王資懿，吳靈丹，陳 潔，徐柒華

0引言

增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)是指視網(wǎng)脫離復(fù)位術(shù)及玻璃體切除術(shù)后視網(wǎng)膜表面及玻璃體后廣泛纖維增殖膜收縮、牽拉而引起的再次視網(wǎng)膜脫離，是眼球穿通傷及玻璃體切除術(shù)后的主要并發(fā)癥，已成為致盲的主要原因之一。目前PVR的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、增殖、遷移受到廣泛關(guān)注，近年來(lái)大量研究顯示生長(zhǎng)因子及其受體在RPE細(xì)胞的EMT過(guò)程以及PVR發(fā)展的增生期發(fā)揮重要作用[1-2]。本文將對(duì)近年來(lái)促PVR發(fā)展的生長(zhǎng)因子的研究結(jié)果作一綜述，為進(jìn)一步研究PVR的防治提供新思路。

1 PVR與生長(zhǎng)因子

PVR的特征是RPE細(xì)胞進(jìn)行EMT后遷移、增殖與分泌的細(xì)胞外基質(zhì)形成具有收縮能力的纖維膜，最終牽拉視網(wǎng)膜造成視網(wǎng)膜脫離[3]。在PVR的發(fā)展過(guò)程中，有五個(gè)步驟是非常重要的，分別是血-視網(wǎng)膜屏障的破壞、細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)重塑的膜形成和增生膜的收縮[4]。根據(jù)這五個(gè)步驟，可以大致將PVR病程可分為三個(gè)階段，即炎癥期、增生期及瘢痕期[5]。其中增生期是RPE細(xì)胞及成纖維細(xì)胞在多種細(xì)胞因子(生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素及黏附分子等)調(diào)控下遷移和增殖的過(guò)程。

近年來(lái)有研究表明，RPE細(xì)胞具有自分泌細(xì)胞因子的能力，許多生長(zhǎng)因子在PVR患者的玻璃體或者視網(wǎng)膜下液中過(guò)度表達(dá)，這種環(huán)境有利于細(xì)胞的存活、轉(zhuǎn)分化、遷移、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的形成[4]。在此基礎(chǔ)上提出了炎癥介質(zhì)假說(shuō)，假說(shuō)認(rèn)為這些生長(zhǎng)因子的異常表達(dá)驅(qū)動(dòng)PVR，并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜上膜的形成及其隨后的收縮[6-8]。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與PVR發(fā)病有關(guān)的細(xì)胞因子包括血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)等[1,9]。正常情況下，這些生長(zhǎng)因子相互協(xié)調(diào)共同維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，但當(dāng)血-視網(wǎng)膜屏障被破壞，這種平衡即被打破，RPE細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子的刺激發(fā)生EMT、遷移及增殖等過(guò)程。

2 PVR與PDGF

2.1PDGF促進(jìn)PVR發(fā)生發(fā)展的機(jī)制眼外傷及視網(wǎng)膜裂孔后,眼內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障被破壞，PDGF從血小板α顆粒釋放出來(lái),啟動(dòng)并加速組織創(chuàng)傷修復(fù),誘導(dǎo)受損的上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)血管的形成與再生，部分RPE細(xì)胞在PDGF的刺激下向成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化即發(fā)生EMT過(guò)程，轉(zhuǎn)化后的RPE細(xì)胞可分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分與增殖的細(xì)胞形成纖維膜，隨后α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)成分的收縮[10]，最終增殖膜的收縮引起牽拉性的視網(wǎng)膜脫離。因此PDGF及其對(duì)應(yīng)的受體(PDGFR)促進(jìn)PVR增生膜的發(fā)生發(fā)展以及增殖膜收縮所引起的視網(wǎng)膜脫離。

2.2PVR患者中PDGF/PDGFR的表達(dá)增多Cui等[11]和Robbins等[12]證實(shí)PVR增生膜中PDGF和PDGFR的表達(dá)水平均顯著增高，即PDGF和PDGFR可以通過(guò)RPE和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌，隨后的研究表明PVR患者玻璃體腔及血清中PDGF的水平也顯著升高[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組玻璃體中無(wú)法檢測(cè)到PDGF，而在模型兔的玻璃體中觀察到PDGF，尤其是PDGF-C的過(guò)表達(dá)，此外，PDGFR-α可觸發(fā)PVR形成的關(guān)鍵步驟，而PDGF-C可以激活PDGFR-α和PDGFR-αβ，因此PDGF-C及其受體PDGFR-α被認(rèn)為在PVR的形成中起著更為重要的作用[14]。研究人員發(fā)現(xiàn)，即使PDGF在PVR的增生期過(guò)表達(dá)，但PDGFR-α仍然介入了PVR收縮期增殖膜的收縮運(yùn)動(dòng)[15]。在動(dòng)物模型中，缺乏PDGFR基因的動(dòng)物具有較低的PVR發(fā)展?jié)摿?，而過(guò)表達(dá)PDGFR基因，大大增加了PVR的發(fā)展?jié)摿6]，因此PVR的發(fā)生主要取決于PDGF受體的活化程度，而不是PDGF的濃度[2]。PEGFR-α也可由EGF、FGF、胰島素和HGF等非PDGF分子激活，非PDGF試劑能間接激活PDGFR-α是其他生長(zhǎng)因子也能促進(jìn)PVR發(fā)生發(fā)展的最重要方法[16-17]。PDGFR通過(guò)組裝成二聚體來(lái)防止PDGFR-α的間接激活，而二聚體卻被非PDGF激活，進(jìn)而激活PDGFR-α[18]。

2.3抗PDGF治療AG1295是特異性的PDGF受體酪氨酸激酶阻斷劑，研究發(fā)現(xiàn)，AG1295主要通過(guò)選擇性抑制PDGF-β受體的酪氨酸激酶磷酸化及其下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷PVR的發(fā)展,并且無(wú)明顯的細(xì)胞毒性，但它的治療作用僅表現(xiàn)在PVR的早期，一旦增殖膜形成，AG1295并不能拮抗其收縮[19]。與AG1295不同，AG1296針對(duì)PDGF-α受體，在PVR的增生期及收縮期均可產(chǎn)生抑制效果，這與PDGF-α受體調(diào)控收縮期信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)[20]。目前RNA干擾技術(shù)在視網(wǎng)膜增殖性疾病的基因治療方面已獲得了較好的進(jìn)展，通過(guò)研究證實(shí)PDGFR-α mRNA抑制劑可抑制人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增生，對(duì)實(shí)驗(yàn)性PVR形成有抑制作用[21]，為PVR的治療提供了新的方向。

3 PVR與VEGF

3.1VEGF促進(jìn)PVR發(fā)生發(fā)展的機(jī)制當(dāng)PVR發(fā)生時(shí)，眼內(nèi)細(xì)胞增生及增殖膜新生血管形成過(guò)程中VEGF起著重要作用，VEGF與其受體(VEGFR)結(jié)合引起RPE細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的移行，分裂和增殖[22]。許多臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PDGFR-α是導(dǎo)致PVR發(fā)生的重要介質(zhì)，而VEGF在間接激活PDGFR-α途徑起重要作用。VEGF可以間接激活PDGFR-α，從而競(jìng)爭(zhēng)性阻斷PDGF依賴性結(jié)合，進(jìn)而繞過(guò)PDGF介導(dǎo)的受體下調(diào)，增加病變的持久性[23]，同時(shí)PDGFR-α在細(xì)胞表面存留時(shí)間延長(zhǎng)，增加了非PDGFs激活PDGFR-α的機(jī)會(huì)，這一過(guò)程會(huì)促進(jìn)EGF、FGF、IGF-1和其自身受體結(jié)合，介導(dǎo)下游信號(hào)通路產(chǎn)生氧自由基以間接激活PDGFR，從而導(dǎo)致RPE等多種細(xì)胞的增殖[24]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)TP53蛋白的抑制反應(yīng)是介導(dǎo)PVR發(fā)生所必需的，TP53含量的下降可以降低細(xì)胞凋亡和衰老的速度，加速增殖和收縮進(jìn)程。與直接激活PDGFR-α的細(xì)胞中TP53少量下降相比，由VEGF間接激活的PDGFR-α的細(xì)胞中TP53的水平急劇下降，加速了PVR發(fā)展進(jìn)程[25]。由于VEGF可以促進(jìn)表達(dá)VEGFR細(xì)胞的活力，因此，VEGF介導(dǎo)的間接激活PDGFR-α途徑可能不是VEGF促進(jìn)PVR發(fā)展的唯一途徑。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)VEGF經(jīng)典途徑，即對(duì)VEGFR的激活，對(duì)PVR發(fā)展的貢獻(xiàn)很小，即大多數(shù)VEGF通過(guò)激活PDGFR-α而不是VEGFR，來(lái)促進(jìn)玻璃體內(nèi)細(xì)胞活動(dòng)的發(fā)生[18]。

3.2PVR患者中VEGF/VEGFR的表達(dá)增多PVR患者眼內(nèi)液中VEGF含量不僅增高，而且與其發(fā)展變化的程度密切相關(guān)，在PVR患者的視網(wǎng)膜前膜及前房液中發(fā)現(xiàn)VEGFR的存在[13，18]。研究表明[26]，VEGF-A在PVR患者眼中表達(dá)升高，并且發(fā)現(xiàn)VEGF-A可以促進(jìn)PVR患者和兔的玻璃體的生物活性。Ni等[13]研究發(fā)現(xiàn)PVR患者血清及玻璃體中VEGF水平較正常人升高。

3.3抗VEGF治療雷珠單抗是一種VEGF單克隆抗體,可以抑制多個(gè)VEGF亞型。研究發(fā)現(xiàn)，開放性眼外傷后注射雷珠單抗可以顯著降低玻璃體內(nèi)VEGF含量，也能進(jìn)一步減少間接激活PDGFR的途徑、增加PDGFR的直接激活，進(jìn)一步降低PDGF的含量，從而在早期起到對(duì)PVR的抑制作用[24,27]。康柏西普是一種新一代抗VEGF融合蛋白，可以降低VEGF濃度抑制病理性血管生成，在年齡相關(guān)性黃斑變性的治療中也取得了一定進(jìn)展[10]，研究發(fā)現(xiàn)，在行玻璃體切除術(shù)治療PVR時(shí)，聯(lián)合使用康柏西普可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[28]。用阿柏西普和抗VEGF藥物可在多種疾病模型中安全有效地保護(hù)兔眼免受PVR侵害[18]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物后，抑制了VEGF促進(jìn)細(xì)胞增殖和新生血管生成的功能，改善了視網(wǎng)膜各層細(xì)胞排列。但有研究發(fā)現(xiàn)[29]，因?yàn)镻VR是一種多細(xì)胞因子參與的復(fù)雜的增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變，因此應(yīng)用抗VEGF藥物并不能有效的降低玻璃體腔內(nèi)TGF-β的濃度，反而可能刺激其增高。進(jìn)而可以考慮聯(lián)合應(yīng)用抗VEGF藥物以及TGF-β抑制劑降低外傷后玻璃體腔相關(guān)細(xì)胞因子的含量和抑制RPE細(xì)胞的EMT過(guò)程。

4 PVR與TGF-β

4.1TGF-β促進(jìn)PVR發(fā)生發(fā)展的機(jī)制在PVR患眼中，RPE細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移及EMT，在此過(guò)程中RPE細(xì)胞逐漸失去上皮細(xì)胞的表型特征，而獲得間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，這個(gè)過(guò)程是PVR發(fā)展的核心。研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的ARPE-19細(xì)胞中加入TGF-β2，細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樗笮?，呈現(xiàn)間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，并且隨 TGF-β2 濃度的增加形態(tài)改變更加明顯[30]，因此研究人員指出PVR進(jìn)展與RPE細(xì)胞中TGF-β誘導(dǎo)的EMT有關(guān)[31-33]，其主要途徑有：(1)TGF-β2促進(jìn)N-Cadherin分子的表達(dá)上調(diào)，該分子是一種Ca2+依賴的細(xì)胞黏著糖蛋白，對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的選擇性聚集具有至關(guān)重要的作用，主要介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附。研究表明在一定濃度范圍內(nèi)TGF-β2以劑量依賴的方式誘導(dǎo)N-Cadherin蛋白及mRNA的表達(dá)上調(diào)[30，34]。(2)TGF-β2與熱休克蛋白47(HSP47)的協(xié)同作用促進(jìn)EMT過(guò)程的發(fā)生。HSP47是膠原蛋白特異性分子伴侶，其表達(dá)增加有助于細(xì)胞外基質(zhì)的累積。研究證實(shí)，HSP47表達(dá)的增加促進(jìn)了TGF-β2介導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞EMT進(jìn)程以及細(xì)胞外基質(zhì)的積累，因此加速了視網(wǎng)膜前膜(PRM)的形成[34]。(3)TGF-β2通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA的含量來(lái)調(diào)控EMT過(guò)程。miRNAs在細(xì)胞的分化、增殖、代謝和凋亡等方面發(fā)揮重要作用。在TGF-β2介導(dǎo)的EMT過(guò)程中，據(jù)報(bào)道共有304個(gè)miRNA發(fā)生了變化，其中119個(gè)上調(diào)，185個(gè)下調(diào)，這提示miRNA可能與RPE細(xì)胞中的EMT相關(guān)。其中，miRNA-29b的表達(dá)下調(diào)超過(guò)80%[35]，Cao[35]觀察證實(shí)，TGF-β2不僅可以在RPE細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT，而且對(duì)miRNA-29b的表達(dá)具有雙向作用，在低濃度(0～5μg/L)TGF-β2誘導(dǎo)時(shí)miRNA-29b含量下調(diào)，且表現(xiàn)出時(shí)間依賴性，在高濃度TGF-β2誘導(dǎo)時(shí)miRNA-29b含量上調(diào)[30]。(4)TGF-β2通過(guò)抑制Na+-K+-ATP酶β1亞基的表達(dá)來(lái)調(diào)控RPE細(xì)胞的EMT和纖維化過(guò)程。TGF-β2信號(hào)激活后，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)EMT過(guò)程的生物標(biāo)志物過(guò)表達(dá)，如纖連蛋白，α-SMA壓力和肌動(dòng)蛋白纖維，而β1亞基低表達(dá)，β1亞基表達(dá)的減少可能有助于間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和EMT生物標(biāo)志物的誘導(dǎo)，這表明Na+-K+-ATP酶β1亞基的缺乏可能是RPE細(xì)胞中TGF-β2介導(dǎo)EMT的潛在誘因[36]。(5)TGF-β1通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1(TAK1)來(lái)調(diào)控PVR進(jìn)程。TAK1是有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶家族的一員，參與了TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的非典型途徑，TAK1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，被TGF-β1迅速激活，隨后激活其他MAP激酶，如p38等[36]。研究發(fā)現(xiàn)被激活的TAK1還可以通過(guò)作用于Smad7的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)TGF-β誘導(dǎo)的Smad信號(hào)激活[37]，因此激活的TAK1不僅可以調(diào)節(jié)TGF-β1的非典型級(jí)聯(lián)的激活，而且調(diào)節(jié)典型級(jí)聯(lián)的Smad2/3激活。綜上所述，TGF-β與TAK1之間是相互作用的，兩者形成正反饋，協(xié)同促進(jìn)PVR持續(xù)發(fā)展[38]。除了促進(jìn)RPE細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，TGF-β還可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，形成增殖膜的細(xì)胞間質(zhì)成分，此外其在增殖膜的收縮運(yùn)動(dòng)中也發(fā)揮了不可忽視的作用[39]。

4.2PVR患者中TGF-β的表達(dá)增多在臨床患者及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，玻璃體內(nèi)TGF-β2的表達(dá)水平與PVR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Hoerster等[40]報(bào)道了在PVR的兔模型中，房水和玻璃體中的TGF-β1和TGF-β2表達(dá)水平升高。另外，Kon等[41]觀察到人類玻璃體PVR樣品中TGF-β2明顯升高，TGF-β被認(rèn)為在PVR膜的形成和收縮中起著至關(guān)重要的作用。此外，Dvashi等[38]表明TGF-β1通過(guò)TAK1的激活在RPE的EMT中起關(guān)鍵作用。由于PVR中TGF-β的異常表達(dá)以及TGF-β抑制劑預(yù)防纖維化反應(yīng)的功效，因此認(rèn)為TGF-β可能與PVR的發(fā)展有關(guān)，并建議將TGF-β作為候選靶標(biāo)用于PVR治療。但是，該假設(shè)仍需要在更精確的系統(tǒng)中得到驗(yàn)證[8]。

4.3抗TGF-β治療Rojas等[42]強(qiáng)調(diào)Smad7與PVR的發(fā)展有關(guān)，被認(rèn)為是治療PVR的新靶標(biāo)。TGF-β抑制劑Smad7的上調(diào)可抑制RPE細(xì)胞的纖維化過(guò)程,吡非尼酮通過(guò)阻斷人類PRE細(xì)胞ARPE-19中Smads的核易位而抑制了TGF-β1誘導(dǎo)的纖維化[43]。Cinar等[44]發(fā)現(xiàn)，依帕替林可通過(guò)下調(diào)TGF-β2誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子Twist、Snail和ZEB1的表達(dá)，明顯抑制TGF-β2誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移，并可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和促進(jìn)凋亡，抑制TGF-β2誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞增殖，從而抑制RPE細(xì)胞的增殖和EMT進(jìn)程，F(xiàn)uchs等[22]發(fā)現(xiàn)，多種miRNAs可抑制TGF-β2信號(hào)通路，其中miR-302d和miR-93可以抑制TGF-β誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)變和VEGFA的分泌，miRNA-29b同樣可能成為臨床治療PVR的新途徑[35]。在體外，TGF-β2促進(jìn)EMT進(jìn)程、膠原蛋白的產(chǎn)生和細(xì)胞的纖維化，核心蛋白聚糖拮抗TGF-β并具有獨(dú)立的抗纖維化特性，因此，核心蛋白聚糖作為抗纖維化劑，可能是抑制由TGF-β2誘導(dǎo)的RPE纖維化的有效候選藥物[45]。

5 PVR與EGF

5.1EGF促進(jìn)PVR發(fā)生發(fā)展的機(jī)制EGF是一種由53個(gè)氨基酸殘基組成的耐熱單鏈低分子多肽,其受體(EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，屬于受體酪氨酸激酶。EGF與EGFR結(jié)合后，催化一系列生化反應(yīng)，促進(jìn)靶細(xì)胞的DNA合成及有絲分裂。Chen等[46]發(fā)現(xiàn)，EGF通過(guò)磷酸化EGFR和降低總EGFR水平來(lái)促進(jìn)ARPE-19細(xì)胞的活力和增殖，PVR疾病進(jìn)程中的氧化應(yīng)激可通過(guò)降低EGFR信號(hào)通路影響RPE細(xì)胞活力，這些結(jié)果顯示，EGF誘導(dǎo)的EGFR信號(hào)通路可能在PVR疾病中發(fā)揮重要作用。此外，EGF還被發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)調(diào)控細(xì)胞骨架重構(gòu)、影響整合素表達(dá)和誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化來(lái)縮短體外培養(yǎng)的RPE細(xì)胞的劃痕愈合時(shí)間[47]。

5.2PVR患者中EGF/EGFR的表達(dá)增多研究發(fā)現(xiàn)，PVR患者玻璃體腔和視網(wǎng)膜下液中EGF的基因和蛋白表達(dá)顯著增強(qiáng)[9]。EGFR在PVR膜早期也有高表達(dá)[48]，提示EGF/EGFR可能參與了PVR增殖膜的形成。

5.3抗EGF治療EGF被廣泛應(yīng)用于EMT體外模型的建立上，Ren等[49]在兔RPE細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中加入姜黃素干預(yù)，發(fā)現(xiàn)姜黃素下調(diào)RPE細(xì)胞中EGF的表達(dá)，并顯示出時(shí)間效應(yīng)和劑量效應(yīng)關(guān)系，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，姜黃素組玻璃體混濁更低，增殖膜更薄，PVR等級(jí)和視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率更低，因此他們認(rèn)為，姜黃素通過(guò)下調(diào)EGF抑制RPE細(xì)胞增殖，從而有效抑制PVR的起始和疾病的發(fā)展。Yang等[50]發(fā)現(xiàn)，褪黑素通過(guò)激活A(yù)KT/mTOR通路抑制了EGF誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞的增殖和遷移。研究發(fā)現(xiàn)，荷花堿通過(guò)p38 MAPK以及PI3K/AKT通路抑制EGF介導(dǎo)的RPE細(xì)胞的EMT進(jìn)程[51]。

6 PVR與其他生長(zhǎng)因子

FGF是一種促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和平滑肌細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)新血管的形成，修復(fù)損害的內(nèi)皮細(xì)胞。薛曉輝[52]研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性和外傷性PVR中bFGF的含量均高于對(duì)照組，且其水平與病變程度呈正相關(guān)。在外傷性PVR中bFGF的表達(dá)含量高于原發(fā)性PVR，表明其表達(dá)對(duì)外傷性刺激更為敏感，主要引導(dǎo)外傷后引發(fā)的病變。外傷后炎癥反應(yīng)刺激視網(wǎng)膜玻璃體，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的表達(dá)引起堿性成纖維細(xì)胞因子活化，進(jìn)而促使相關(guān)細(xì)胞因子大量增殖，刺激PRE細(xì)胞遷移、增殖，產(chǎn)生視網(wǎng)膜前膜。Lumi等[53]發(fā)現(xiàn)在PVR患者血液中FGF2核苷酸的含量明顯增多，他們認(rèn)為具有成纖維細(xì)胞表型特征的巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生的FGF2介導(dǎo)纖維化，F(xiàn)GF2促進(jìn)了RPE細(xì)胞的增殖和EMT進(jìn)程。

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)對(duì)成纖維細(xì)胞具有趨化及促有絲分裂作用，隨后發(fā)現(xiàn)按不同的細(xì)胞類型，CTGF還具有促細(xì)胞增殖、遷移及分化等作用。研究發(fā)現(xiàn)，CTGF可能通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)PVR中EMT進(jìn)程和ECM的合成[54]。Daftarian等[55]發(fā)現(xiàn)CTGF由RPE細(xì)胞釋放，可在增殖膜中檢測(cè)到。玻璃體內(nèi)注射CTGF中和抗體導(dǎo)致PVR模型增殖膜厚度、膠原纖維和肌成纖維細(xì)胞密度的減少，因此CTGF抑制可能是PVR的潛在治療靶點(diǎn)。

7總結(jié)與展望

綜上所述，PVR的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，具體機(jī)制仍不十分明確。多種生長(zhǎng)因子在PVR的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。PVR的研究盡管已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是PVR的治療與預(yù)防仍是臨床上的難題，手術(shù)治療仍是目前唯一有效的治療方法，手術(shù)可以去除增生的PRM，但是不能抑制細(xì)胞增殖，導(dǎo)致治療后的復(fù)發(fā)率高。研究PVR的形成機(jī)制和研制有效的替代治療是目前亟待解決的問(wèn)題。本文通過(guò)對(duì)PVR發(fā)生發(fā)展中的生長(zhǎng)因子及拮抗生長(zhǎng)因子治療PVR的進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為PVR的發(fā)生機(jī)制及治療與預(yù)防提供新思路。