特異性促炎癥消退介質(zhì)在眼表疾病中的研究進(jìn)展

賀李嫻，譚 鋼

0引言

多不飽和脂肪酸是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的主要成分，包括花生四烯酸(arachidonic acid，AA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)與二十二碳五烯酸(docopentaenoic acid，DPA)。這些多不飽和脂肪酸可被環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)、脂氧合酶(lipoxygenase，LOX)和單加氧酶(CYP450)代謝分解為一系列具有高度生物活性的含氧脂質(zhì)介質(zhì)，在炎癥過程中發(fā)揮限制炎癥強(qiáng)度、促進(jìn)炎癥消退的作用。這類能夠調(diào)控炎癥消退反應(yīng)介質(zhì)被統(tǒng)稱為內(nèi)源性特異性脂質(zhì)(specialized pro-resolving mediators，SPM)。至今已發(fā)現(xiàn)的SPM主要包括脂氧素(lipoxin，LX)、消退素(resolvin，RvE)、保護(hù)素(protectin)及Maresins(MaR)四大家族。多不飽和脂肪酸衍生的SPM通過與特定的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，限制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與激活，從而促進(jìn)炎癥的消退，使機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，共同構(gòu)成內(nèi)源性SPM網(wǎng)絡(luò)[1-2]。研究表明，SPM在維持眼表健康與免疫穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵的作用[3-5]。此外，SPM及其類似物還參與角膜傷口愈合、角膜移植排斥反應(yīng)、過敏性結(jié)膜炎、感染性角膜炎及干眼(dry eye disease, DED)等一系列眼表疾病的發(fā)病過程，成為調(diào)節(jié)眼表免疫反應(yīng)、消除急性炎癥、促進(jìn)角膜傷口愈合與神經(jīng)再生的關(guān)鍵信號(hào)分子與藥物治療靶點(diǎn)[6-11]。本文將集中闡述SPM對(duì)于維持眼表穩(wěn)態(tài)的重要性及SPM在多種眼表疾病中的治療潛力。

1內(nèi)源性SPM網(wǎng)絡(luò)在眼表組織和細(xì)胞的表達(dá)

1984年，Serhan等[12]首次報(bào)道了SPM家族中的第1個(gè)成員脂氧素A4(lipoxin A4，LXA4)，之后Gronert等[13]于2005年在角膜表面鑒定出脂氧素A4(LXA4)與神經(jīng)保護(hù)素D1(neuroprotectin D1, NPD1)，并證實(shí)角膜上皮細(xì)胞是健康角膜內(nèi)源性SPM的主要來源，而角膜上皮缺損則出現(xiàn)LXA4和NPD1在角膜組織的表達(dá)缺失，表明LXA4和NPD1等內(nèi)源性SPM在維持眼表健康與角膜的完整性方面起重要作用。

已經(jīng)證實(shí)，產(chǎn)生SPM的酶在角膜上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中高度表達(dá)。SPM的產(chǎn)生大多依賴于LOX酶，有三種主要的LOX酶(5-LOX、15-LOX和12-LOX)。其中，5-LOX和15-LOX催化多不飽和脂肪酸底物的氧化反應(yīng)從而生成一系列SPM。體內(nèi)大多數(shù)部位的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都高度表達(dá)5-LOX。眼部的幾種細(xì)胞(如視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞與角膜上皮細(xì)胞等)均存在5-LOX的表達(dá)[14-15]。其中，角膜上皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞同時(shí)表達(dá)5-LOX和15-LOX酶[13]。

同時(shí)，SPM的特異性受體(如LXA4、RvD1和RvE1的受體)表達(dá)于眼表微環(huán)境中常駐或浸潤(rùn)的細(xì)胞表面，包括上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和效應(yīng)性T細(xì)胞[16-18]。LXA4(AA衍生而來)和RvD1(DHA衍生而來)兩者擁有相同的受體FPR2/ALX，在健康的角膜、結(jié)膜和視網(wǎng)膜以及淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中都有表達(dá)[16-17]。RvE1(EPA衍生而來)尚未在動(dòng)物或人的眼表或淚液中發(fā)現(xiàn)，但發(fā)現(xiàn)其受體ChemR23在角膜上皮細(xì)胞、角膜基質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的白細(xì)胞中有表達(dá)[18]。保護(hù)素、Maresins(DHA和DPA衍生而來)對(duì)應(yīng)的G-蛋白偶聯(lián)受體在小鼠和人類的其他部位有表達(dá)，有學(xué)者推測(cè)這些受體可能由眼表局部或浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞和中心粒細(xì)胞所表達(dá)。

2 SPM在維持眼表健康與免疫穩(wěn)態(tài)中的作用

眼表微環(huán)境中適度的炎癥反應(yīng)與免疫穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持視功能和保護(hù)視力具有重要作用。眼表微環(huán)境中不同的組織細(xì)胞成分(角膜、結(jié)膜和淚腺等組織細(xì)胞)在維持眼表健康方面發(fā)揮著各自獨(dú)特的作用，而一旦細(xì)胞功能異常或失調(diào)則會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的眼表炎癥，對(duì)眼表組織造成炎性損傷，最終導(dǎo)致視力喪失。SPM作為眼表炎癥反應(yīng)控制與消退的關(guān)鍵信號(hào)分子，參與了角膜上皮再生、角膜損傷后血管生成、淚液產(chǎn)生等關(guān)鍵病理生理過程。

2.1角膜上皮再生角膜上皮再生是維持眼表穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。角膜緣干細(xì)胞通過向心遷移至角膜中心來代替脫落的角膜上皮細(xì)胞。當(dāng)角膜上皮受損時(shí)，位于角膜之外的中性粒細(xì)胞會(huì)在幾小時(shí)內(nèi)滲透到角膜基質(zhì)中，參與角膜傷口的正常修復(fù)過程。而在角膜上皮擦傷的動(dòng)物模型中，預(yù)先清除中性粒細(xì)胞則顯著延遲了角膜上皮的再上皮化和傷口愈合[13,19]。研究發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠和雌二醇處理的雄性小鼠的角膜傷口愈合延遲，可能與雌激素抑制LXA4的生成而下調(diào)角膜中性粒細(xì)胞反應(yīng)和再上皮化有關(guān)[20]。局部使用LXA4可促進(jìn)女性患者角膜的傷口愈合，同時(shí)接受雌二醇治療亦有利于男性患者角膜傷口的恢復(fù)與愈合[20]。這些研究表明，急性角膜創(chuàng)傷愈合反應(yīng)的性別差異可能與角膜SPM的作用有關(guān)。

2.2角膜損傷后新生血管生成角膜內(nèi)源性LXA4在調(diào)節(jié)角膜損傷后新生血管生成中具有重要作用。內(nèi)源性5-LOX和15-LOX是LXA4合成的關(guān)鍵酶。在慢性眼部炎癥模型中，5-LOX或15-LOX的基因缺失可促進(jìn)角膜新生血管化，表明角膜內(nèi)源性LXA4參與調(diào)節(jié)炎癥新生血管生成，局部使用LXA4治療LOX基因敲除小鼠可減輕小鼠角膜的新生血管生成[21]。此外，在縫線法誘導(dǎo)的角膜新生血管小鼠模型中，LXA4類似物ATLa與消退素(RvD1與RvE1)也可抑制角膜的新生血管生成[16,21]。

2.3淚液產(chǎn)生淚液分泌是維持眼表健康的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。健康志愿者的淚液中有大量的SPM及其前體被檢出[22]。研究者利用脂質(zhì)代謝組學(xué)，在12名健康志愿者的淚液中檢測(cè)到了較高濃度的AA衍生脂質(zhì)(LXA4、15-epi LXA4、前列腺素PG)以及DHA衍生脂質(zhì)(RvD1、RvD2和RvD5)[22]。在小鼠模型中，淚腺可以產(chǎn)生大量的LXA4[23]，但目前尚不能明確淚液中SPM的組織和細(xì)胞來源(包括角膜上皮細(xì)胞、淚腺、瞼板腺或結(jié)膜等)。

3 SPM在眼表疾病的治療作用

3.1角膜傷口愈合角膜組織持續(xù)暴露于外界環(huán)境中，易受到各種理化因素的刺激與傷害。在眼外傷、某些合并疾病(糖尿病等)及接受眼部手術(shù)(LASIK屈光手術(shù)和角膜移植等)的人群，角膜擦傷的發(fā)生率更高，角膜傷口的愈合與治療一直是困擾臨床眼科醫(yī)生的難題。多項(xiàng)體外模型研究表明，SPM治療對(duì)角膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接的保護(hù)作用，能促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的傷口愈合。在人角膜上皮細(xì)胞體外劃痕實(shí)驗(yàn)中，Zhang等[6]發(fā)現(xiàn)消退素RvE1可以促進(jìn)角膜上皮層的傷口愈合，其保護(hù)效應(yīng)可能與表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)密切相關(guān)；Wang等[20]研究亦表明脂氧素LXA4可促進(jìn)了角膜上皮細(xì)胞的遷移，并逆轉(zhuǎn)雌二醇導(dǎo)致的角膜炎癥與再上皮化延遲。同樣在兔角膜上皮細(xì)胞，研究證實(shí)表皮生長(zhǎng)因子可誘導(dǎo)脂氧素LXA4產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)兔角膜上皮細(xì)胞的增殖、遷移與愈合。

多項(xiàng)動(dòng)物模型證實(shí)，SPM在角膜傷口愈合過程中起關(guān)鍵性作用。角膜損傷后，中性粒細(xì)胞是第一批滲入角膜基質(zhì)的效應(yīng)細(xì)胞。由于中性粒細(xì)胞高表達(dá)5-LOX，因此能夠擴(kuò)增或啟動(dòng)多個(gè)SPM的形成，在調(diào)節(jié)下游免疫反應(yīng)與后續(xù)炎癥消退過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，中性粒細(xì)胞對(duì)角膜傷口的正常愈合至關(guān)重要。在角膜熱灼傷和角膜上皮剝離等急性角膜擦傷小鼠模型，眼表局部應(yīng)用脂氧素LXA4或神經(jīng)保護(hù)素NPD1滴眼液可顯著增加中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，促進(jìn)角膜傷口愈合[13]。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)雌性小鼠角膜上皮傷口愈合延遲，與角膜上皮中脂氧素合成酶15-LOX的低表達(dá)及脂氧素LXA4形成減少有關(guān)，而LXA4滴眼則顯著改善雌二醇導(dǎo)致的角膜上皮傷口愈合延遲，表明角膜傷口愈合的性別差異與雌二醇對(duì)上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞15-LOX/LXA脂質(zhì)回路的的選擇性調(diào)節(jié)有關(guān)。除中性粒細(xì)胞外，角膜上皮損傷期間大量的嗜酸性粒細(xì)胞亦被募集到角膜組織中。Ogawa等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，嗜酸性粒細(xì)胞缺乏的小鼠與嗜酸性粒細(xì)胞12/15-LOX條件性敲除的小鼠均出現(xiàn)角膜傷口愈合延遲，表明嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)的12/15-LOX脂質(zhì)回路與角膜損傷修復(fù)密切相關(guān)。此外，角膜上皮細(xì)胞表達(dá)LXA4、RvD1和RvE1等對(duì)應(yīng)的G-蛋白偶聯(lián)受體(FPR2/ALX和ChemR23)[16]，然而還需要進(jìn)一步的研究來確定調(diào)控角膜上皮細(xì)胞遷移、增殖的分子機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

3.2角膜神經(jīng)再生角膜是人體內(nèi)神經(jīng)分布最多的組織，而角膜神經(jīng)則是維持眼表健康與微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵成分之一。在某些病理情況下(衰老、糖尿病眼病、黃斑變性、DED及屈光手術(shù)等)，角膜神經(jīng)病變往往導(dǎo)致角膜感覺受損、疼痛敏感度降低、角膜感染風(fēng)險(xiǎn)增加、傷口愈合延遲甚至角膜潰瘍穿孔。最近在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和原代皮層神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了SPM受體(ALX/FPR2)，表明SPM可以與神經(jīng)細(xì)胞直接作用[14]。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)保護(hù)素NPD1具有促進(jìn)角膜神經(jīng)再生的作用對(duì)大腦和視網(wǎng)膜具有神經(jīng)保護(hù)作用[13]。NPD1局部滴眼還可促進(jìn)小鼠屈光手術(shù)后及兔板層角膜切除術(shù)后角膜和基質(zhì)神經(jīng)損傷的神經(jīng)再生[25]。色素上皮衍生因子(pigment epithelial-derived factor，PEDF)是一種作用廣泛的分泌蛋白，具有抗新生血管、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及神經(jīng)保護(hù)功能。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PEDF可由受損的角膜上皮細(xì)胞通過自分泌途徑產(chǎn)生，PEDF能刺激DHA的生成，繼而通過15-LOX促進(jìn)NPD1的生物合成。研究發(fā)現(xiàn)，在板層角膜切除術(shù)后，聯(lián)合應(yīng)用PEDF和DHA滴眼可刺激NPD1的產(chǎn)生，增加神經(jīng)密度并促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的增殖。在糖尿病小鼠模型中，PEDF和DHA聯(lián)合治療可顯著增加角膜損傷后的角膜神經(jīng)再生、敏感性和淚液分泌量，還并通過選擇性募集2型巨噬細(xì)胞至傷口周圍來加速角膜傷口愈合[26]。單獨(dú)應(yīng)用消退素RvD1通過作用其受體FPR2/ALX途徑刺激糖尿病小鼠角膜神經(jīng)生長(zhǎng)[27]。Pham等[8]報(bào)道了衍生于DHA的新型RvD6立體異構(gòu)體RvD6si滴眼液可通過調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)的基因表達(dá)(上調(diào)轉(zhuǎn)錄組Rictor、mTORC2等與軸突生長(zhǎng)相關(guān)轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá)，下調(diào)與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá))，從而促進(jìn)損傷后的角膜神經(jīng)再生與角膜傷口愈合和功能恢復(fù)，減輕眼神經(jīng)病理性疼痛。因此，這些研究為DHA來源的SPM網(wǎng)絡(luò)作為治療角膜糖尿病神經(jīng)病變和刺激神經(jīng)再生的潛在局部療法提供了充足的證據(jù)。以上研究表明，NPD1、RvD1等SPM可以促進(jìn)基質(zhì)和角膜神經(jīng)損傷后的神經(jīng)再生，然而SPM如何促進(jìn)神經(jīng)再生和功能活性的分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.3角膜移植排斥反應(yīng)角膜移植術(shù)是治療終末期角膜疾病的常用方式，雖然角膜移植的成功率較其它器官移植高，但是術(shù)后排斥仍然是手術(shù)失敗的主要原因。即使積極使用抗排斥藥物干預(yù)，臨床上仍可見大量移植后排斥病例。移植受體角膜植床的微環(huán)境改變，如角膜炎癥刺激及新生血管化等，都成為角膜移植排斥的危險(xiǎn)因素，術(shù)后排斥幾率達(dá)到50%。有證據(jù)表明，SPM預(yù)處理可以提高供體角膜保存期間移植物活性，從而減少移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生率。He等[7]改良了人角膜供體移植物的保存方法，發(fā)現(xiàn)移植物在脂氧素衍生物15-epi LXA4的DMEM/F-12培養(yǎng)液預(yù)先保存過夜(然后再轉(zhuǎn)移至Optisol-GS角膜保存液)，與安慰劑對(duì)照組相比，移植物存活率提高了36%～56%，同時(shí)移植物角膜上皮細(xì)胞的增殖活性增加了近3倍。在小鼠角膜移植模型，Hua等[17]發(fā)現(xiàn)在移植后即刻和移植后7d靜脈注射消退素RvD1a(1μg/mL)，可顯著降低受體T細(xì)胞的同種異體致敏反應(yīng)，抑制移植物T細(xì)胞浸潤(rùn)及炎性血管生成，從而提高了移植物的存活率。盡管體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)SPM具有抑制同種異體免疫反應(yīng)、提高移植物存活率的潛力，但尚需更多的臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)其保護(hù)作用。

3.4結(jié)膜炎結(jié)膜炎是一種常見的眼表疾病，其病因包括病毒或細(xì)菌感染、過敏或自身免疫性因素。在過敏性結(jié)膜炎中，杯狀細(xì)胞功能異常和黏蛋白分泌失調(diào)與結(jié)膜炎眼部病理損傷密切相關(guān)；而結(jié)膜黏蛋白的分泌又與肥大細(xì)胞脫顆粒后組胺刺激杯狀細(xì)胞內(nèi)的鈣離子釋放有關(guān)。研究表明，SPM具有維持正常黏蛋白分泌穩(wěn)態(tài)的功能。體外研究表明，在大鼠和人結(jié)膜杯狀細(xì)胞中，多種SPM(包括LXA4、RvD1、RvD2和RvE1)，可以下調(diào)組胺觸發(fā)的鈣信號(hào)及其他信號(hào)通路，抑制黏蛋白分泌[28-29]。此外，結(jié)膜杯狀細(xì)胞表達(dá)LXA4/RvD1的受體(FPR2/ALX)和RvE1的受體(ChemR23)受體[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明，SPM局部滴眼可顯著改善卵清蛋白誘導(dǎo)的小鼠過敏性結(jié)膜炎癥狀，如減少杯狀細(xì)胞黏蛋白分泌、降低結(jié)膜免疫細(xì)胞(CD4+T細(xì)胞、CD11b+髓樣細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞等)的數(shù)量[9]。在病毒性結(jié)膜炎小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)眼瞼結(jié)膜中存在脂氧合酶5-LOX的高表達(dá)，而5-LOX抑制劑抑制半胱氨酰白三烯的分泌并減輕結(jié)膜病理損傷[31]。

3.5感染性角膜炎SPM在治療眼表病原體感染性疾病方面具有積極的作用。相比傳統(tǒng)的抗生素或免疫抑制劑治療，SPM作為一種治療眼部感染的新途徑，可抑制白細(xì)胞的黏附、遷移與激活，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌和凋亡的中性粒細(xì)胞的吞噬作用，促進(jìn)眼表抗菌肽的形成，從而減輕破壞性感染性炎癥、防止角膜混濁和瘢痕形成、提高局部抗生素療效和增強(qiáng)眼表天然免疫防御能力。SPM已被證明能減少病毒感染后的眼表損傷。單純皰疹病毒1型(HSV-1)感染會(huì)導(dǎo)致角膜知覺受損，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致角膜潰瘍、融化和穿孔。局部應(yīng)用RvE1類似物(RX-10005)可顯著減少角膜中T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)抑制，從而抑制HSV-1感染后角膜新生血管的形成、減輕基質(zhì)角膜炎，改善病毒感染后的角膜病理損傷[10]。銅綠假單胞菌是一種臨床上常見的條件致病菌，也是配戴隱形眼鏡及眼科術(shù)后細(xì)菌性角膜炎的常見致病菌。眼部銅綠假單胞菌感染可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的角膜上皮炎性反應(yīng)和PGE2的釋放，從而導(dǎo)致眼表的永久性損傷。在細(xì)菌脂多糖或滅活的銅綠假單胞菌誘導(dǎo)的小鼠細(xì)菌性角膜炎模型，在造模前后局部應(yīng)用RvE1可減輕角膜基質(zhì)厚度，抑制局部中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)以及細(xì)胞因子(CXCL1、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-1β等)的生成[10]；局部應(yīng)用LXA4可抑制角膜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與CXCL1水平從而緩解角膜炎癥，同時(shí)促進(jìn)角膜上皮的傷口愈合，增加83%的再上皮化[32]。表明SPM作為輔助治療可以潛在地抑制眼部微生物感染的病原性炎癥，同時(shí)還可促進(jìn)組織再生。

3.6DED DED是一種多因素疾病，目前全球約有2000萬人罹患DED，也是當(dāng)前最常見的眼表疾病之一。DED的病因很廣，危害較大，可引起眼睛不適、疲勞和視力障礙，嚴(yán)重影響工作效率和生活質(zhì)量，甚至可因發(fā)生角膜潰瘍或瘢痕致盲，給個(gè)人以及社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，SPM或內(nèi)源性SPM系統(tǒng)在免疫驅(qū)動(dòng)的DED中具有保護(hù)作用，是治療DED的行之有效的方法[23,33-34]。在東莨膽堿聯(lián)合干燥通風(fēng)誘導(dǎo)的經(jīng)典小鼠DED模型，消退素RvE1的類似物(RX-10001)滴眼預(yù)處理可降低DED小鼠角膜通透性，維持杯狀細(xì)胞的密度[33]，還可增加了淚液分泌量，促進(jìn)了角膜上皮屏障完整性，降低COX-2的表達(dá)，并抑制了CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)[34]。LXA4的下調(diào)與雌性小鼠DED的發(fā)生密切相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，DHA飲食不足3mo既可顯著加重雌鼠DED癥狀，而補(bǔ)充DHA可改善DHA缺乏飲食的雌性DED癥狀，其機(jī)制與DHA上調(diào)Treg細(xì)胞的數(shù)量，減少引流淋巴結(jié)中Th1和Th17效應(yīng)細(xì)胞有關(guān)[23]。同時(shí)，DHA還可上調(diào)引流淋巴結(jié)和角膜緣中性粒細(xì)胞15-LOX的表達(dá)，導(dǎo)致局部LXA4水平升高；而位于引流淋巴結(jié)的中性粒細(xì)胞數(shù)量減少和LXA4形成障礙已被證實(shí)為一種性別特異性反應(yīng)，參與T效應(yīng)細(xì)胞功能反應(yīng)并導(dǎo)致雌性小鼠DED[11]。由此可見，性別特異性的淋巴結(jié)LXA4回路的下調(diào)與雌性DED的擴(kuò)增有關(guān)。在小鼠干燥綜合征相關(guān)的DED模型中，RvD1全身用藥可減輕局部炎癥細(xì)胞的滲出，改善小鼠的唾液分泌功能[35]。除了眼表疾病外，RvE1和RvE1類似物(RX-10001)在其他器官系統(tǒng)疾病中的保護(hù)作用也得到廣泛證實(shí)[36]。近年來，RX-10045作為眼科藥物的安全性和有效性，在DED、白內(nèi)障手術(shù)后的眼表炎癥的局部治療亦得到證實(shí)[37]。

淚液中的SPM還有望成為DED的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，人體淚液中亦存在SPM。English等[22]利用脂質(zhì)組學(xué)在健康志愿者的淚液中檢測(cè)到了較高濃度的脂氧素(LXA4、15-epi LXA4)與消退素(RvD1、RvD2和RvD5)。同時(shí)在男性志愿者的淚液中消退素濃度更高，而脂氧素(LXA4和15-epi LXA4)在女性眼淚中表達(dá)更為豐富，表明SPM在淚液的表達(dá)存在一定的性別差異。然而，當(dāng)前有關(guān)DED淚液中SPM檢測(cè)分析的報(bào)道尚不多，但SPM在DED疾病診斷生物標(biāo)志物方面仍具有一定的潛力。

4前景與展望

SPM與眼表健康和免疫穩(wěn)態(tài)息息相關(guān)，且在眼表疾病中的治療價(jià)值日益凸顯，SPM及其類似物在調(diào)節(jié)眼表免疫反應(yīng)、促進(jìn)眼表炎癥消退、促進(jìn)角膜傷口愈合與神經(jīng)再生等方面，展示出廣闊的應(yīng)用前景。目前已開發(fā)了以SPM的結(jié)構(gòu)類似物用于DED的臨床治療，但較真正投入臨床應(yīng)用還要克服諸多挑戰(zhàn)，仍需要大規(guī)模多中心的臨床試驗(yàn)來佐證。未來我們期待更多的SPM新成員或生物活性穩(wěn)定的類似物，從內(nèi)源性抗炎癥消退機(jī)制角度來來解釋眼表疾病的發(fā)病機(jī)制，應(yīng)用于常見眼表疾病(尤其角膜創(chuàng)傷、眼表感染及DED等)的治療中。