發(fā)揮納米材料的光熱特性以及持續(xù)釋放Ag+的性能，從而實(shí)現(xiàn)聯(lián)合抗菌。二氧化硅的包覆不僅提高了材料的生物相容性，還提升了Ag+的緩釋效果，提高了長(zhǎng)效抗菌性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Au-Ag@SiO2NCs具有廣譜抗菌性能，可有效清除S. aureus生物膜。另外，Au-Ag@SiO2NCs作為光熱抗菌劑，在S.aureus感染的小鼠模型中也有優(yōu)異的表現(xiàn)。

1.2 光熱與抗生素治療協(xié)同抗菌

光熱與抗生素協(xié)同抗菌的治療方法，能夠在保證抗菌效果的前提下，降低藥物使用的劑量，并實(shí)現(xiàn)局部可控釋藥。在該協(xié)同抗菌治療過程中，通常使用具有較大比表面積的納米材料作為藥物的載體，例如介孔納米顆粒、空心結(jié)構(gòu)納米材料以及二維(2D)納米片等。ZHANG等[4]利用多元酚輔助水相剝離的方法制備得到MoS2納米片。MoS2納米片一方面具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率，可以作為光熱劑；另一方面可以作為抗菌藥物的載體來負(fù)載盤尼西林，從而起到PTT與化學(xué)治療協(xié)同抗菌的效果。實(shí)驗(yàn)表明，由MoS2納米片光熱效應(yīng)引起的局部升溫，能夠有效減弱納米片與盤尼西林之間的相互作用，從而實(shí)現(xiàn)光控釋藥。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，由MoS2和盤尼西林構(gòu)建的復(fù)合抗菌平臺(tái)(MoS2-Pen)集合了抗生素和光熱抗菌效果，其性能優(yōu)于單獨(dú)的MoS2納米片和單獨(dú)的盤尼西林，能夠殺滅大部分S.aureus和E.coil，表現(xiàn)出非常突出的抗菌性能。

2 光熱與光動(dòng)力協(xié)同抗菌

光動(dòng)力治療(PDT)是利用光敏劑在光激發(fā)條件下產(chǎn)生具有生物毒性的ROS來實(shí)現(xiàn)殺菌的抗菌模式。將PTT與PDT相結(jié)合，可構(gòu)成雙模態(tài)抗菌平臺(tái)，提高抗菌效果。聚乙撐二氧噻吩(PEDOT)是一種具有光熱性能的共軛聚合物。LI等[13]通過靜電吸附作用，用吲哚菁綠(ICG)包覆PEDOT納米材料，隨后與PEG和戊二醛(GTA)進(jìn)一步共聚，得到具有細(xì)菌特異性的產(chǎn)物(PEDOT：ICG@PEG-GTA)。該復(fù)合材料中的PEDOT在近紅外二區(qū)(1 064 nm)有強(qiáng)烈吸收。同時(shí)，ICG能夠在近紅外一區(qū)(808 nm)光照激發(fā)下產(chǎn)生ROS。因此，該復(fù)合材料可以構(gòu)建PDT/PTT雙?？咕w系。實(shí)驗(yàn)表明，這種由聚合物構(gòu)成的復(fù)合納米材料具有高達(dá)71.1%的光熱轉(zhuǎn)換效率，其殺菌率達(dá)到99%，實(shí)現(xiàn)了光熱和光動(dòng)力聯(lián)合抗菌。同時(shí)，該體系具有優(yōu)異的光穩(wěn)定性和低毒性的優(yōu)點(diǎn)，是一種良好的復(fù)合抗菌劑。

3 光熱與靶向治療協(xié)同抗菌

在常規(guī)的PTT過程中，為了達(dá)到較好的抗菌效果而升高溫度的做法會(huì)導(dǎo)致周圍正常組織損傷，究其原因是由于光熱試劑缺乏細(xì)菌特異性。通過在光熱抗菌劑上修飾目標(biāo)抗原等物質(zhì)，可以使復(fù)合納米材料具有特異性識(shí)別及靶向等功能，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)光熱與靶向治療協(xié)同抗菌[14]。因此，針對(duì)細(xì)菌特異性，找到合適的生物分子或者蛋白質(zhì)作為特異性結(jié)合位點(diǎn)，是設(shè)計(jì)生物功能化納米材料和構(gòu)建靶向光熱抗菌平臺(tái)的關(guān)鍵[15]。MOCAN[16]與其合作者報(bào)道了一種由IgG修飾的多壁碳納米管(MWCNT)，利用這種材料實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合抗菌治療。整個(gè)過程中，MWCNT作為光熱劑使用，而IgG則作為靶點(diǎn)能夠?qū)⒉牧线x擇性地遞送至耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)表面。在光照條件(808 nm，2 W/cm2，30 min)下，MRSA的死亡率可以達(dá)到85.7%以上。結(jié)果表明，由光熱納米材料和具有特異性的生物分子構(gòu)成的復(fù)合材料，能夠?qū)TT和靶向特異性分子有機(jī)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)高效且具有選擇性的抗菌治療。此后，MOCAN等[17]又將這種方法延續(xù)到IgG生物功能化的金納米顆粒(IgG-GNP)上，其滅菌率可達(dá)到88.2%，進(jìn)一步證明了這種協(xié)同抗菌的可行性。除了IgG以外，其他種類的抗體、DNA序列、噬菌體等，也被成功應(yīng)用于靶向抗菌治療中。

4 結(jié)語(yǔ)

PTT用于抗菌治療因其不易產(chǎn)生耐藥性而備受推崇。近年來，基于納米材料光熱效應(yīng)構(gòu)建的協(xié)同抗菌治療方法越來越受到關(guān)注，并且發(fā)展迅速。除了上文提到的幾種協(xié)同抗菌療法之外，研究者還嘗試?yán)肞TT與氣療、光催化治療等方式進(jìn)行聯(lián)合抗菌，并且實(shí)現(xiàn)了不錯(cuò)的抗菌效果。但是，這些研究處于初級(jí)研究階段，在進(jìn)一步的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化過程中，還面臨著許多重要的挑戰(zhàn)。例如，皮膚所能耐受的激光功率往往比理論實(shí)驗(yàn)中所使用的激光功率小很多，并且在臨床治療過程中皮膚對(duì)光照的耐受性還存在個(gè)體差異。另外，復(fù)合納米材料在完成治療后，其殘留物是否會(huì)在體內(nèi)不斷累積而產(chǎn)生毒副作用，是否會(huì)引發(fā)不利的免疫反應(yīng)，這些問題都有待進(jìn)一步的研究。