奧司他韋的合成及炔硒醚氫芳化反應(yīng)的研究

荀順義，劉 慶，朱 海

（博瑞生物醫(yī)藥泰興市有限公司，江蘇泰興 225400）

奧司他韋在預(yù)防與治療流感方面發(fā)揮著重要作用，出于對(duì)其合成產(chǎn)量、速率與質(zhì)量的考量，持續(xù)優(yōu)化擴(kuò)充奧司他韋合成工藝極為必要。同時(shí)，為了保證奧司他韋合成中完成對(duì)三取代、四取代烯烴的選擇性合成，就需要進(jìn)一步落實(shí)對(duì)炔硒醚氫芳化反應(yīng)條件的優(yōu)化調(diào)整，實(shí)現(xiàn)對(duì)多取代烯烴的區(qū)域性、立體性選擇制備。

1 奧司他韋的概述

奧司他韋包含在抗微生物藥物的范疇內(nèi)，屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑的一種，在當(dāng)前的實(shí)踐中，奧司他韋主要被用于甲型流感、乙型流感的治療。同時(shí)，奧司他韋也擁有一定的預(yù)防性作用，可以在防止未達(dá)到免疫接種的高危兒童流感病毒感染預(yù)防方面發(fā)揮出較為理想的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，需要注意的是，基于奧司他韋的藥物預(yù)防并不能夠全面替代免疫接種的疾病預(yù)防措施。總體而言，奧司他韋有著較為理想的應(yīng)用成效，在現(xiàn)階段的流感治療中也較為常用，因此有著較高的合成制備價(jià)值，相應(yīng)合成工藝也需要進(jìn)行重點(diǎn)探究與優(yōu)化。

2 奧司他韋的合成方法研究

2.1 以天然產(chǎn)物為原料的奧司他韋合成工藝

（1）基于莽草酸的奧司他韋合成。在該合成路徑中，主要完成的反應(yīng)包括縮酮保護(hù)、對(duì)3-戊酮展開(kāi)縮酮轉(zhuǎn)化處理、實(shí)施環(huán)氧化、提取氮雜環(huán)丙烷、組織疊氮化鈉開(kāi)環(huán)反應(yīng)等。一般情況下，依托該工藝合成得到的奧司他韋總收率平均為21%。但是，由于在該工藝反應(yīng)過(guò)程中需要多次投放疊氮化鈉這種具有一定危險(xiǎn)性的化學(xué)物質(zhì)，所以想要將其應(yīng)用于大規(guī)模的奧司他韋合成生產(chǎn)中，就必須要將疊氮化鈉替換為叔丁胺，此時(shí)的奧司他韋總收率可以達(dá)到40%。

（2）基于奎寧酸的奧司他韋合成。在該合成路徑中，主要完成的反應(yīng)包括縮酮保護(hù)以及分子內(nèi)脂化處理，由此生成縮酮中間體；在高氯酸的作用下，對(duì)3-戊酮展開(kāi)縮酮轉(zhuǎn)化處理，生成異構(gòu)縮酮中間體；對(duì)異構(gòu)縮酮中間體進(jìn)行還原開(kāi)環(huán)處理、環(huán)氧化處理、疊氮開(kāi)環(huán)處理；提取氮雜環(huán)丙烷，實(shí)施氮雜環(huán)丙烷的開(kāi)環(huán)處理，最終實(shí)現(xiàn)奧司他韋的合成。相比于其他工藝來(lái)說(shuō)，該奧司他韋合成工藝的產(chǎn)率并不高，且成本消耗較大。

（3）基于D-酒石酸二乙酯的奧司他韋合成。在該合成路徑中，主要完成的反應(yīng)包括縮酮保護(hù)，同時(shí)展開(kāi)區(qū)域選擇性的還原開(kāi)環(huán)處理；組織高碘酸鈉氧化處理，生成醛；實(shí)施S-叔丁基亞磺酰胺與醛的反應(yīng)，提取手性亞胺化合物；落實(shí)水解處理、乙?；磻?yīng)以及伯醇用IBX氧化，獲取異構(gòu)醛[1]；推行開(kāi)展串聯(lián)的Michael-HWE反應(yīng)，并將得到的化合物利用甲苯硫酚進(jìn)行Michael加成處理；提取上述反應(yīng)后生成的化合物，引入硝基還原反應(yīng)、消除堿反應(yīng)等等，最終實(shí)現(xiàn)奧司他韋的合成。

2.2 以非天然性產(chǎn)物為原料的奧司他韋合成工藝

（1）基于芳環(huán)的奧司他韋合成。在該合成路徑中，原材料選取為2，6-二甲氧基苯酚，對(duì)其落實(shí)3-戊醚保護(hù)；在酯化處理的化合物內(nèi)插入經(jīng)過(guò)NBS溴代、鈀催化的一氧化碳；利用釕催化的順式加氫以及TMSCI脫除酚甲醚處理，提取化合物實(shí)施水解酶拆分處理；獲取手性二醇中間體；在DPPA的作用下，對(duì)氨基甲酸酯化合物展開(kāi)重新排列構(gòu)建，并引入Boc保護(hù)氨基處理、堿性水解處理、酯基α-位羥基的消化處理等，最終實(shí)現(xiàn)奧司他韋的合成。

（2）基于不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)的奧司他韋合成。在該合成路徑中，原材料選取為2，2，2-丙烯酸三氟乙酯以及1，3-丁二烯，對(duì)其落實(shí)不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)、氨解反應(yīng)、碘內(nèi)酰胺化反應(yīng)；隨后組織Boc保護(hù)處理以及基于DBU促進(jìn)的鹵化素消除處理；提取上述反應(yīng)后獲得的化合物，展開(kāi)烯丙基溴化處理以及酰胺開(kāi)環(huán)處理；提取經(jīng)上述反應(yīng)后得到的化合物，組織氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)，在Cu（OTf）2催化3-戊醇的條件下落實(shí)氮雜環(huán)丙烷開(kāi)處理；引入Boc保護(hù)氨基處理，最終實(shí)現(xiàn)奧司他韋的合成[2]。

（3）基于有機(jī)小分子催化的奧司他韋合成。相比于其他奧司他韋合成工藝而言，這種基于有機(jī)小分子催化的奧司他韋合成方法所獲取到的正收率維持在更高水平。在實(shí)際的合成操作中，主要將手性催化劑設(shè)定為脯胺醇類有機(jī)小分子，融合多步驟反應(yīng)，促使整個(gè)奧司他韋合成所消耗的時(shí)間縮短，簡(jiǎn)化合成操作工藝的同時(shí)，達(dá)到增高奧司他韋的實(shí)際產(chǎn)率的效果。對(duì)于該奧司他韋合成工藝而言，其中主要包含著9項(xiàng)化學(xué)反應(yīng)，劃分為“三鍋”完成，總收率平均保持 在57%。

2.3 基于五步反應(yīng)一鍋法的奧司他韋合成工藝

常規(guī)的奧司他韋合成工藝所需要消耗的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，出于對(duì)進(jìn)一步縮短合成周期的考量，五步反應(yīng)一鍋法得以開(kāi)發(fā)并受到重點(diǎn)關(guān)注。在實(shí)際的奧司他韋合成中，該方法可以將整個(gè)合成過(guò)程維持在60min左右，合成的奧司他韋總收率平均為15%，奧司他韋產(chǎn)物合成的總體效率、質(zhì)量理想。這種基于五步反應(yīng)一鍋法的奧司他韋合成工藝關(guān)鍵內(nèi)容如下：

①在三種催化劑（主要為甲酸、二苯基脯醇硅醚以及Schreiner硫脲）的支持下，α-烷基醛與硝基烯烴發(fā)生反應(yīng)，此時(shí)所產(chǎn)生的反應(yīng)為不對(duì)稱的邁克爾加成反應(yīng)。依托這一反應(yīng)的展開(kāi)，邁克爾加成產(chǎn)物生成，且整個(gè)反應(yīng)的立體選擇性始終保持在較為理想的水平。需要注意的是，前文所述的三種催化劑缺一不可，一旦缺少其中的某一種催化劑，則不僅反應(yīng)速度會(huì)下降，反應(yīng)選擇性、產(chǎn)率等也難以達(dá)到理想成效。②開(kāi)展串聯(lián)的Michael-HWE反應(yīng)。在叔丁醇鉀/乙醇體系中引入邁克爾加成產(chǎn)物以及丙烯酸乙酯衍生物，促使這兩個(gè)化學(xué)物質(zhì)在該體系內(nèi)完成反應(yīng)；20min后，能夠提取出環(huán)己烯中間體。若是將上述反應(yīng)過(guò)程放置于碳酸銫/氯苯體系實(shí)施，則獲取環(huán)己烯中間體所消耗的時(shí)間平均為3.5h，從這一角度來(lái)說(shuō)，在奧司他韋合成工藝中納入叔丁醇鉀/乙醇體系具有極高的現(xiàn)實(shí)價(jià)值，是加速反應(yīng)過(guò)程、縮短反應(yīng)周期的必然選擇。③推動(dòng)亞硝酸鉀鹽的質(zhì)子化處理。利用三甲基氯硅烷在原位產(chǎn)生氯化氫，在溫度較低的條件下，可以獲取到硝基環(huán)己烯，且在該硝基環(huán)己烯中包含著5R/5S混合異構(gòu)體。其中，不需要的5R異構(gòu)體為主要產(chǎn)物，5R異構(gòu)體與5S異構(gòu)體的比例維持在0.8∶1的水平。④實(shí)施5R異構(gòu)體的差向異構(gòu)化處理。在保證TBAF（四丁基氟化銨）存在的基礎(chǔ)上組織微波反應(yīng)，落實(shí)持續(xù)5min的微波照射，由此使5R異構(gòu)體與5S異構(gòu)體之間的比例達(dá)到平衡狀態(tài)。依托這樣的處理方式，雖然不能實(shí)現(xiàn)對(duì)5R異構(gòu)體徹底向異構(gòu)化處理，但是可以將兩種異構(gòu)體（5R異構(gòu)體與5S異構(gòu)體）的比例調(diào)整至1∶1。⑤對(duì)硝基實(shí)施還原處理，促使其還原成為氨基。引入Zn粉/TMSCl體系的同時(shí)組織微波照射處理，持續(xù)時(shí)間保持在5min即可，此時(shí)即可實(shí)現(xiàn)將硝基還原成為氨基。在此過(guò)程中，如果使用常規(guī)方法（溫度維持在70℃），那么整個(gè)反應(yīng)需要消耗的時(shí)間維持在100min左右。能夠看出，基于五步反應(yīng)一鍋法的奧司他韋合成工藝的效率更為理想。

綜合來(lái)看，當(dāng)前所提出且可以投入使用的奧司他韋合成工藝線路相對(duì)多樣，但是多數(shù)合成工藝內(nèi)均需要投入包括奎寧、莽草酸等在內(nèi)的特殊原料，或者是需要加入造價(jià)成本相對(duì)較高的催化劑支持反應(yīng)。同時(shí)，從奧司他韋合成工藝操作步驟的角度開(kāi)看，雖然相應(yīng)反應(yīng)工藝有所簡(jiǎn)化，但是依然存在著合成步驟較長(zhǎng)的問(wèn)題，且?jiàn)W司他韋總產(chǎn)率也難以達(dá)到理想水平?；谶@樣的情況，持續(xù)探索、優(yōu)化新的奧司他韋合成工藝線路極為必要，并同時(shí)保證奧司他韋合成的成本更低，速度更快，操作更簡(jiǎn)單。

3 炔硒醚氫芳化反應(yīng)的主要內(nèi)容探究

3.1 炔硒醚的氫芳化反應(yīng)分析

碳碳三鍵的氫鹵化作用較為常見(jiàn)，在過(guò)渡金屬催化的條件下，碳鹵鍵出現(xiàn)C-C鍵偶聯(lián)的概率更高。基于這樣的情況，鹵代烯烴在合成中的重要意義更為明顯。需要注意的是，對(duì)于碳碳三鍵來(lái)說(shuō)，在其氫鹵化作用下所生成的鹵代烯烴產(chǎn)物會(huì)受到區(qū)域、立體異構(gòu)的影響而難以完成分離處理與純化處理。基于此，落實(shí)高選擇性的合成受到更多關(guān)注，也是當(dāng)前研究的重點(diǎn)內(nèi)容。實(shí)踐中，可以將硫原子引入炔烴的末端位置，從而達(dá)到強(qiáng)化鹵代烯烴選擇性的效果。此時(shí)，受到Pd的催化影響，鹵代烯烴能夠與硼酸發(fā)生反應(yīng)（一般為偶聯(lián)反應(yīng)），從而實(shí)現(xiàn)烯基硫醚產(chǎn)物的生成；在Ni的催化支持下，前一操作中獲取到的烯基硫醚產(chǎn)物會(huì)與Grignard試劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，由此達(dá)到合成三取代烯烴的成效。

在上述合成三取代烯烴的過(guò)程中，必須要對(duì)二取代烯基硫醚實(shí)施氫鹵化處理，同時(shí)還要引入偶聯(lián)反應(yīng)?；谶@樣的情況，研究重點(diǎn)逐步轉(zhuǎn)向如下方向，即：在過(guò)渡金屬催化作用的支持下，提取炔硫醚以及有機(jī)硼酸發(fā)生反應(yīng)；在“一鍋法”的應(yīng)用條件下完成炔硫醚的氫芳化反應(yīng)，促使二取代烯基硫醚能夠直接生成。但是對(duì)相應(yīng)優(yōu)化條件展開(kāi)分析與驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)在過(guò)渡金屬催化作用的支持下，提取炔硫醚以及有機(jī)硼酸的轉(zhuǎn)化率以及異構(gòu)效果均難以達(dá)到預(yù)期水平。

對(duì)于硫與硒而言，兩者雖然屬于同族元素，但是在電負(fù)性等方面有著較為明顯的差異，相比較而言，硒所具備的電負(fù)性維持在較低水平；對(duì)比炔硫醚電子云密度以及炔硒醚碳碳三鍵電子云密度，能夠了解到，炔硒醚碳碳三鍵電子云密度保持在較高水平，基于此，炔硒醚的氫芳化反應(yīng)實(shí)際速度要高于炔硫醚的氫芳化反應(yīng)速度，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程的容易程度也更為理想。實(shí)踐中，在Fe、Ni等過(guò)渡金屬催化條件下，二取代烯基硒醚能夠與Grignard試劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，并由此實(shí)現(xiàn)三取代烯烴的合成。在進(jìn)行對(duì)炔硒醚的氫芳化反應(yīng)條件的優(yōu)化中，也要依托上述反應(yīng)原理為基礎(chǔ)展開(kāi) 探究。

3.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

對(duì)于苯乙炔而言，其作為化工原材料極為常見(jiàn)，且獲取成本相對(duì)較低；對(duì)于有機(jī)硼酸試劑而言，其毒性始終保持在不高的水平，無(wú)論是在水中還是在空氣中均擁有良好的穩(wěn)定性，所以在當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)室分析中較為常用?；谶@樣的情況，在展開(kāi)對(duì)炔硒醚的氫芳化反應(yīng)條件的優(yōu)化過(guò)程中，可以將反應(yīng)底物設(shè)定為苯硼酸、苯乙炔曬醚，由此為基礎(chǔ)落實(shí)對(duì)反應(yīng)條件的對(duì)比與篩選，確定出最優(yōu)炔硒醚的氫芳化反應(yīng)條件。一般情況下，在添加劑設(shè)定為DPPP，即1，3-雙（二苯膦）丙烷的基礎(chǔ)上，磷配體產(chǎn)率最高可以達(dá)到94%的水平，而若是變換添加劑，那么磷配體產(chǎn)率均會(huì)表現(xiàn)出下降的趨勢(shì)；反應(yīng)溫度在磷配體產(chǎn)率方面也有所影響，如果反應(yīng)溫度表現(xiàn)出逐步提升的狀態(tài)，則磷配體的實(shí)際產(chǎn)率也隨之呈現(xiàn)出逐步上升的趨勢(shì)，但是，一旦反應(yīng)溫度超出50℃（磷配體產(chǎn)率可以達(dá)到94%），那么在反應(yīng)溫度繼續(xù)增高的情況下，磷配體實(shí)際產(chǎn)率也難以維持在逐步增加的情況；變更溶劑種類，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是使用非極性溶劑（例如甲苯）還是極性溶劑（例如四氫呋喃），均難以達(dá)到較為理想的磷配體產(chǎn)率，只有在溶劑為1，2-二氯乙烷的條件下得到的磷配體產(chǎn)率才有所增高；變更催化劑，除Pd（OAc）2之外，其他催化劑條件下磷配體產(chǎn)率均難以維持在理想水平[3]。

總體而言，最優(yōu)炔硒醚的氫芳化反應(yīng)條件具體為：催化劑設(shè)定為Pd（OAc）2，濃度為10mol%；溶劑設(shè)定為1，2-二氯乙烷；添加劑設(shè)定為1，3-雙（二苯膦）丙烷；反應(yīng)溫度控制在50℃；反應(yīng)時(shí)間維持在12~16h即可。對(duì)該條件下的炔硒醚的氫芳化反應(yīng)情況進(jìn)行氣相檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)氫芳化反應(yīng)完全。

3.3 反應(yīng)底物的擴(kuò)展

在保持前文所述的最優(yōu)炔硒醚的氫芳化反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，出于對(duì)進(jìn)一步優(yōu)化炔硒醚的氫芳化反應(yīng)成效的考量，需要拓展底物的適用范圍。在本次研究中，主要從炔基曬醚化合物與硼酸類化合物這兩方面入手展開(kāi)分析與探究。

其中，對(duì)于炔基曬醚化合物而言，芳基取代基、烷基取代基均能夠在實(shí)際的炔硒醚氫芳化反應(yīng)中表現(xiàn)出較為理想的區(qū)域選擇性特征。對(duì)于硼酸類化合物而言，其官能團(tuán)兼容程度相對(duì)理想，在多數(shù)硼酸類化合物底物的條件下，炔硒醚氫芳化反應(yīng)均能夠順利展開(kāi)。但是，在此過(guò)程中，烷基取代的硼酸并未獲取到預(yù)想產(chǎn)物。另外，整個(gè)基于硼酸類化合物底物的炔硒醚氫芳化反應(yīng)受到位阻效應(yīng)的限制，通常情況下，當(dāng)將底物設(shè)定為甲苯硼酸時(shí)，炔硒醚氫芳化反應(yīng)的產(chǎn)率保持在75%左右；當(dāng)將底物設(shè)定為鄰甲基硼酸時(shí)，炔硒醚氫芳化反應(yīng)的產(chǎn)率保持在40%左右；當(dāng)將底物設(shè)定為間甲基硼酸時(shí)，炔硒醚氫芳化反應(yīng)的產(chǎn)率保持在42%左右。

4 結(jié)束語(yǔ)

奧司他韋有著較為理想的應(yīng)用成效，在現(xiàn)階段的流感治療中也較為常用，因此有著較高的合成制備價(jià)值，相應(yīng)合成工藝也需要進(jìn)行重點(diǎn)探究與優(yōu)化。目前，常使用基于莽草酸的奧司他韋合成、基于奎寧酸的奧司他韋合成、基于D-酒石酸二乙酯的奧司他韋合成、基于芳環(huán)的奧司他韋合成、基于不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)的奧司他韋合成以及五步反應(yīng)一鍋法等合成工藝展開(kāi)相應(yīng)生產(chǎn)實(shí)踐，結(jié)合最優(yōu)炔硒醚的氫芳化反應(yīng)條件的確定與落實(shí)，實(shí)現(xiàn)了合成工藝的升級(jí)。