杜 航 何文生 胡紅蘭 李 航

（重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402360）

白術(shù)為菊科植物白術(shù)Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根莖，其味苦、甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)，具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎之功效[1]。白術(shù)功效上的差異與其炮制方法有關(guān)，其生藥辛燥之性過強(qiáng)，炮制后可降低燥性、增強(qiáng)其健脾之力[2]?！睹t(yī)別錄》[3]記載，白術(shù)主治風(fēng)痰頭痛、流淚、皮下水腫等癥；《丹溪心法》[4]中描述麩炒白術(shù)為安胎之圣藥；《壽世保元》[5]中將土炒白術(shù)用以扶脾益胃?？梢?，白術(shù)經(jīng)過炮制后藥性發(fā)生改變，擴(kuò)大了其臨床應(yīng)用范圍。白術(shù)的主要化學(xué)成分包括揮發(fā)油類、內(nèi)酯類、多糖類、黃酮類、苷類等，現(xiàn)代藥理學(xué)對白術(shù)的化學(xué)成分研究多集中在白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ~Ⅲ、白術(shù)多糖等活性成分，這些活性成分亦被證實具有廣泛的藥理作用[6-7]。本文查閱國內(nèi)外有關(guān)白術(shù)藥理作用方面的文獻(xiàn)，并進(jìn)行系統(tǒng)分析和歸納，以期為今后進(jìn)行白術(shù)藥效機(jī)制研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 神經(jīng)保護(hù)作用

1.1 抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡 白術(shù)內(nèi)酯類在抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡方面具有明顯作用。研究表明，興奮性中毒誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡是神經(jīng)功能障礙的重要因素，谷氨酸（Glu）誘導(dǎo)的興奮性毒性會使線粒體功能喪失，迅速增加活性氧（ROS）濃度，其誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡依賴天冬氨酸半胱氨酸酯特異性蛋白酶家族caspase-3，而caspase-3在凋亡刺激激活時參與了凋亡細(xì)胞死亡的觸發(fā)和執(zhí)行[8-9]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能在一定程度上降低caspases-3表達(dá)活性，抑制caspase信號通路，進(jìn)而發(fā)揮抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用[10-11]；雙白術(shù)內(nèi)酯能夠減輕乳酸脫氫酶（LDH）活性，降低ROS水平，并通過調(diào)控PI3k-Akt-GSK3β通路抑制Glu誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞和大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞損傷[12]?？梢姡仔g(shù)對興奮性毒性介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有一定的治療潛力。胡微煦等[13]在白術(shù)多糖治療神經(jīng)細(xì)胞缺氧性凋亡的相關(guān)機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，白術(shù)多糖能夠參與調(diào)控Bcl-2/Bax信號通路，增加抗凋亡蛋白的表達(dá)水平，發(fā)揮抑制神經(jīng)細(xì)胞缺氧性凋亡的作用。

1.2 腦缺血保護(hù)作用 白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可通過抑制Janus激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄（STAT）通路和通過Drp1抑制線粒體裂變來緩解神經(jīng)炎癥，改善缺血再灌注損傷。腦卒中的發(fā)生與神經(jīng)元的線粒體過度裂變有關(guān)，而抑制裂變可減弱缺血-再灌注損傷引起的神經(jīng)元凋亡和線粒體自噬[14]。小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫防御和腦卒中發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，而線粒體是調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的重要因素[15]。據(jù)報道，JAK2/STAT3信號通路是小膠質(zhì)細(xì)胞中負(fù)責(zé)細(xì)胞因子產(chǎn)生、免疫細(xì)胞招募和激活以及啟動適應(yīng)性反應(yīng)的主要途徑[16]。現(xiàn)代研究表明，在缺氧葡萄糖剝奪-再氧合（OGDR）刺激的原代小膠質(zhì)細(xì)胞和大腦中動脈短暫閉塞處理的小鼠中，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能顯著抑制JAK2/STAT3通路的激活，減少過度的線粒體分裂；此外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能降低腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6的表達(dá)，促進(jìn)抗炎介質(zhì)（IL-10、人精氨酸酶Arg-1和CD206）的表達(dá)，緩解神經(jīng)炎癥，改善缺血再灌注損傷[17]。

1.3 改善學(xué)習(xí)記憶障礙 白術(shù)水/醇提取物及其活性成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ通過提高海馬突觸素（Syn）、蛋白激酶C（PKC）、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的表達(dá)水平，減少ROS的形成，從而改善學(xué)習(xí)記憶功能。阿爾茨海默癥主要病理表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白（Aβ）的神經(jīng)外斑塊、高磷酸化tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)、功能失調(diào)的小膠質(zhì)細(xì)胞、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和營養(yǎng)不良的神經(jīng)突，臨床表現(xiàn)為老年癡呆，大腦學(xué)習(xí)記憶功能衰退[18]。動物實驗研究表明，白術(shù)水提取物能夠改善腦D-半乳糖腦老化小鼠的記憶能力，而學(xué)習(xí)記憶與海馬等腦區(qū)神經(jīng)元突觸的形態(tài)和功能改變密切相關(guān)，表明白術(shù)可通過提高Syn、PKC、CREB的表達(dá)水平以增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力[19]；同時，白術(shù)醇提取物也能降低海馬乙酰膽堿酯酶（AChE）的活力以改善老年記憶障礙[20]。研究表明，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能明顯改善大鼠慢性高劑量同型半胱氨酸誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙，減少ROS形成，降低磷酸化PKC表達(dá)水平；同時，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ也可保護(hù)神經(jīng)元免受同型半胱氨酸誘導(dǎo)下的凋亡[21]。

2 抗腫瘤作用

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 正常的細(xì)胞周期由復(fù)雜的途徑組成，這些途徑調(diào)節(jié)所有分子和細(xì)胞器的復(fù)制，并將它們分離成兩個完全相同的子細(xì)胞，這一過程的準(zhǔn)確性是由細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）以及檢查點蛋白控制[22]。研究表明，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可顯著抑制卵巢癌SK-OV-3、OVCAR-3細(xì)胞增殖，其通過參與調(diào)控PI3K/AKT信號通路來下調(diào)細(xì)胞CDK1的表達(dá)，增加G2/M期細(xì)胞比例及降低S期細(xì)胞比例，將腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期[23]；同時，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ還能降低Cyclin D1、CDK4蛋白的表達(dá)水平將腫瘤細(xì)胞阻滯在周期G1，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[24]。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 研究表明，白術(shù)的活性成分之一蒼術(shù)酮能夠顯著降低線粒體膜電位，增加ROS水平，抑制Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)Bax和caspase-3表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[25]。李小芳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可參與調(diào)節(jié)促凋亡基因和抑制凋亡基因的表達(dá)，增加Bax/Bcl-2的比值以及caspase-3、p53蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)人胃癌細(xì)胞SGC-790凋亡。另外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ也可通過激活線粒體途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞色素c釋放、bax表達(dá)、caspase激活和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）易位，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[27]。

2.3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的動態(tài)過程，包括腫瘤細(xì)胞剝離、血管化轉(zhuǎn)移、新部位腫瘤形成等生物學(xué)行為，上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中起著重要作用，使腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的靈活性、侵襲性和遷移性，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[28]。研究表明，蒼術(shù)酮能夠抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程和下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的表達(dá)從而抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲[25]。此外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能調(diào)節(jié)TLR4/MyD88通路抑制肺癌A549細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[29]；白術(shù)多糖能夠抑制AKT/GSK-3β的磷酸化，參與調(diào)控Wnt/βcatenin信號通路來抑制MMP-2的蛋白表達(dá)水平[30]。

3 抗炎作用

3.1 治療膿毒癥 膿毒癥被定義為宿主對微生物的全身性反應(yīng)，與以全身炎癥反應(yīng)綜合征為特征的嚴(yán)重感染有關(guān)，各種微生物感染，包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽性微生物、病毒和真菌均可導(dǎo)致膿毒癥[31]。易慧敏等[32]利用脂多糖（LPS）激活BV2小膠質(zhì)細(xì)胞建立體外實驗，發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能參與調(diào)控TLR4/NF-κB信號通路，降低TNF-α的濃度以及iNOS、MyD88、TLR4、COX-2的蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ對盲腸結(jié)扎穿刺（CLP）膿毒癥模型小鼠的全身炎癥反應(yīng)具有顯著的抑制作用，能夠降低炎性細(xì)胞因子（TNF-a、IL-1β、IL-6）的含量以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cre）和血尿素氮（BUN）含量，進(jìn)而抑制全身炎癥反應(yīng)，并改善肝腎功能[33]；同時，白術(shù)多糖能夠激活TLR4-MyD88-NFκB信號通路，降低IL-1β、IL-6、TNF-α水平，增加IL-4水平，抑制GSH-PX、MDA水平，減輕LPS所致的肝臟炎癥，從而治療膿毒癥[34]。

3.2 抗動脈粥樣硬化 炎癥是動脈粥樣硬化疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，在動脈粥樣硬化的早期，各種刺激因子誘導(dǎo)脂質(zhì)在動脈壁堆積，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放、細(xì)胞黏附、脂質(zhì)斑塊形成、平滑肌增生和遷移，其發(fā)病機(jī)制以血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移以及炎癥病變?yōu)樘卣鱗35]。據(jù)報道，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能以劑量依賴的方式氧化修飾低密度脂蛋白（Ox-LDL）誘導(dǎo)的VSMCs的增殖和遷移，并降低炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達(dá)；同時，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能抑制p38-MAPK和NF-κB的激活，進(jìn)而阻斷Ox-LDL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞及其泡沫細(xì)胞的形成[36]。

4 改善胃腸道功能

研究表明，白術(shù)水提物對胃腸道運動具有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面能促進(jìn)結(jié)腸組織酪氨酸激酶生長因子受體（c-kit mRNA）的表達(dá)水平，修復(fù)結(jié)腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)腸道運動[37-38]；另一方面，對乙酰膽堿所致的腸肌興奮具有一定的抑制作用，調(diào)節(jié)胃竇和回腸血管活性腸肽和P物質(zhì)水平[39]。此外，白術(shù)多糖具有改善和調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂的作用，不僅能調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸，還可以調(diào)節(jié)宿主和腸道菌群消化食物營養(yǎng)物質(zhì)、氨基酸和膽囊酸代謝、尸體堿等代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而起到胃腸道保護(hù)作用[40]。

5 保護(hù)肝臟細(xì)胞

肝臟是人體最大的生物代謝器官，人體通過各種途徑吸收外源性化學(xué)物質(zhì)，以及在機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生的有毒有害物質(zhì)，最終轉(zhuǎn)化并儲存在肝臟中，這些有害有毒物質(zhì)可引起急性和慢性肝損傷，引起肝細(xì)胞壞死、凋亡、炎癥、纖維化、癌變等病理改變[41]。研究表明，白術(shù)多糖對1,1-二苯基-2-苦基肼基自由基2,2-二苯基-1-（2,4,6-三硝基苯）、超氧陰離子和羥基自由基具有明顯的清除作用，降低AST、ALT含量以及肝臟組織中一氧化氮合酶（NOS）活性、一氧化氮（NO）和丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，表明白術(shù)多糖能夠通過增強(qiáng)抗氧化作用、抑制NOS活性和NO水平以及減少自由基的產(chǎn)生來發(fā)揮保護(hù)肝臟作用[42]。此外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能參與調(diào)控MAPK/NF-κB（p65）信號通路，抑制MAPK的磷酸化水平及NF-κB（p65）的表達(dá)，并且降低NF-κB（p65）下游靶點IL-1β、IL-6的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而改善乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷[43]。

6 免疫調(diào)節(jié)作用

自身免疫性肝炎是一種復(fù)雜的免疫介導(dǎo)性肝病，是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身肝組織細(xì)胞及相關(guān)蛋白產(chǎn)生抗體，致使淋巴細(xì)胞攻擊自身肝組織細(xì)胞，引起肝臟發(fā)生一系列病變，其組織學(xué)診斷為界面型肝炎，血清中ALT、AST、免疫球蛋白G（IgG）水平增高[44]。研究表明，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能參與調(diào)控JAK/STAT信號通路，下調(diào)肝組織中JAK2、STAT3、IL-21、IL-6 mRNA表達(dá)水平，改善自身免疫性肝損傷的肝功能[45]。同時，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能夠顯著抑制大鼠嗜堿性細(xì)胞白血病細(xì)胞RBL-2H3中IgE/ag介導(dǎo)的脫顆粒和被動皮膚過敏反應(yīng)，并能降低IL-4和TNF-α水平；也能抑制Lyn、Fyn、Syk、LAT、PLCg、Gab2、Akt、p38和JNK激酶的磷酸化表達(dá)，在治療過敏性疾病效果方面有巨大的潛力[46]。此外，白術(shù)多糖對淋巴細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠促進(jìn)ConA誘導(dǎo)的脾臟T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Gata3的mRNA表達(dá)水平；同時，也能降低LPS誘導(dǎo)的CD3、CD4和CD8淋巴細(xì)胞亞群比例[47]。

7 抗血栓作用

血小板活化和聚集是動脈血栓形成的主要原因，該過程中三磷酸腺苷（ATP）、Erk1/2、Akt等信號分子在血小板黏附、聚集、伸展的過程中發(fā)揮重要作用，有效控制病理狀態(tài)下血小板的活化、聚集是防治血栓性疾病的關(guān)鍵[48]。研究表明，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ通過參與調(diào)控PI3K-Akt信號通路來抑制膠原刺激下的人血小板的體外聚集[49]；白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ參與血小板活化過程中MAPK和PI3K-Akt信號通路的調(diào)控，抑制血栓烷類似物誘發(fā)的人血小板聚集[50]；同時，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、Ⅲ也能降低人血小板在固定纖維蛋白原上的擴(kuò)散，延遲血漿中的凝塊收縮，增加了氯化鐵誘導(dǎo)的小鼠頸動脈血栓模型的首次閉塞時間，并延長出血時間[51]。

8 抑菌作用

研究表明，白術(shù)對金黃色葡萄球菌（MRSA）有一定的抑制作用，加入保護(hù)氧化產(chǎn)物的抗壞血酸提取白術(shù)有效成分后對MRSA的最低抑菌濃度為0.781 mg/mL，表明其活性成分白術(shù)黃酮以及揮發(fā)油成分對MRSA、大腸桿菌和枯草芽孢桿菌均有較強(qiáng)的抑制作用[52-53]。此外，白術(shù)能夠增強(qiáng)苯二甲酸乙二醇酯（polyethylene terephthalate，PET）非織造布敷料的體外抗菌效果，利用氬氣等離子體處理和丙烯酸預(yù)接枝技術(shù)，有效提高了白術(shù)接枝聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）非織造布敷料的接枝率和廣譜抗菌效果[54]。目前對于白術(shù)活性成分的抗菌作用研究僅集中在效果評價上，有待進(jìn)行深層次的機(jī)制研究。

9 結(jié)語

綜上，白術(shù)有效成分在保護(hù)神經(jīng)、抗腫瘤、抗炎、改善胃腸道功能、保護(hù)肝臟細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、抗血栓、抗菌等方面具有一定的作用。其有效成分的明確對于后期對白術(shù)藥效機(jī)制的研究及新藥開發(fā)具有重要意義，故今后可從細(xì)胞、分子等水平上入手進(jìn)行系統(tǒng)研究，將白術(shù)活性成分提取、藥理作用、臨床應(yīng)用相結(jié)合，利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)來開展全方位、多學(xué)科相關(guān)研究。同時，也可以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，深入挖掘白術(shù)已知藥理活性的具體分子機(jī)制及尚未被發(fā)現(xiàn)的全新藥效，為其質(zhì)量控制的制定及臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。