韓 聰，楊 義，張文芳

0引言

近視(myopia)是引起視力損害的一個全球性公共問題，其發(fā)病率逐年增加，尤其在中國等一些亞洲國家。2018年我國兒童青少年近視的患病率已達到53.6%，預(yù)計到2030年將會達到61.8%，高中生甚至達到90.5%[1]，遠超全球水平[2]。近視通常在兒童早期至中期發(fā)展，也可能在青少年期或成年期發(fā)展。眼軸增長在發(fā)育過程中與屈光狀態(tài)最密切相關(guān)，眼軸較長的患者更容易近視。盡管近視狀態(tài)可以被框架鏡、隱形眼鏡、角膜塑型鏡及屈光手術(shù)等矯正，但它常伴隨眼部各個組織結(jié)構(gòu)的變化，尤其是病理性近視，涉及鞏膜、脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜等退行性變化。目前，近視的發(fā)生機制尚未完全清楚，但隨著近年來光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)等各種技術(shù)設(shè)備的使用，眼后節(jié)組織結(jié)構(gòu)的觀察不再局限于以動物實驗為主的解剖學(xué)及病理等方面的探索，因此脈絡(luò)膜在近視發(fā)生發(fā)展中的作用也逐漸被廣泛重視。

脈絡(luò)膜是眼球中主要的血管組織，位于鞏膜和視網(wǎng)膜中間，在大多數(shù)物種的脈絡(luò)膜在組織學(xué)上分為五層，從內(nèi)(視網(wǎng)膜)側(cè)開始：Bruch膜、毛細血管層、中血管層、大血管層和脈絡(luò)膜上腔，除Bruch膜外，其他層主要是血管。脈絡(luò)膜還包含多種非血管細胞，包括黑色素細胞、成纖維細胞、非血管平滑肌細胞和免疫活性細胞等，由膠原蛋白支持[3]。脈絡(luò)膜主要為外層視網(wǎng)膜提供氧氣和營養(yǎng)，還有吸收光、體溫調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)眼壓等功能。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜的厚度變化和分泌功能在響應(yīng)視覺刺激與調(diào)節(jié)鞏膜生長中發(fā)揮了重要的作用[4]，這為近視發(fā)生機制及治療方法提供了新的思路。

1脈絡(luò)膜厚度隨眼球生長的變化

1995年，一些學(xué)者對雞眼進行了離焦干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可引起脈絡(luò)膜厚度的變化，首次引起了廣泛的關(guān)注[5]。隨后在其他動物眼中關(guān)于脈絡(luò)膜厚度變化的研究也逐漸被開展。近年來，國內(nèi)外許多學(xué)者利用OCT對不同背景、不同年齡段人群的脈絡(luò)膜厚度進行了研究，并報道正常人群中心凹下脈絡(luò)膜厚度在203～350μm，越往周邊越薄，鼻側(cè)最薄[6-8]，且脈絡(luò)膜厚度的調(diào)節(jié)存在晝夜節(jié)律，午夜最薄，正午最厚，上下波動約40μm[9-10]，這種波動主要是由脈絡(luò)膜基質(zhì)腔的大小變化決定的。許多對持續(xù)性非近視人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在兒童及青少年時期，脈絡(luò)膜厚度與年齡呈正相關(guān)，成年后與年齡呈負相關(guān)[8,11-12]，影響非近視成年人脈絡(luò)膜厚度的因素主要是年齡，男性脈絡(luò)膜厚度大于女性[7,13]，人種間沒有差異[14-15]。

2近視引起的脈絡(luò)膜厚度變化及其對視覺功能的影響

2.1近視與脈絡(luò)膜厚度大多數(shù)物種包括人類在出生時眼球的屈光狀態(tài)均為遠視狀態(tài)，在發(fā)育過程中，正視作用不斷調(diào)整眼軸長度和屈光度以保持正常的視力，直到青春期以后停止生長。然而，在基因及環(huán)境的作用下，部分人向近視發(fā)展、眼軸不斷增長，因此眼球各個組織結(jié)構(gòu)也在不斷發(fā)生變化。研究表明，脈絡(luò)膜會隨視網(wǎng)膜聚焦的短期變化而變化，調(diào)節(jié)自身厚度使視網(wǎng)膜移動形成清晰的圖像[16]，對眼睛施加近視離焦，會引起脈絡(luò)膜變厚，遠視離焦則相反[17]，以此來達到視物正視化。該機制在早期近視的代償及發(fā)展中起到了重要的作用。

然而，持續(xù)性近視的存在會引起脈絡(luò)膜厚度的不可逆變化。研究發(fā)現(xiàn)，隨著近視性屈光度數(shù)及眼軸長度的增加[18-19]，脈絡(luò)膜厚度隨之減少，高度近視患者這種關(guān)系尤為明顯[20]，且在整個黃斑區(qū)域變化不均勻，但也有研究認為眼軸與脈絡(luò)膜厚度之間不存在這種相關(guān)性[21]。Hoseini-Yazdi等[22]對年輕近視患者的脈絡(luò)膜厚度進行測量，發(fā)現(xiàn)與正視眼相比，以黃斑為中心55°范圍的總脈絡(luò)膜厚度減少了16%，在黃斑中心凹最明顯，變薄19%，離黃斑區(qū)越遠，脈絡(luò)膜變薄的差異越小，變薄約10%，相對于正視兒童，兒童近視眼黃斑中心凹脈絡(luò)膜厚度減少了10%～16%[19,23]，比成人近視眼變薄程度小，可能與未成年時期，年齡與脈絡(luò)膜厚度的關(guān)系有關(guān)。而黃斑中心凹外脈絡(luò)膜厚度，無論是兒童還是成人，均表現(xiàn)出鼻側(cè)最薄，其次是下方，顳側(cè)最厚[24]。對于視盤區(qū)的研究表明，兒童期近視及成人非高度近視的發(fā)生并不會影響視盤周圍脈絡(luò)膜厚度，而成人高度近視患者視盤周圍脈絡(luò)膜厚度變薄[25]。結(jié)合眼睛生長特征，推測可能由于近視在生長過程中眼球軸向伸長對視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和鞏膜形成軸向機械拉伸，在此過程中視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層及脈絡(luò)膜層變薄[26]，視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)及Bruch膜并無結(jié)構(gòu)變化[27-28]，使拉伸不均勻，從而產(chǎn)生上述脈絡(luò)膜厚度獨特的地形變化。

另外，Xiong等[29]研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)展的近視患者脈絡(luò)膜厚度的減少比持續(xù)性近視更多，可能與眼軸的快速增長有關(guān)，對于持續(xù)性近視，基線輕度近視患者的脈絡(luò)膜厚度變化與眼軸長度變化之間的關(guān)系要強于基線中度至高度近視患者。因此，在輕度近視眼中，是否存在脈絡(luò)膜厚度的代償機制，可抵消眼軸增長帶來的脈絡(luò)膜變薄作用，是未來廣大學(xué)者需要探索的問題。

2.2脈絡(luò)膜厚度的變化與視覺功能的相關(guān)性近視造成的視覺功能下降是目前防治的重點內(nèi)容，與近視度數(shù)、視網(wǎng)膜功能、脈絡(luò)膜及近視相關(guān)的并發(fā)癥均有不同程度的相關(guān)性。過去許多研究探索了近視引起的脈絡(luò)膜厚度的變化與視覺功能的關(guān)系，一定程度上，不同的學(xué)者有不同的意見。一些學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，視敏度的降低與近視度數(shù)增加引起的脈絡(luò)膜變薄相一致[30-31]。Wang等[32]同樣發(fā)現(xiàn)，高度近視患者脈絡(luò)膜厚度變化可預(yù)測眼底漆裂紋的發(fā)生及發(fā)展，而漆裂紋則預(yù)示著最佳矯正視力的下降。對于高度近視而無眼底病變的患者，脈絡(luò)膜厚度變薄還會引起對比敏感度降低[33]。但也有學(xué)者的研究表明，在年輕的高度近視眼中，脈絡(luò)膜厚度并不是視力的獨立預(yù)測指標，脈絡(luò)膜變薄也可與良好的視力相兼容[34]，同時Gupta等[35]提出年輕近視患者脈絡(luò)膜變薄可足夠滋養(yǎng)同樣變薄的視網(wǎng)膜，以此維持正常的視覺功能。因此，脈絡(luò)膜厚度變化對近視患者視覺功能的判斷存在較大的不確定性及爭議性，但由于病理性近視脈絡(luò)膜的變化已被證明，脈絡(luò)膜厚度仍然可能是研究高度近視視覺功能損害的發(fā)病機制的重要參數(shù)。

3近視性脈絡(luò)膜厚度變化的相關(guān)機制

3.1脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)血管是脈絡(luò)膜的主要組成部分，研究證明，大于30歲的健康人群的脈絡(luò)膜血管密度隨著年齡不斷減少[36]，脈絡(luò)膜血管指數(shù)隨年齡的增加而降低[37]。而脈絡(luò)膜血管管腔面積的變化可直接影響脈絡(luò)膜厚度，脈絡(luò)膜血流異?；蚴軗p可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜受損[38]。脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)的變化已在小雞和豚鼠的近視模型中被多位學(xué)者描述，結(jié)果表明，近視可能會導(dǎo)致脈絡(luò)膜血管直徑減小，血管密度降低[39-40]以及血流量減少[41]，脈絡(luò)膜變薄。Fitzgerald等[42]對雞眼進行形覺剝奪后，脈絡(luò)膜變薄，脈絡(luò)膜血流量減少，解除形覺剝奪的作用后，脈絡(luò)膜厚度及血流量呈現(xiàn)短暫性增高。對豚鼠的研究同樣表明遠視散焦引起的脈絡(luò)膜厚度的變化是由于脈絡(luò)膜灌注的調(diào)節(jié)變化所致[43]。動物實驗的研究為近視性脈絡(luò)膜厚度的變化機制提供了新的思路。近年來，研究者們對人群脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)進行了研究，通過超聲檢查和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)評估近視患者脈絡(luò)膜變化的研究表明，脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)和循環(huán)的密度降低了[44-46]；對近視患者眼底分區(qū)域脈絡(luò)膜毛細血管灌注的研究顯示，與正常人群相比，近視患者脈絡(luò)膜毛細血管灌注顯著降低，且視盤周圍降低程度大于黃斑中心凹、大于中心凹旁區(qū)域[47]，病理性近視患者尤為明顯，且與眼軸成負相關(guān)[48]。推測可能是由于近視患者隨著眼軸的增長，視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和鞏膜的生物力學(xué)拉伸會導(dǎo)致血管變直和變窄、脈絡(luò)膜毛細血管網(wǎng)的整體疏散及脈絡(luò)膜血流阻力增大，從而導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細血管密度降低[46,48-49]，脈絡(luò)膜基質(zhì)及血管變薄[50]，進而脈絡(luò)膜變薄。因此，近視對血管成分的影響可能會進一步引起脈絡(luò)膜厚度減少，而脈絡(luò)膜循環(huán)受損無法供應(yīng)視網(wǎng)膜時，視力可能會隨之受影響，可能部分解釋了高度近視眼中視功能喪失的原因。

3.2脈絡(luò)膜相關(guān)蛋白分子變化在實驗動物的近視模型的研究中，國內(nèi)外學(xué)者一直在探索關(guān)于脈絡(luò)膜厚度變化的可能蛋白及分子機制。在小雞短期形覺剝奪的眼睛中發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜上腔液體中蛋白質(zhì)含量減少，脈絡(luò)膜厚度在相應(yīng)解剖區(qū)域變薄[51]，推測蛋白質(zhì)作為滲透劑調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜上腔水含量，從而調(diào)節(jié)外脈絡(luò)膜的厚度。RPE也可能參與脈絡(luò)膜厚度的調(diào)節(jié)，主要可能通過調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜之間的離子和液體交換[3,52]。蛋白聚糖的作用已被證明是與屈光性脈絡(luò)膜厚度相關(guān)的分子之一[53]，而視黃酸作為另一被證明的分子，主要由脈絡(luò)膜合成，可能參與調(diào)節(jié)鞏膜蛋白聚糖的合成[54]。已知鞏膜蛋白聚糖參與鞏膜的生長重塑，而實驗誘導(dǎo)的生長緩慢的眼球具有較厚的脈絡(luò)膜，可合成更多的視黃酸，從而減少鞏膜蛋白聚糖的合成。反過來，可以說明視黃酸抑制了鞏膜蛋白聚糖的合成速度，也為近視患者從脈絡(luò)膜變化到鞏膜變化提供了明確的因果關(guān)系。視黃酸受體表達的變化也已經(jīng)被檢測到，其中該受體在視網(wǎng)膜的表達隨形覺剝奪而增加[55]。另外，Rada等[56]證明HAS2基因是主要的視黃酸基因，在調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜厚度的過程中發(fā)揮了重要的作用。

視網(wǎng)膜對視覺刺激產(chǎn)生反應(yīng)，促進脈絡(luò)膜分泌生長調(diào)節(jié)因子，從而使脈絡(luò)膜發(fā)生變化。據(jù)報道，脈絡(luò)膜胰高血糖素在近視發(fā)展中作為抑制信號存在[57]，而胰島素與胰高血糖素具有相反作用，也可能參與近視發(fā)展中脈絡(luò)膜厚度的調(diào)節(jié)，并可能通過RPE依賴性機制，例如對體外雞眼組織的研究發(fā)現(xiàn)，在存在RPE的眼組織中添加的胰島素會使脈絡(luò)膜變薄，而不存在RPE的則沒有此作用[58]。近幾年，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A)在脈絡(luò)膜血管壁上高表達，在響應(yīng)近視離焦引起的脈絡(luò)膜增厚的過程中，VEGF-A可能發(fā)揮了大的作用[59]。脈絡(luò)膜中轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β3基因隨著遠視離焦的增加而表達增加[60]。此外，多巴胺似乎也參與了近視性脈絡(luò)膜厚度變化的過程，Nickla等[61]對小雞進行玻璃體內(nèi)注射兩種多巴胺受體激動劑阿撲嗎啡和喹吡羅，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜短暫增厚，而近視與多巴胺及多巴胺受體的相關(guān)性已被廣泛研究報道，進一步說明了多巴胺在近視性脈絡(luò)膜厚度變化中可能起重要作用。

4近視矯正對脈絡(luò)膜厚度的影響

研究表明，未成年近視患者配戴角膜塑形鏡后眼軸增長，黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度增加[62-63]，鼻側(cè)變厚最少，顳側(cè)最多，且在停止配戴后恢復(fù)[63]，推測是與脈絡(luò)膜自然較厚的地方有更大的能力響應(yīng)離焦帶來的快速變化[16,64]，周邊脈絡(luò)膜也增厚，但配戴期間并未顯示長期持續(xù)增厚[65]。鞏膜加固術(shù)矯正近視后的早期，手術(shù)眼和對側(cè)眼的脈絡(luò)膜厚度均顯著增加，而脈絡(luò)膜厚度的增加也刺激了鞏膜基質(zhì)的膠原生物合成活性和膠原合成，增強了手術(shù)對近視進展的抑制作用[66]。準分子激光矯正近視術(shù)后，脈絡(luò)膜變厚，且在早期調(diào)節(jié)減弱的情況下增厚更明顯[67]。

5近視性脈絡(luò)膜厚度變化與近視相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系

近視引起的脈絡(luò)膜厚度的變化會引起眼底病變的發(fā)生，在高度近視患者中更為常見，例如近視性黃斑病變、脈絡(luò)膜新生血管及中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等。研究發(fā)現(xiàn)，黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度變薄會增加近視性黃斑變性的嚴重程度[68]、脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的形成及漆裂紋的發(fā)生發(fā)展[32, 69]。脈絡(luò)膜厚度與近視性黃斑病變的嚴重程度和視覺效果之間有很強的聯(lián)系，表明脈絡(luò)膜厚度是近視性黃斑變性改變的重要生物標志，而對高度近視患者的脈絡(luò)膜厚度進行監(jiān)測將有助于檢測和監(jiān)測近視性黃斑病變[16]。近年來OCT血管成像的出現(xiàn)可更好地對近視性脈絡(luò)膜新生血管進行檢測[70]，El Matri等[71]研究發(fā)現(xiàn)，與沒有CNV的眼相比，有CNV的高度近視眼的脈絡(luò)膜厚度明顯變薄，因此可以推測脈絡(luò)膜變薄可能在高度近視繼發(fā)CNV的發(fā)病機制中起作用，另外，他們認為病理性近視可能是50歲以下患者CNV的主要原因。由此可見，近視引起的脈絡(luò)膜厚度的變化不止局限于形態(tài)學(xué)的改變，還會引起嚴重的并發(fā)癥，造成視覺功能的喪失。

6總結(jié)與展望

綜上所述，近視發(fā)生發(fā)展可能通過脈絡(luò)膜血管的變化及脈絡(luò)膜相關(guān)蛋白分子的變化引起脈絡(luò)膜厚度變薄，引起一系列嚴重的并發(fā)癥，使視功能受損。面對全球近視患病率的逐年增加，探索完善近視發(fā)生發(fā)展的分子機制、明確近視眼中視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及鞏膜之間的調(diào)節(jié)變化機制對近視防控尤為重要。因此，脈絡(luò)膜厚度與近視的關(guān)系更提示廣大研究者近視矯正不止于矯正視力的低下，更重要的是在此基礎(chǔ)上研發(fā)可以作用于脈絡(luò)膜的新型藥物或治療儀器，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用，通過調(diào)控脈絡(luò)膜厚度來達到預(yù)防近視發(fā)生、延緩近視發(fā)展、阻止近視并發(fā)癥的發(fā)生、保護眼底及維持正常的視功能，這是未來應(yīng)該去關(guān)注的新方向，也是21世紀近視防控國情下的一個重要的目標，爭取能早日攻破近視這一全球性難題。