多模態(tài)影像技術(shù)評(píng)估肝纖維化的研究進(jìn)展

龔秀茹,彭曉林,朱婷婷,張閩光

【提要】 肝纖維化是慢性肝病進(jìn)展過程中的關(guān)鍵病理因素，因此早期診斷和評(píng)估對(duì)臨床防治具有重要意義。由于肝穿刺活檢存在侵入性和高并發(fā)癥發(fā)生率等局限性，故肝纖維化的無創(chuàng)性診斷是我們研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肝纖維化的評(píng)估出現(xiàn)了新的技術(shù)和序列，多模態(tài)影像技術(shù)可在一定程度上代替組織病理檢查，為精準(zhǔn)無創(chuàng)性診斷肝纖維化開創(chuàng)良好的前景。本文就MR、CT和超聲等新型成像技術(shù)在評(píng)估肝纖維化的診斷和分期方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

慢性肝病是全球主要的健康負(fù)擔(dān)，慢性損害可導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌，所以慢性肝病患者需要定期評(píng)估是否存在炎癥誘導(dǎo)的并發(fā)癥如肝纖維化，肝纖維化是決定慢性肝病患者發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵病理因素[1]。從形態(tài)學(xué)上說，肝纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過度積累，若無及時(shí)診療會(huì)有纖維疤痕的形成可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化[2]，纖維化的早期診斷和分期可以降低其危險(xiǎn)性，有助于預(yù)測和指導(dǎo)藥物治療，對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸有著不可或缺的作用。

目前，肝穿刺活檢的組織病理學(xué)評(píng)價(jià)是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，常用的METAVIR評(píng)分系統(tǒng)將肝纖維化分為F0-F4期，F(xiàn)0(無纖維化)、F1(輕度纖維化)、F2(中度纖維化)、F3(重度纖維化)、F4(肝硬化)[3]，但由于其為侵入性檢查、易引起血胸和氣胸等并發(fā)癥、所取標(biāo)本不能代表整個(gè)器官存在取樣誤差和實(shí)驗(yàn)操作的可重復(fù)性差等問題限制了其普遍使用[4]，因此，尋找非侵入性的、可廣泛使用且具有成本效益的方法成為臨床研究的熱點(diǎn)。隨著影像和科研技術(shù)的發(fā)展，臨床上出現(xiàn)了MR、CT和超聲等一系列可用于定量診斷肝纖維化的新技術(shù)和序列，本文就這些多模態(tài)影像技術(shù)在評(píng)估肝纖維化的診斷和分期中的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 MR對(duì)肝纖維化的評(píng)估

新型磁共振序列和特異性對(duì)比劑的應(yīng)用，在一定程度上可以更好地反映肝纖維化的微觀層面的信息，目前常用于評(píng)估肝纖維化的主要技術(shù)方法包括磁共振彈性成像、擴(kuò)散加權(quán)成像、磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像等。

1.1 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)是一種基于相位對(duì)比的新型磁共振成像技術(shù)，可檢測由傳播的機(jī)械波引起的位移，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理以生成描述材料特性的定量圖像，從而將組織彈性和磁共振影像相結(jié)合[5]。它具有良好的再現(xiàn)性和可重復(fù)性，被認(rèn)為是目前評(píng)價(jià)肝纖維化最準(zhǔn)確的無創(chuàng)方法。Liang等[6]在對(duì)910例非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，MRE對(duì)肝纖維化分期有較高的診斷價(jià)值，對(duì)于纖維化分期分別為≥F1、≥F2、≥F3和F4期的ROC曲線下面積為0.89、0.93、0.93和0.95，相應(yīng)的敏感性分別為77%、87%、89%和94%，特異性分別為90%、86%、84%和75%，其中MRE對(duì)F4期肝纖維化的精度最高，這與Singh等[7]之前的研究結(jié)果相似。在Xiao等[8]對(duì)13 046例NAFLD患者進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)MRE在診斷顯著肝纖維化和肝硬化方面有較高的診斷性能(AUC為0.92和0.97)，且明顯優(yōu)于實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)和瞬態(tài)彈性成像。MRE在除了NAFLD病因外其他病因?qū)е碌母卫w維化分期診斷也有較高的準(zhǔn)確性，Wang等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，MRE在檢測自身免疫性肝炎患者的晚期纖維化和肝硬化方面具有很高的診斷性能，并且優(yōu)于實(shí)驗(yàn)室評(píng)估和常規(guī)MRI；Wu等[10]的研究也說明MRE在檢測慢性乙肝或丙肝感染患者的顯著纖維化時(shí)有較高的敏感性和特異性，且診斷性能高于天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)(APRI)。

但MRE在臨床使用上也有一些局限性：易受到多種混雜因素的影響如大量腹水、鐵超負(fù)荷和皮下脂肪厚度增加等會(huì)導(dǎo)致MRE檢查技術(shù)失敗率增高，在3T磁共振上更為多見；MRE無法鑒別肝纖維化患者的病因[11]，且需要額外的硬件與軟件設(shè)備，操作復(fù)雜成本高。

1.2 擴(kuò)散加權(quán)成像

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)是一種利用水分子布朗運(yùn)動(dòng)的功能成像技術(shù)，可以定量、定性地評(píng)價(jià)肝纖維化引起的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而限制水分子的彌散運(yùn)動(dòng)。表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)是水分子的運(yùn)動(dòng)指標(biāo)，可以量化受限制水的擴(kuò)散程度，在慢性肝病患者中肝臟的ADC值會(huì)隨著纖維化程度的增加而降低，從而達(dá)到肝纖維化的分級(jí)診斷[12]。在Jiang等[13]的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，DWI對(duì)肝纖維化的分期有著良好的診斷準(zhǔn)確性，對(duì)于≥F1、≥F2、≥F3和F4期肝纖維化的AUC分別為0.855 4、0.877 0、0.883 6和0.859 6，且研究發(fā)現(xiàn)b值大小可以影響纖維化的診斷性能，當(dāng)最大b值(bmax)在800～1 000 s/mm2之間，可以顯著提高F2及以上肝纖維化分期的診斷準(zhǔn)確性，這與Kocakoc等[14]研究一致。Do[15]和Shin[16]等研究表明，在DWI上以脾臟作為參考器官的歸一化肝ADC值具有良好的診斷性能，在診斷肝纖維化的各個(gè)階段均優(yōu)于直接測量肝ADC值，Charatcharoenwitthaya等[17]研究也證明了這一觀點(diǎn)，且認(rèn)為對(duì)慢性病毒性肝炎患者肝硬化的診斷性能最好?；贒WI的體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion,IVIM)成像采用多b值雙指數(shù)模型，可以獲得純水分子的擴(kuò)散和微循環(huán)灌注信息，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)DWI受血液灌注影響的不足，對(duì)肝纖維化的檢測和分期有更好的診斷效果。Ren等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IVIM-DWI的灌注系數(shù)(D*)值和灌注相關(guān)體積分?jǐn)?shù)(f)在評(píng)估慢性乙肝患者肝纖維化程度方面優(yōu)于傳統(tǒng)DWI，具有更好的價(jià)值。

但脂肪變性、不同場強(qiáng)和b值、肝鐵過載等都會(huì)影響測量結(jié)果，從而影響DWI和IVIM的診斷準(zhǔn)確性；同時(shí)也易受到運(yùn)動(dòng)偽影的影響，尤其是對(duì)受心臟運(yùn)動(dòng)干擾的肝左葉。

1.3 磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像

磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)屬于磁共振灌注成像中使用外源性示蹤劑的對(duì)比劑首過灌注成像法，反映組織內(nèi)微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)變化和功能狀態(tài)，Gd-EOB-DTPA(釓塞酸二鈉)是肝特異性造影劑，可被正常肝細(xì)胞吸收并通過腎臟和膽道系統(tǒng)排泄，測量肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度以定量評(píng)估肝功能[19]。Gd-EOB-DTPA的攝取與肝纖維化分期之間存在很顯著的負(fù)相關(guān)，且對(duì)任何階段的肝纖維化都具有高敏感性(≥86%)和高陽性預(yù)測率(≥86%)。Lai等[20]對(duì)1 599例患者的Meta分析顯示，DCE-MRI對(duì)肝纖維化分期具有良好的診斷效果，對(duì)于纖維化分期分別為≥F1、≥F2、≥F3和F4期的ROC曲線下面積為0.866 9、0.839 9、0.848 1和0.885 8。Juluru[21]和Hako[22]等研究發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI也能可靠的區(qū)分輕度和重度肝纖維化。葛巖松等[23]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)比劑容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)和細(xì)胞外間隙對(duì)比容積分?jǐn)?shù)(Ve)與肝纖維化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，且Ktrans在定量參數(shù)中是與肝纖維化的相關(guān)性最大，ROC曲線顯示對(duì)中度肝纖維化有較高的診斷效能且明顯高于Ve，這與張嵐等[24]的研究結(jié)果相似。但Liu[25]和江錦趙[26]等卻得出相反的結(jié)論，認(rèn)為隨著肝纖維化程度的增加，Ktrans值不斷增大，這可能與Gd-EOB-DTPA具有肝細(xì)胞特異性攝取入胞內(nèi)造成對(duì)比劑代謝時(shí)間延長等因素有關(guān)。

DCE-MRI對(duì)肝纖維化分期和診斷方面有較大的價(jià)值，但也有些不足如掃描檢查時(shí)間長、對(duì)比劑使用濃度和劑度并不統(tǒng)一和含釓對(duì)比劑有腎毒性等，所以腎損害患者應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行DCE-MRI檢查。

2 CT對(duì)肝纖維化的評(píng)估

近年來，隨著CT硬件的發(fā)展，涌現(xiàn)出越來越多的診斷新技術(shù)，目前常用于評(píng)估肝纖維化的CT技術(shù)包括CT灌注成像和能譜CT成像等。

2.1 CT灌注成像

CT灌注成像是一種基于CT的功能性成像技術(shù)，是通過快速靜脈推注碘造影劑的同時(shí)動(dòng)態(tài)采集CT圖像，獲得靶器官的時(shí)間-密度曲線，再利用數(shù)學(xué)模型計(jì)算相應(yīng)的灌注參數(shù)定量和定性地評(píng)估組織灌注[27]。近年來，越來越多的研究用CT灌注成像來診斷肝纖維化，Li等[28]對(duì)320例患者進(jìn)行了CT灌注成像，結(jié)果表明該方法在診斷肝纖維化方面具有較高的準(zhǔn)確率(95.63%)和良好的診斷性能(0.833)，和Hashimoto等[29]的研究結(jié)果相似，進(jìn)一步證明了CT灌注在肝纖維化診斷中的臨床價(jià)值。Wm等[30]對(duì)41例患者進(jìn)行了回顧性研究分析，觀察指標(biāo)包括肝動(dòng)脈灌注量(hepatic artery perfusion,HAP)、門靜脈灌注量(portal vein perfusion,PVP)和肝動(dòng)脈灌注指數(shù)(hepatic arterial perfusion index,HPI)，統(tǒng)計(jì)分析表明PVP和HPI在區(qū)分晚期肝纖維化和肝硬化方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且PVP隨著肝纖維化程度加重而減少，這與之前的報(bào)道一致[31]。Ronot等[32]對(duì)52例丙型肝炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，平均通過時(shí)間可作為一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)去區(qū)分中度纖維化和輕度纖維化，且當(dāng)平均通過時(shí)間為13.4秒時(shí)區(qū)分兩者的靈敏度和特異度分別為71%和65%。

CT灌注成像因可以無創(chuàng)評(píng)估肝纖維化的血流動(dòng)力學(xué)變化且具有潛在的預(yù)后意義而應(yīng)用較為廣泛，但同時(shí)也存在一定的局限性如檢查和后處理耗費(fèi)時(shí)間長、存在輻射問題和不同計(jì)算模型導(dǎo)致參數(shù)值存在差異等。

2.2 能譜CT成像

能譜CT掃描是利用物質(zhì)在兩種不同能量設(shè)置下的數(shù)據(jù)采集并同時(shí)分析X線從而得到比常規(guī)CT更多影像信息的一種多參數(shù)成像技術(shù)[33]，對(duì)疾病有更高的診斷價(jià)值和臨床應(yīng)用。碘定量分析是可以提供肝實(shí)質(zhì)內(nèi)對(duì)比劑分布和積累的定性和定量信息來診斷區(qū)分不同程度肝纖維化，雙能CT的碘密度測量能更準(zhǔn)確地捕捉肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的碘滯留。Sofue等[34]對(duì)47例患者的前瞻性研究分析得到，對(duì)比增強(qiáng)雙能數(shù)據(jù)的經(jīng)主動(dòng)脈歸一化的肝碘密度測量可以無創(chuàng)分期肝纖維化，有較好的診斷性能，且與METAVIR肝纖維化分期呈中度相關(guān)(P=0.645)，在最近的多項(xiàng)研究中也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。Ito等[35]第一次提出了用碘血基物質(zhì)對(duì)來代替之前研究的碘水基物質(zhì)對(duì)，診斷結(jié)果較好，但圖像的噪聲和條狀偽影會(huì)增加。這些研究都沒有考慮到脂肪變性和鐵積累對(duì)肝纖維化診斷的影響，可能會(huì)混淆碘密度的測量，多物質(zhì)分解技術(shù)應(yīng)被廣泛應(yīng)用于能譜CT的疾病診斷中。多物質(zhì)分解技術(shù)擴(kuò)展了能譜CT的核心雙材料分解能力，以允許對(duì)更多數(shù)量的材料進(jìn)行歧義消除，Lamb等[36]的研究證明了該技術(shù)可成功的對(duì)肝纖維化患者進(jìn)行分層，與MRE的檢查結(jié)果有著高度的重復(fù)性。能譜CT掃描不給患者帶來額外的劑量，無需延長掃描時(shí)間，也不需要專門的軟硬件進(jìn)行采集，值得廣泛應(yīng)用于臨床疾病的診斷與監(jiān)測。

但目前除了碘基圖和物質(zhì)分離技術(shù)應(yīng)用于肝纖維化診斷中外，其他后處理技術(shù)如能譜曲線、虛擬單能量成像等只有少量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，袁等[37]的動(dòng)物研究表明，虛擬單能量在40 Kev時(shí)可以準(zhǔn)確的診斷兔各期肝纖維化，尤其是對(duì)于≥F1期(AUC=0.865)，但結(jié)論還需更多的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 超聲彈性成像對(duì)肝纖維化的評(píng)估

超聲彈性成像是一種定性描述及定量測量生物組織彈性的新型超聲診斷技術(shù)，其原理是通過給組織激勵(lì)使其產(chǎn)生位移、應(yīng)變或剪切波速度的改變，通過數(shù)字信號(hào)或圖像處理技術(shù)來計(jì)算組織內(nèi)部彈性模量的變化從而評(píng)估組織硬度[38]。目前應(yīng)用于診斷肝纖維化的超聲彈性技術(shù)主要包括：瞬時(shí)彈性成像(transient elastography,TE)和聲學(xué)輻射力脈沖(acoustic radiation force impulse,ARFI)成像等。

3.1 瞬時(shí)彈性成像

TE是最早應(yīng)用于測量肝臟硬度的超聲彈性成像技術(shù)，得到的肝臟硬度值(liver stiffness measure,LSM)與剪切波的傳播速度成正比，從而來評(píng)估肝纖維化的分期，具有無創(chuàng)性、耗時(shí)短和能定量分析等優(yōu)點(diǎn)。Li等[39]對(duì)4386例慢性乙肝患者的匯總分析發(fā)現(xiàn)，TE對(duì)肝纖維化分期≥F2，≥F3和F4的ROC曲線下面積分別為0.88、0.91和0.93，診斷特異性分別為0.824，0.866，0.875，敏感性分別為0.806，0.819，0.863，表明TE在肝纖維化分期方面表現(xiàn)良好，尤其是對(duì)肝硬化的診斷，這與Qi等[40]的Meta分析結(jié)果一致。隨著對(duì)TE研究的深入，其應(yīng)用不再局限于病毒性肝炎患者，對(duì)NAFLD、酒精性肝病和原發(fā)性膽汁性肝硬化等慢性肝病導(dǎo)致的肝纖維化患者而言同樣具有重要意義。Cai等[41]對(duì)酒精性肝病/NAFLD導(dǎo)致肝纖維化的研究發(fā)現(xiàn)，TE技術(shù)用于診斷纖維化F1-F4期時(shí)的平均LSM分別為6.3 kPa、8.2 kPa、13.4 kPa和14.2 kPa，其AUC分別為0.85，0.86，0.90和0.95，對(duì)肝纖維化各階段均有較好的診斷性能，與病毒性肝炎患者的診斷性能相似。但TE技術(shù)對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶水平增高、體重指數(shù)較高(>25 kg/m2)和肋間隙狹窄的患者來說，其診斷準(zhǔn)確度會(huì)有一定程度降低。Bi等[42]評(píng)估了MRE和TE在肝纖維化診斷中的性能，結(jié)果證明了MRE在診斷不同分期肝纖維化的敏感性和特異性方面均優(yōu)于TE，與上文結(jié)果相同。

3.2 聲學(xué)輻射力脈沖成像

ARFI技術(shù)包括點(diǎn)剪切波彈性成像(point shear wave eleastography,pSWE)和二維實(shí)時(shí)剪切波彈性成像(shear wave elastography,2D-SWE)，兩者都是可行的成像技術(shù)，可以獲得肝臟灰度圖像，以及TE無法顯示的肝臟二維實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)超聲圖像。Jiang等[43]對(duì)NAFLD導(dǎo)致的肝纖維化患者的研究得出，pSWE和TE都能夠?yàn)楦卫w維化提供精確的非侵入性分期，特別是對(duì)于晚期肝纖維化和肝硬化患者，AUROC值都在0.92以上，但由于TE對(duì)超重和肥胖患者有一定的局限性，pSWE似乎比TE有更好的診斷性能，未來需要大量的臨床研究來驗(yàn)證。2D-SWE是一種新穎的也是目前應(yīng)用最廣泛的彈性成像技術(shù)，葉等[44]對(duì)102例自身免疫性肝炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，2D-SWE診斷≥F2、≥F3和F4期肝纖維化的AUC分別為0.93、0.86及0.86，對(duì)肝纖維化分期具有良好診斷效能，尤其是≥F2期。Zhou等[45]研究發(fā)現(xiàn)2D-SWE和pSWE在檢測慢性肝病患者肝纖維化的各個(gè)階段時(shí)都表現(xiàn)出優(yōu)異的診斷性能，AUROC值為0.85～0.95，且2D-SWE在檢測顯著纖維化和晚期纖維化方面具有比pSWE更高的靈敏度，特別是對(duì)于病毒性肝炎患者的顯著纖維化方面。但ARFI技術(shù)有其固有的局限性，如測量結(jié)果易受到呼吸和組織分布不均的影響等，這將在一定程度上影響測量結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，MR、CT和超聲等新型成像技術(shù)不僅可以定性診斷肝纖維化，還可以對(duì)其分期、治療和預(yù)后評(píng)估等方面準(zhǔn)確進(jìn)行評(píng)價(jià)，具有重要價(jià)值。但不同影像方法都有各自的優(yōu)勢和局限性，單獨(dú)運(yùn)用某種成像方法都會(huì)導(dǎo)致所得信息片面化，如何有效聯(lián)合不同影像技術(shù)，取長補(bǔ)短，使多模態(tài)影像技術(shù)在診斷肝纖維化中發(fā)揮其最大效能，仍需進(jìn)一步探索。相信未來隨著對(duì)多模態(tài)影像技術(shù)越來越深入的開發(fā)和研究，在肝纖維化的診療中會(huì)擁有更加廣闊的前景，為臨床提供更多的影像學(xué)依據(jù)，推進(jìn)個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。