歐 渤，姚志廣，李宇峰，劉國軍，李國斌，茹志成（東莞市第八人民醫(yī)院，廣東東莞 523320）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球范圍內的流行對人民的健康造成極大威脅。2020 年1 月20 日，該疾病被納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并對其采取甲類傳染病預防的控制措施。此次大流行的新型冠狀病毒（2019-nCoV）屬于β屬的冠狀病毒，發(fā)病前期傳染性較強[1]。COVID-19 最初的表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)受累，包括發(fā)熱、咳嗽、憋氣、乏力等[2]。許多報告表明超過一半的COVID-19 患者尤其是重癥患者表現(xiàn)出不同程度的肝臟損傷[3-4]。此外，對1 例死于COVID-19 患者的肝臟標本進行病理學研究，結果顯示患者肝臟呈中度微泡性脂肪變性及輕度肝小葉、門脈損害[3]。我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》明確指出：COVID-19 患者肝細胞變性、灶性壞死伴中性粒細胞浸潤，肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細胞和單核細胞浸潤及微血栓形成，膽囊高度充盈，膽囊黏膜上皮脫落，肝臟和膽囊新型冠狀病毒核酸檢測可見陽性。綜上，COVID-19 侵襲可能造成一定程度的肝損傷，但肝損傷臨床特征尚未明確。本文對我院收治確診的45 例COVID-19 患者的臨床資料進行分析，總結COVID-19 相關肝損傷的臨床特征，以期為此類患者的臨床管理及決策提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2022 年2 月28 日至3 月24 日我院收治的確診COVID-19 患者45 例，其中男24 例，女21 例；年齡1～69 歲，平均（39.1±19.2）歲；住院期間最高體溫（38.5±0.7）℃；平均住院時間（10.2±7.5）d；從發(fā)病到就診時間為（2.6±1.2）d ；伴有基礎疾病18 例，其中基礎肝病8 例、冠心病5 例、糖尿病3 例、高血壓2例；輕型、普通型、重型、危重型分別為31、9、5、0 例；首發(fā)癥狀咳嗽19 例，發(fā)熱17 例，乏力3 例，咳痰、頭身痛各2 例，腹瀉、咽喉痛/干、鼻塞流涕各1 例。

1.2 診斷標準

結合流行病學史和臨床表現(xiàn)符合中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會公布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案試行第九版》疑似病例標準，同時具備病原學或血清學證據(jù)：新型冠狀病毒檢測為陽性，對未接種新型冠狀病毒疫苗者新型冠狀病毒特異性IGM 和IGG抗體均為陽性者[5]。排除標準：其他常見呼吸道病毒檢測陽性。

1.3 肝功能指標

肝功能異常被定義為血清中以下肝酶升高：谷丙轉氨酶（ALT）＞40 U/L，谷草轉氨酶（AST）＞40 U/L，γ-谷氨酰轉移酶（GGT）＞49 U/L，堿性磷酸酶（ALP）＞135 U/L，總膽紅素（TBIL）＞17.1 mol/L。我們將ALT/AST 超過3×ULN（upper limit unit of normal）或ALP/GGT/TBIL 超過2×ULN 定義為肝功能指標嚴重升高，滿足其中一項定義為肝損傷[6-7]。

1.4 臨床分型

根據(jù)《中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會公布的新型冠狀病毒肺炎診療方案試行第九版》定義的輕型、普通型、重型、危重型進行定義。本研究將輕型及普通型歸為輕癥組，將重型及危重型歸為重癥組。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用 Graphpad prism 9 軟件，計數(shù)資料采用χ2或校正χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 COVID-19 患者肝功能變化

45 例患者中29 例（64.4%）出現(xiàn)肝功能異常，其中ALT、AST、GGT、ALP、TBIL 升高的患者分別占57.8%、46.7%、28.9%、24.4%、22.2%；21 例（46.7%）出現(xiàn)肝功能損傷，其中ALT、AST、GGT、ALP、TBIL嚴重升高的患者分別占40.0%、44.4%、26.7%、17.8%、15.6%。

2.2 COVID-19 患者肝功能與臨床分型的關系

45 例患者中輕型、普通型、重型、危重型出現(xiàn)肝功能損傷分別有10、6、5、0 例。重癥組出現(xiàn)肝功能損傷的比例明顯高于輕癥組（100.0%vs40.0%，P＜0.05），兩組患者肝功能指標ALT、AST、TBil、ALP 水平差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 COVID-19 患者肝功能與臨床分型的關系 （例）

2.3 COVID-19 患者肝功能與性別的關系

COVID-19 男性患者肝損傷發(fā)生率為50.0%，女性患者為42.9%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 COVID-19 患者肝功能與性別的關系 （例）

2.4 COVID-19 患者肝功能與肝臟基礎疾病的關系

45 例患者中8 例有肝臟基礎疾病，其中乙肝表面抗原陽性5 例，酒精性肝硬化2 例，丙型肝炎病毒1例。有基礎肝病 COVID-19 患者肝損傷發(fā)生率高于無基礎肝病COVID-19 患者（87.5%vs37.8%，P＜0.05），見表3。

表3 COVID-19 患者肝功能與有/無基礎肝病的關系 （例）

2.5 COVID-19 患者肝功能與年齡的關系

年齡＜18 歲有25 例，≥18 歲20 例，二者肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 COVID-19 患者肝功能與年齡的關系

2.6 肝功能轉歸

所有患者肝功能各指標隨原發(fā)疾病的好轉逐漸恢復正常。出院時19 例患者肝功能完全恢復正常，2例屬于肝功能異常范圍。

3 討論

COVID-19 患者的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力，其中部分患者以鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺味覺減退或喪失、結膜炎、肌痛和腹瀉等為主要表現(xiàn)。據(jù)報道COVID-19 患者損傷可累及肺臟、脾臟、肺門淋巴結、骨髓、心血管、肝膽、腎臟等多處器官。COVID-19 相關肝損傷是指在疾病進展和治療過程中無論患者是否患有肝病而發(fā)生的任何肝臟損害[8]。國內最大的COVID-19相關肝損傷隊列研究包含1 099 例COVID-19 患者，發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)肝功能異常，具體表現(xiàn)為21.3%患者ALT 升高和22.2%患者AST 升高[9]。另一項研究對深圳417 例COVID-19 患者進行分析，發(fā)現(xiàn)入院時患者肝功能檢查異常和肝功能損傷發(fā)生率分別為41.0%和5.0%；在進行規(guī)范治療后，隨訪發(fā)現(xiàn)肝功能異常和肝損傷患者的比例均較前增加，進一步表明COVID-19會導致疾病相關性肝損傷[10]。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，5 700 例COVID-19 患者AST 異常比例為58.4%，ALT異常的比例為39.0%[11]。肝功能不全與COVID-19 患者的預后密切相關，據(jù)相關統(tǒng)計COVID-19 大流行中，14%～53%患者出現(xiàn)肝功能不全，危重癥患者發(fā)生COVID-19 相關性肝損傷的病死率較高[12]。Huang 等[13]研究表明，在重癥監(jiān)護病房的13 例COVID-19 患者中8 例AST 升高；而在普通病房28 例患者中7 例AST升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

COVID-19 相關性肝損傷可能是由肝細胞的病毒感染直接引起的，約2%～ 10% COVID-19 患者出現(xiàn)腹瀉，糞便和血液樣本中檢測到SARS-CoV-2 RNA，這一證據(jù)表明肝臟中存在病毒的可能性[14]。有學者根據(jù)病理活檢結果表明SARS-CoV 在靶細胞中復制并隨后感染上呼吸道，同時病毒通過誘導肝細胞凋亡這一途徑導致肝臟受損[15-16]。有研究表明抗病毒類藥物及抗生素均可能會導致肝損傷[17]，但患者大部分治療是聯(lián)合用藥，本研究很難探明肝損傷是否由藥物導致。慢性肝病在全球范圍內發(fā)病率居高不下，包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精相關肝病在內的肝病影響著中國約3 億人。鑒于此，需要仔細評估不同基礎肝臟狀況對COVID-19 患者伴隨的肝損傷的影響[18]。本研究45 例患者中，8 例有肝臟基礎疾病，其中6 例發(fā)生肝功能損傷，肝損傷發(fā)生率為87.5%，無基礎肝臟疾病患者肝損傷發(fā)生率為37.8%，有基礎肝病 COVID-19 患者肝損傷發(fā)生率高于無基礎肝病COVID-19 患者（P＜0.05），說明肝臟基礎情況差的COVID-19 患者更容易發(fā)生肝損傷。推測其原因可能是慢性肝病患者的全身免疫功能低下，與SARS-CoV-2共同感染后造成持續(xù)性肝損傷[3]。另外也有相關研究證明COVID-19 患者在肺部受損后導致缺氧性肝損傷的產生，其損傷程度與疾病嚴重程度相關[19-20]。本研究45 例患者中輕型、普通型、重型、危重型患者出現(xiàn)肝功能損傷分別有10、6、5、0 例，重癥組出現(xiàn)肝功能損傷的比例明顯高于輕癥組（P＜0.05），ALT、AST、TBIL、ALP 指標亦高于輕癥組（P＜0.05）。本研究也對不同性別和年齡段的COVID-19 患者肝損傷情況進行比較，未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。

綜上，COVID-19 患者肝功能損傷可能與原發(fā)疾病嚴重程度、伴有的肝臟基礎疾病有關，為研究COVID-19 造成多器官損傷提供了一定依據(jù)。在疾病進展中積極治療原發(fā)疾病，同時予以合理保肝治療，肝損傷隨著原發(fā)疾病的好轉可逐漸恢復。