劉婧嫻，陳星月，趙 晶，劉 瑛

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院檢驗科，上海 200092）

無乳鏈球菌（Streptococcusagalactiae）是一種革蘭染色陽性、觸酶陰性的兼性厭氧菌，呈球形或卵圓形，直徑＜2 μm。20世紀(jì)30年代由Rebecca Lancefield分離自患牛乳腺炎的奶牛而得名，又被稱為B族鏈球菌（group BStreptococcus，GBS）。GBS可以定植于健康成人的下消化道和泌尿生殖道，定植率為15%～30%[1]。GBS主要導(dǎo)致新生兒及孕產(chǎn)婦侵襲性感染，包括產(chǎn)褥期肺炎、新生兒敗血癥、腦膜炎等。值得注意的是，近年來，GBS引起的非妊娠成人感染病例逐年增多，年發(fā)病率為4/10萬～11/10萬，患者多為免疫功能低下或免疫缺陷者，尤以糖尿病、腫瘤或人類免疫缺陷病毒感染者多見；美國和比利時的研究結(jié)果顯示，中老年群體也是易感人群之一，少數(shù)情況下，GBS還可引起免疫功能正常成人的嚴(yán)重感染[2-3]。GBS可引起非妊娠成人發(fā)生膿毒血癥、心內(nèi)膜炎等各種類型的感染性疾病，病死率＞30%[4]。因此，對于非妊娠成人GBS感染應(yīng)予以重視。然而，目前對于非妊娠成人GBS感染的認(rèn)識尚不全面，本文通過對這一人群GBS感染的臨床特點及分子流行病學(xué)特征進(jìn)行綜述，為此類疾病的診治提供參考。

1 非妊娠成人GBS感染的臨床特點

GBS可引起非妊娠成人皮膚和軟組織感染、尿路感染、血流感染，以及腦膜炎、肺炎、椎間盤炎、腹膜炎、前列腺炎、直腸周圍膿腫、睪丸膿腫、骨關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、壞死性筋膜炎、葡萄膜炎、腹腔膿腫等各種類型的感染。對于非妊娠成人而言，GBS感染的危險因素包括糖尿病、肝硬化、動脈粥樣硬化、惡性腫瘤、高齡，其中以糖尿病最為顯著，無基礎(chǔ)疾病的成人GBS感染率不斷上升[5]。雖然GBS對青霉素和頭孢菌素類抗菌藥物較敏感，然而，美國1家醫(yī)療中心的回顧性病例對照研究結(jié)果顯示，采用敏感抗菌藥物治療GBS感染時，仍有28%的失敗率[6]。

皮膚、軟組織感染是非妊娠成人GBS感染最常見的臨床類型。LEE等[7]發(fā)現(xiàn)，與化膿鏈球菌類似，GBS引起的皮膚、軟組織感染也可會導(dǎo)致不良預(yù)后，病死率高達(dá)7%；因組織廣泛壞死導(dǎo)致截肢的概率約為11%，高齡、潰瘍形成、多重細(xì)菌混合感染是截肢的危險因素。

血流感染是非妊娠成人GBS侵襲性感染的最主要類型，通常還會合并金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌混合感染[8]。GBS血流感染患者大多伴有基礎(chǔ)疾病，女性以腫瘤多見，男性則以肝臟疾病多見，全因死亡率約為20%[9]。引起血流感染的GBS多來源于皮膚、軟組織，因此高危人群應(yīng)注意皮膚黏膜的護(hù)理[10]。相較于其他病原菌，肝硬化患者更易感染GBS，且肝硬化合并GBS血流感染患者的病死率明顯高于合并其他疾病的患者，肝功能衰竭的程度與不良預(yù)后呈正相關(guān)[9，11]。

GBS腦膜炎常見的感染途徑為血行播散，細(xì)菌可直接穿過腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，或侵入血細(xì)胞后隨著血細(xì)胞的游動穿過血腦屏障[12]。相較于其他類型的感染，GBS腦膜炎成人患者的發(fā)病年齡相對更低，但病死率更高，且健康成人也會發(fā)生GBS腦膜炎[13]。HIRAI等[14]報道了1例青霉素不敏感GBS腦膜炎病例，患者為41歲免疫功能低下的日本男性，并沒有出現(xiàn)典型的腦膜炎癥狀，但是腦脊液中培養(yǎng)檢出GBS，采用頭孢曲松+萬古霉素+糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療后，成功控制感染。

細(xì)菌性眼內(nèi)炎是血流感染的并發(fā)癥之一，隨著GBS菌血癥發(fā)病率的升高，GBS引起的內(nèi)源性眼內(nèi)炎的發(fā)生率也呈上升趨勢，目前已報道的GBS眼內(nèi)炎病例以日本和美國較為多見，患者平均年齡65.5歲，多伴有糖尿病等基礎(chǔ)疾病；一般情況下，此類患者為單側(cè)眼部感染，但有60%的患者最終會喪失視力，甚至死亡[15]。心內(nèi)膜炎是GBS眼內(nèi)炎最常見的合并癥，因此在診斷GBS眼內(nèi)炎時，應(yīng)重點關(guān)注患者是否合并心內(nèi)膜炎。有研究發(fā)現(xiàn)，GBS引起的成人感染性心內(nèi)膜炎比其他類型鏈球菌所引起的感染性心內(nèi)膜炎更為嚴(yán)重，贅生物通常體積大、帶蒂、易活動，容易導(dǎo)致心臟衰竭、休克、腦栓塞等并發(fā)癥，病死率高[16]。

GBS引起的骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率也越來越高，患者年齡通常較大，且多數(shù)與糖尿病足有關(guān)[3]。法國1項回顧性研究結(jié)果顯示，GBS骨關(guān)節(jié)炎易合并其他細(xì)菌感染，以金黃色葡萄球菌最為多見，患者病死率（12%）和治療失敗率（28%）均較高[17]。GBS引起的假體關(guān)節(jié)感染多在植入術(shù)后3個月發(fā)生，69%的患者可出現(xiàn)急性癥狀，89%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的假體周圍軟組織損傷。雖然青霉素和克林霉素抗感染治療效果尚佳，但仍有超過1/2的患者在治療過程中需取出假體[18]。

GBS引起的非妊娠成人的尿路感染以社區(qū)獲得性為主，以非復(fù)雜性膀胱炎最為常見，其次為復(fù)雜性尿路感染和無癥狀性菌尿[19]。糖尿病是非妊娠成人GBS尿路感染最常見的合并癥之一，可能是由于尿液中葡萄糖含量升高誘導(dǎo)GBS菌毛編碼基因PI2a表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)了GBS對人膀胱上皮細(xì)胞的黏附力所致[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，泌尿生殖道白念珠菌定植，也會誘發(fā)GBS尿路感染[21]。

2 非妊娠成人GBS感染分子流行病學(xué)特點

目前，用于GBS分子流行病學(xué)研究最常用的方法為莢膜血清分型和多位點序列分型（multiple locus sequence typing，MLST）。GBS的菌體外包裹著1層莢膜多糖（capsular polysaccharide，CP），是GBS的重要毒力因子之一，它可以使細(xì)菌逃避宿主的固有免疫防御系統(tǒng)。根據(jù)CP的特異性，可將GBS分為不同的血清型，即莢膜血清型（capsular polysaccharide serotype，CPS），目前已經(jīng)確定的GBS的血清型有Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和不可分型[22]。2003年，有學(xué)者利用adhP、atr、glcK、glnA、pheS、sdhA和tkt等7個管家基因建立了無乳鏈球菌MLST的分型方法，將各個等位基因的測序結(jié)果提交至MLST在線數(shù)據(jù)庫（https：//pubmlst.org/organisms/streptococcus-agalactiae/）進(jìn)行比對，最終可獲得菌株的序列分型（sequence type，ST）；目前，該MLST數(shù)據(jù)庫已收錄了1 600余種ST型別，根據(jù)遺傳背景的相似性，可將ST型別歸類為不同的克隆復(fù)合群（clonal complex，CC），目前較為流行的CC為17、19、1、23和10等；有學(xué)者分析了GBS血清型和ST型別之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)特定的ST型別或CC通常對應(yīng)特定的血清型[23]。

非妊娠成人GBS血清型主要有5種，分別為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型[24-25]，總體以Ⅴ型最為多見，但是不同地區(qū)不同時間、不同人群成人GBS血清型的分布有所不同。據(jù)報道，2008年美國非妊娠成人GBS感染發(fā)生率為8.1/10萬，2016年已上升到10.9/10萬，雖然Ⅰa型和Ⅴ型菌株仍然是最主要的流行株，但是Ⅰb、Ⅱ、Ⅳ型菌株的檢出率逐年上升，截至2016年，Ⅰb、Ⅱ、Ⅳ型菌株所占比例均超過總菌株數(shù)的11%[3]。法國的1項多中心研究結(jié)果顯示，Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型菌株所引起的感染占總病例數(shù)的 91.0%，其中Ⅲ/CC17型為GBS腦膜炎最常見的類型，占36.5%[8]。1項針對GBS尿路感染的多中心回顧性研究結(jié)果顯示，非妊娠成人最易引起尿路感染的GBS血清型為Ⅰa型和Ⅲ型，分別占41.36%和30.89%[26]。在我國臺灣地區(qū)，引起成人患者侵襲性GBS感染的菌株類型以Ⅵ、Ⅰb和Ⅴ為主[27]。匈牙利1項研究結(jié)果顯示，在性病患者中，GBS最常見的類型為Ⅴ型，此外還存在高毒力株Ⅲ型菌株的流行，檢出率達(dá)27.1%[28]。巴西1項研究結(jié)果顯示，腫瘤患者臨床樣本中分離到的無乳鏈球菌以Ⅰa型最為常見，其次為Ⅴ型[29]。

CC283是亞洲較為流行GBS克隆株，近年發(fā)現(xiàn)其在水生動物中也存在流行傳播。2015年，新加坡曾出現(xiàn)因食用魚生引起的GBS感染暴發(fā)流行，患者多為非免疫缺陷的健康成人，致病菌株的主要類型為Ⅲ/ST283型，該菌株侵襲力非常強(qiáng)，容易引起腦膜炎、脊髓膜炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎等嚴(yán)重感染[30]。ST283型菌株在亞洲也陸續(xù)被檢出，尤其是在泰國和老撾，傳播途徑以食物為主[31]。此外，一些較為少見的ST型別GBS也陸續(xù)被報道可引起成人侵襲性感染。2018年，OMURA等[32]報道了1例Ⅷ/ST937型GBS菌株引起的縱膈、皮下及多發(fā)性肌肉膿腫病例。HIRAI等[33]報道了1例Ⅵ/ST681型菌株引起的感染性心內(nèi)膜炎病例，該患者還合并心包炎、細(xì)菌性動脈瘤、腦室膿腫。上述病例均為成年女性，且伴有2型糖尿病等基礎(chǔ)疾病，治療周期長達(dá)數(shù)月。

GBS的血清型、ST型與耐藥表型和毒力基因攜帶情況也存在一定的相關(guān)性。TSAI等[27]發(fā)現(xiàn)，ST12型和ST17型菌株對紅霉素和慶大霉素具有非常強(qiáng)的耐藥性。也有研究結(jié)果表明，GBS對紅霉素的耐藥性逐漸增強(qiáng)與Ⅴ型菌株攜帶erm（B） 耐藥基因比例升高有關(guān)[34]。在中國，非妊娠成人以CC12和CC19引起的感染最多見，前者通常攜帶與侵襲相關(guān)的毒力基因bca（C-α protein），而后者表面蛋白rib基因檢出率較高[35]。也有研究證實，菌毛基因島中的pi-2b基因和rib基因是CC17克隆株引起侵襲性感染的獨立危險因素[27]。然而，MAEDA等[36]對比了引起成人侵襲性感染和非侵襲性感染的GBS，發(fā)現(xiàn)CC1在侵襲性感染患者中檢出率顯著高于非侵襲性感染患者，而CC26克隆株則在非侵襲性感染患者中更為多見，但2組之間藥物敏感性試驗結(jié)果、毒力基因及耐藥基因的攜帶情況無明顯差異，提示GBS引起成人感染可能與宿主免疫功能或健康狀態(tài)存在相關(guān)性。

3 GBS的耐藥性及相關(guān)感染治療

GBS對四環(huán)素、紅霉素、克林霉素的耐藥率較高，對青霉素、頭孢曲松、萬古霉素高度敏感。有研究結(jié)果顯示，成人GBS血流感染、腦膜炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎最常選擇的經(jīng)驗性用藥為頭孢曲松；對于皮膚、軟組織感染，一般以聯(lián)合用藥為主，其次選用頭孢曲松、頭孢唑啉[37]。目前，GBS心內(nèi)膜炎的治療以手術(shù)為主，抗菌藥物治療通常采用聯(lián)合方案，如青霉素聯(lián)合氨基糖苷類，但即使在實施緊急手術(shù)聯(lián)合敏感抗菌藥物治療的情況下，治療失敗率仍然很高，死亡率約為30%[16]。尿路感染是成人GBS感染最常見的類型之一，而喹諾酮類是尿路感染常用的經(jīng)驗性治療抗菌藥物，但是近年的研究發(fā)現(xiàn)，GBS對喹諾酮類抗菌藥物的敏感性逐漸下降，阿根廷1項多中心研究結(jié)果顯示，引起非妊娠成人尿路感染的GBS對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率達(dá)12.8%[26]。我國對于非妊娠成人GBS感染的相關(guān)研究較少，但總體而言，GBS臨床分離株對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率較其他地區(qū)更高（＞40%）[38]。因此，對于GBS尿路感染，經(jīng)驗性使用喹諾酮類抗菌藥物治療可能存在一定失敗率，應(yīng)根據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果及時調(diào)整用藥。

近年來，有關(guān)GBS對青霉素、頭孢曲松、萬古霉素敏感性下降或耐藥的相關(guān)報道越來越多。有學(xué)者對362株GBS臨床分離株進(jìn)行了藥物敏感性試驗，發(fā)現(xiàn)有8株GBS對青霉素敏感性下降，包括5株ST358，ST3、ST10、ST1404各1株[39]。在非洲某些地區(qū)，GBS臨床分離株對青霉素的耐藥率甚至可達(dá)69.8%，對頭孢曲松的耐藥率達(dá)46.5%，對萬古霉素的耐藥率達(dá)30.2%，這與抗菌藥物濫用密切相關(guān)[40]。雖然我國目前尚無青霉素、頭孢曲松、萬古霉素耐藥GBS的相關(guān)報道，但值得注意的是，對于GBS慢性感染患者，使用青霉素、頭孢曲松等敏感藥物治療后，可出現(xiàn)誘導(dǎo)性耐藥。因此，應(yīng)加強(qiáng)抗菌藥物管控，強(qiáng)調(diào)抗菌藥物合理使用，避免多重耐藥GBS的出現(xiàn)和播散。

4 總結(jié)和展望

近年來，非妊娠成人GBS感染病情較為嚴(yán)重，病死率高，GBS可引起非妊娠成人血流感染、腦膜炎和骨關(guān)節(jié)炎等多種感染，主要危險因素為老齡化、糖尿病、肝硬化等，雖然GBS菌株對青霉素、頭孢類抗菌藥物仍保持很高的敏感性，但是治療失敗率和病死率仍然較高[6]。從非妊娠成人臨床標(biāo)本中分離到的GBS以Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ血清型為主，但因地區(qū)、時間、基礎(chǔ)疾病的不同，各類型所占比例存在較大的差異。CC12和CC17克隆株在非妊娠成人患者中較為流行，其中Ⅲ/CC17型是公認(rèn)的高毒力株。了解非妊娠成人GBS感染的臨床特點和菌株分子流行病學(xué)特點有利于此類人群GBS感染的臨床診治和預(yù)防控制。