王業(yè)節(jié)，張夏平，周益輝

(1.浙江醫(yī)藥股份有限公司昌海生物分公司，浙江 紹興 312000；2.浙江昌海制藥有限公司，浙江 紹興 312000；3.浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江 紹興 312500)

1 化學(xué)制藥工藝目前存在的問(wèn)題

1.1 物料處理問(wèn)題

在化學(xué)制藥生產(chǎn)期間，當(dāng)前所使用藥物原材料普遍具有較高活性，唯有滿足OEB5藥物毒性分類等級(jí)等方面的規(guī)定要求，并在生產(chǎn)期間得到有效處理、保護(hù)，不遭受其他菌種污染，方可滿足藥物生產(chǎn)需要，這也表明物料處理效果對(duì)藥品合格率、生產(chǎn)效率造成直接影響。目前來(lái)看，部分化學(xué)制藥企業(yè)并未對(duì)物料處理工藝加以優(yōu)化改進(jìn)，在化學(xué)制藥生產(chǎn)過(guò)程中缺乏過(guò)濾、分離、排空等必要的處理工序，或是材料在入庫(kù)檢驗(yàn)、造粒、制片、包裝期間遭受外部環(huán)境和其他菌種污染，由此造成無(wú)法提取化學(xué)成分、缺乏足夠生產(chǎn)反應(yīng)條件等一系列不良影響。

1.2 化學(xué)制藥設(shè)備落后

從生產(chǎn)設(shè)備角度來(lái)看，在化學(xué)制藥工藝體系日趨完善的同時(shí)，部分老舊型號(hào)生產(chǎn)設(shè)備亟待更換，在應(yīng)用期間暴露出功能單一、故障頻發(fā)、流程繁瑣、自動(dòng)化水平不足、與新型工藝不匹配等多項(xiàng)問(wèn)題，限制了藥物質(zhì)量、生產(chǎn)效率的進(jìn)一步提高。例如，老舊型號(hào)的沸騰干燥機(jī)設(shè)備存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、持續(xù)運(yùn)行時(shí)間短的缺陷，由加熱器、引風(fēng)機(jī)、旋風(fēng)分離器、沸騰床主機(jī)、布袋除塵器等部件組成，同時(shí)，需要將持續(xù)運(yùn)行時(shí)間控制在20 h內(nèi)，如果沸騰干燥機(jī)超限運(yùn)行，有可能出現(xiàn)粉塵爆炸事故。

1.3 生產(chǎn)環(huán)境問(wèn)題

在化學(xué)制藥生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)生產(chǎn)車間環(huán)境提出嚴(yán)格要求，唯有同時(shí)具備良好的密封、潔凈與通風(fēng)條件，方可保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量，避免藥品事故出現(xiàn)。

然而，當(dāng)前部分化學(xué)制藥廠的車間環(huán)境有待改善，并未完全達(dá)到環(huán)境要求，偶爾出現(xiàn)藥品污染、變質(zhì)問(wèn)題，藥物質(zhì)量與性能存在不確定性。例如存在生產(chǎn)車間潔凈度不達(dá)標(biāo)的問(wèn)題，雖然定期開(kāi)展車間清潔作業(yè)，采取高溫方法滅殺車間環(huán)境內(nèi)部分布的微生物與菌體，但空調(diào)系統(tǒng)向車間內(nèi)送入空氣中含有達(dá)5 μm規(guī)格及以上的粒子，致使生產(chǎn)車間空氣級(jí)別未達(dá)到預(yù)期的清潔程度。

1.4 污染排放問(wèn)題

化學(xué)制藥生產(chǎn)過(guò)程有著物料凈收率低、三廢多和副產(chǎn)品多的特征，會(huì)產(chǎn)生大量含有較高有機(jī)物和無(wú)機(jī)鹽含量的廢水，包括發(fā)酵制藥廢水、洗滌水、滅菌水等，此類廢水的水質(zhì)成分較為復(fù)雜，BOD5與CODCr波動(dòng)性大，需要經(jīng)過(guò)一系列繁瑣處理工序后，才能將廢水向外排放，廢水處理成本高昂，導(dǎo)致化學(xué)制藥廠承擔(dān)沉重負(fù)擔(dān)。這一問(wèn)題的根源在于，多數(shù)化學(xué)制藥廠僅采取少數(shù)幾種廢水處理方法，單項(xiàng)處理方法的適用范圍有限，存在工藝局限性，實(shí)際處理效果并不理想。

2 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化方式

2.1 優(yōu)化物料處理方法

2.1.1 被動(dòng)式秤量技術(shù)

在傳統(tǒng)化學(xué)制藥工藝中，普遍采取主動(dòng)式秤量技術(shù)，由生產(chǎn)人員在原材料取樣檢驗(yàn)合格后，根據(jù)生產(chǎn)要求，將原料在秤量工位上劃分為若干份，有著手工秤量誤差大、原料易受其他菌種污染的工藝問(wèn)題[1-2]。因此，需要應(yīng)用到全新的被動(dòng)式秤量技術(shù)，在生產(chǎn)線上加裝輔助起重裝置、密封薄膜系統(tǒng)等設(shè)施設(shè)備。如此，被動(dòng)秤量系統(tǒng)將替代人工秤量物料重量，在密封薄膜系統(tǒng)和隔離室內(nèi)完成秤量作業(yè)，將物料精確劃分為若干份，再由輔助起重裝置將劃分完畢的物料自隔膜隔離室內(nèi)取出、經(jīng)密封通道運(yùn)輸至下道工序工位，以此來(lái)解決物料污染問(wèn)題，并將單份物料的秤量誤差控制在±1.0 g以內(nèi)。

2.1.2 排空技術(shù)

為保護(hù)粉質(zhì)原材料等物料不受其他菌種污染，保護(hù)生產(chǎn)人員不會(huì)因吸入有毒物料而遭受損害，實(shí)現(xiàn)全封閉生產(chǎn)目標(biāo)，可以應(yīng)用排空技術(shù)，安裝CFE-K型桶狀容器作為排空設(shè)備，設(shè)置多層保護(hù)隔膜，將排空設(shè)備在指定對(duì)接口處進(jìn)行對(duì)接。如此，在使用粉質(zhì)或其他狀態(tài)原材料時(shí)，生產(chǎn)人員將物料通過(guò)接口倒入排空設(shè)備，在物料傾倒完畢后封閉保護(hù)隔膜，再將桶狀容器開(kāi)口送入隔離室，打開(kāi)保護(hù)隔膜，使用隔離手套裝備，在密封、潔凈環(huán)境內(nèi)排空容器內(nèi)原材料，避免產(chǎn)品或原料自隔離室向外流出。

2.1.3 柔和輸送技術(shù)

可采取機(jī)械式、氣動(dòng)式和軟管式輸送技術(shù)，以氣動(dòng)式輸送技術(shù)為例，在生產(chǎn)線上安裝壓片機(jī)設(shè)備，將成品藥物和半成品藥物送入壓片機(jī)側(cè)面的氣動(dòng)輸送裝置，在形成少量輸送氣流條件下，將藥物快速傳輸至指定位置。相比于傳統(tǒng)的真空輸送技術(shù)，可以搭配應(yīng)用氣動(dòng)輸送技術(shù)與環(huán)過(guò)濾技術(shù)，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)軟管吸入輸送系統(tǒng)時(shí)經(jīng)過(guò)擋板與過(guò)濾段，憑借逆向流動(dòng)氣流來(lái)開(kāi)展顆粒物過(guò)濾、分離作業(yè)，完成物料定量、分類輸送目標(biāo)。

2.1.4 包裝滅菌

在傳統(tǒng)工藝體系中，普遍采取熱輻射法以及高溫滅菌法，可以有效消滅藥品包裝上的殘留菌體，避免在藥品轉(zhuǎn)運(yùn)、倉(cāng)儲(chǔ)與銷售期間造成二次污染或藥物失效，但這兩種滅菌方法存在工藝局限性，如包裝死角部位的滅菌效果不理想，可能會(huì)殘留少量菌體。因此，需要應(yīng)用到全新的隧道式滅菌方法，將包裝送入隧道烘箱內(nèi)，依次通過(guò)預(yù)熱區(qū)、高溫滅菌區(qū)以及低溫冷卻區(qū)，同步采取熱風(fēng)循環(huán)和遠(yuǎn)紅外干燥方式來(lái)消除菌體，并在烘箱送風(fēng)口部位加裝過(guò)濾器，負(fù)責(zé)凈化烘箱內(nèi)送入空氣、阻擋不潔凈空氣倒流。

2.2 改良生產(chǎn)設(shè)備

為滿足化學(xué)制藥生產(chǎn)需要，確?，F(xiàn)代制藥工藝的功能效用得到充分發(fā)揮，化學(xué)制藥廠應(yīng)重點(diǎn)改良生產(chǎn)設(shè)備。首先，對(duì)原有生產(chǎn)設(shè)備的使用功能、運(yùn)行工況和生產(chǎn)效率進(jìn)行全面檢查，對(duì)于基本滿足生產(chǎn)需要的設(shè)備，加大維護(hù)保養(yǎng)工作力度和對(duì)設(shè)備進(jìn)行一定程度的升級(jí)改造，如在顆粒包裝機(jī)上增加無(wú)極調(diào)速、震蕩下料等功能，在多功能提取罐內(nèi)配備c.i.p.清洗系統(tǒng)。而對(duì)于功能過(guò)少、使用年限較長(zhǎng)、性能全面下滑的設(shè)備，則進(jìn)行退役處理，使用新型設(shè)備加以取代。其次，安裝一批具備較高自動(dòng)化水平、功能完善與性能卓越的新型生產(chǎn)設(shè)備。例如，配備操作靈活、適應(yīng)性強(qiáng)的間歇操作式釜式反應(yīng)器，此類反應(yīng)器具備一次投入物料和反應(yīng)結(jié)束后一起放出的優(yōu)勢(shì)，可以保持釜內(nèi)各點(diǎn)濃度和溫度的一致性。同時(shí)，在具備連續(xù)操作要求時(shí)，則配備新型的管式反應(yīng)器，此類反應(yīng)器有著換熱面積大、物料質(zhì)點(diǎn)相同方向流動(dòng)、可根據(jù)管長(zhǎng)來(lái)調(diào)節(jié)物料溫度與濃度的優(yōu)勢(shì)。最后，根據(jù)化學(xué)制藥工藝的發(fā)展來(lái)選擇設(shè)備種類型號(hào)，以純水化系統(tǒng)為例，在生產(chǎn)抗生素類等類型藥物時(shí)，有著極為嚴(yán)格的清潔要求，要求系統(tǒng)中全部設(shè)備部件均具備可直接承受臭氧消毒的性能，因而需要配置鋼襯四氟管材質(zhì)的輸送管道、不銹鋼罐或搪玻璃材質(zhì)的反應(yīng)罐，并在與純化水直接接觸的閥門部件上加裝隔膜閥。

2.3 優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)境

2.3.1 密閉環(huán)境

化學(xué)制藥廠應(yīng)修建密閉式車間，使用完整圍護(hù)結(jié)構(gòu)對(duì)物料處理、藥品生產(chǎn)等場(chǎng)所的空間環(huán)境進(jìn)行阻隔處理。一般情況下，禁止生產(chǎn)人員開(kāi)啟車間內(nèi)的門窗、檢修口與蓋板等設(shè)施，通過(guò)密封設(shè)備向車間內(nèi)送入物料、送入成品或半成品藥品，在環(huán)境空氣隔離狀態(tài)下開(kāi)展作業(yè)。同時(shí)，要求生產(chǎn)人員按照規(guī)定正確穿戴潔凈裝備進(jìn)入車間，對(duì)裝備進(jìn)行消毒殺菌處理，定期對(duì)車間環(huán)境開(kāi)展除塵和滅菌作業(yè)。如此，可以阻擋高活性藥品與外界接觸、避免藥物遭受環(huán)境交叉感染。

2.3.2 無(wú)菌環(huán)境

在化學(xué)制藥生產(chǎn)期間，受多方面因素影響，作業(yè)車間內(nèi)容易出現(xiàn)懸浮物、沙門氏菌、李斯特菌等病原體微生物，滋生大量細(xì)菌與微生物，使得藥品生產(chǎn)環(huán)境潔凈度下降，嚴(yán)重時(shí)造成藥品被異物污染的后果。針對(duì)這一問(wèn)題，傳統(tǒng)工藝體系中采取紫外線滅菌、加熱滅菌和試劑滅菌方法，紫外線滅菌有著存在滅菌死角、殺菌能力逐步衰減、光線穿透能力弱的局限性，加熱滅菌有著部分原材料和儀器儀表不具備加熱條件、運(yùn)行能耗高的局限性，試劑滅菌有著易形成二次殘留污染物、操作繁瑣、單次滅菌時(shí)間長(zhǎng)的局限性。因此，可采取新型的臭氧滅菌方法，憑借氧原子氧化作用，快速破壞藥品生產(chǎn)環(huán)境中滋生微生物的膜結(jié)構(gòu)，直接穿入菌體內(nèi)部向蛋白、脂多糖施加作用力，起到改變細(xì)胞通透性、控制細(xì)菌凋亡的作用，從而營(yíng)造潔凈度更高的無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境。同時(shí)，臭氧滅菌法還可用于消滅潔凈設(shè)備上滋生的細(xì)菌與微生物，在潔凈設(shè)備表面使用臭氧水重洗一段時(shí)間即可，可在5 s內(nèi)快速殺死黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等菌體。

2.3.3 通風(fēng)環(huán)境

為改善藥品生產(chǎn)環(huán)境通風(fēng)條件，有效排放各類有毒氣體和提高車間潔凈度，化學(xué)制藥廠應(yīng)按照工藝要求，將生產(chǎn)車間分為一般區(qū)、潔凈區(qū)，在潔凈區(qū)內(nèi)空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)中加裝過(guò)濾裝置和采取壓差梯度控制方式，由過(guò)濾裝置濾除新風(fēng)中分布的5 μm改及以上規(guī)格顆粒，保持潔凈區(qū)與其他區(qū)域的氣壓差值，避免因空氣倒流而污染潔凈車間。同時(shí)，根據(jù)生產(chǎn)要求，必要時(shí)可在潔凈車間內(nèi)安裝除濕機(jī)等配套設(shè)備，用于改善車間環(huán)境與廢氣排放效果。

2.4 優(yōu)化制藥廢水處理技術(shù)

為降低廢水處理成本，化學(xué)制藥廠應(yīng)積極引進(jìn)全新的制藥廢水處理技術(shù)，根據(jù)廢水組分、產(chǎn)生量來(lái)選擇恰當(dāng)?shù)奶幚砑夹g(shù)，常見(jiàn)的技術(shù)種類包括生物處理法、化學(xué)處理法、物化處理法和物理處理法。以抗生素廢水為例，考慮到此類廢水屬于難降解有機(jī)廢水，水體中殘留少量抗生素，對(duì)微生物有著極為強(qiáng)烈的抑制作用，不宜采取生物處理法，可采取物理處理法和化學(xué)處理法。其中，物理處理法包括混凝、氣浮、反滲透、過(guò)濾、吸附等，可以有效去除廢水中的懸浮物與減少生物抑制性物質(zhì)，如選用混凝法，在抗生素廢水中添加亞鐵鹽、聚合硫酸鐵等凝聚劑，使廢水中失去電荷顆粒經(jīng)過(guò)攪拌后形成絮狀體，再通過(guò)重力沉淀方式從廢水中分離、濾除懸浮顆粒。而化學(xué)處理法包括光催化氧化法以及Fe-C處理法，光催化氧化是使用TiO2作為催化劑，在流化床催化反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行氧化還原反應(yīng)，有效分解抗生素廢水中的無(wú)機(jī)污染物與有機(jī)污染物，F(xiàn)e-C處理法適用于處理pH值在3～6范圍內(nèi)的廢水，將廢水作為電解質(zhì)溶液，在特定條件下，炭粒和鐵屑結(jié)合為微小原電池，釋放出大量還原態(tài)氫，還原態(tài)氫和溶液內(nèi)部分組分進(jìn)行氧化還原反應(yīng)后生成新生態(tài)Fe3，并在水解反應(yīng)過(guò)程中逐漸形成以Fe3為中心的膠凝體，將膠凝體濾出即可。

2.5 推廣綠色化學(xué)制藥工藝

為徹底解決傳統(tǒng)化學(xué)制藥工藝物料凈收率低、三廢多、原輔材料用量大、成分復(fù)雜的技術(shù)難題，在減少?gòu)U水廢料產(chǎn)生量與藥物生產(chǎn)成本的同時(shí)，全面提升產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)效率，化學(xué)制藥廠必須積極應(yīng)用新型的綠色化學(xué)制藥工藝，包括催化技術(shù)、有機(jī)電合成技術(shù)、組合化學(xué)技術(shù)、膜技術(shù)等，以推動(dòng)我國(guó)化學(xué)制藥行業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，具體如下。

第一，催化技術(shù)。此項(xiàng)技術(shù)是以微生物細(xì)胞或是酶作為催化劑，用于加快反應(yīng)速度、強(qiáng)化細(xì)胞與酶穩(wěn)定性與提高產(chǎn)品質(zhì)量，還可以減少副產(chǎn)物產(chǎn)生量與三廢產(chǎn)量。例如，可使用大分子篩作為催化劑來(lái)開(kāi)展藥物合成作業(yè)，制備新沸石SSZ-44與SSZ-35等品種催化劑，這類催化劑的催化效果較為顯著。同時(shí)，也可應(yīng)用催化加氫技術(shù)來(lái)合成胡基丙酮，在中間體合成期間不會(huì)產(chǎn)生廢渣與廢水。

第二，有機(jī)電合成技術(shù)。此項(xiàng)技術(shù)是憑借有機(jī)分子在“電極/溶液”界面上通過(guò)傳遞電荷，使電能和化學(xué)能進(jìn)行轉(zhuǎn)化來(lái)形成新鍵、斷裂舊鍵。在化學(xué)制藥工藝體系中，有機(jī)電合成技術(shù)用于取代原有的有機(jī)合成技術(shù)，解決副反應(yīng)過(guò)多、工藝流程復(fù)雜、使用有毒氧化劑與還原劑的技術(shù)問(wèn)題，目前幾乎全部的有機(jī)反應(yīng)均可通過(guò)電解反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。例如，應(yīng)用有機(jī)電合成技術(shù)來(lái)獲取L-半胱氨酸鹽酸鹽水合物、乙醛酸或是葡萄糖酸。

第三，組合化學(xué)技術(shù)。相比與傳統(tǒng)逐項(xiàng)合成單個(gè)化合物的制藥方法，組合化學(xué)技術(shù)采取同步合成大量多樣性分子結(jié)構(gòu)化合物的方法，有效緩解了藥物篩選與合成矛盾，化合物合成速度、生產(chǎn)效率均得到明顯提升，具體技術(shù)方法包括固相合成法與液相合成法。其中，固相合成法是憑借天然生物大分子和人工合成非天然生物大分子高度相似的性質(zhì)，進(jìn)行固相組合反應(yīng)來(lái)獲取大分子或小分子化合物的一項(xiàng)方法，滿足清潔生產(chǎn)要求，已初步得到工業(yè)化應(yīng)用。液相合成法是在液相內(nèi)開(kāi)展化學(xué)合成反應(yīng)，由于反應(yīng)物在反應(yīng)期間保持為高分散狀態(tài)，可以顯著加快反應(yīng)速度，此項(xiàng)方法有著工藝成熟、適用范圍廣的優(yōu)勢(shì)，如用于生產(chǎn)芳基哌嗪。

第四，膜技術(shù)。此項(xiàng)技術(shù)是使用具備選擇性分離功能的膜對(duì)料液組分加以分離、純化與濃縮處理的方法，有著處理效率高、操作簡(jiǎn)單、可回收有用物質(zhì)等工藝優(yōu)勢(shì)，由膜分離、膜催化兩項(xiàng)技術(shù)組成。其中，膜分離是根據(jù)生產(chǎn)需要配置MF微濾膜、UF超濾膜、NF納濾膜等不同截留分子量的膜材，控制料液穿過(guò)膜層，選擇性截留料液中的部分組分，如分離生物活性組分。而膜催化是使用催化材料制成膜反應(yīng)器，控制反應(yīng)物選擇性穿過(guò)膜并進(jìn)行反應(yīng)，以此來(lái)調(diào)節(jié)反應(yīng)器內(nèi)各區(qū)域濃度。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，為切實(shí)滿足化學(xué)制藥生產(chǎn)需要，持續(xù)提高化學(xué)制藥工藝技術(shù)水平與產(chǎn)品質(zhì)量，解決工藝落后、生產(chǎn)環(huán)境條件惡劣等問(wèn)題?；瘜W(xué)制藥廠必須對(duì)化學(xué)制藥工藝予以高度重視，深入了解生產(chǎn)過(guò)程中存在的各項(xiàng)具體問(wèn)題，遵循實(shí)際出發(fā)原則，圍繞實(shí)際問(wèn)題采取相應(yīng)解決措施，推動(dòng)化學(xué)制藥工藝體系的優(yōu)化創(chuàng)新，做到對(duì)癥下藥。