賀瓊逸綜述 張海濤審校

WHO調(diào)查顯示，每年全世界有1 200多萬人死于心臟病和腦卒中，其中有50%的心血管疾病由血壓異常引起，而腦卒中導致的死亡71%與高血壓相關(guān)。在過去40年中，我國高血壓的發(fā)病率呈指數(shù)上升，約半數(shù)以上的老年人患有高血壓，≥80歲高齡人群中，高血壓患病率接近90%。而對于老年高血壓患者除高血壓絕對值影響靶器官損害以外，越來越多的證據(jù)表明，患者血壓變異性(blood pressure variability，BPV)與心臟、腎臟、血管損傷嚴重程度及心腦血管事件所致死亡風險增加密切相關(guān)。對高血壓的大型干預試驗表明，BPV對心血管疾病發(fā)病率也具有很強的預測作用，甚至這種作用比平均血壓對心血管風險的預測價值更強[1]。識別高血壓患者降壓過程中出現(xiàn)的BPV對于臨床醫(yī)生而言非常重要，本文將針對老年高血壓患者BPV的臨床表現(xiàn)、評估方式、靶器官損害及相關(guān)藥物治療研究進展進行綜述。

1 BPV的特點及相關(guān)生理機制

BPV是一個復雜現(xiàn)象，是指個體在一定時間內(nèi)血壓波動的程度，可以表現(xiàn)為24 h內(nèi)的短期血壓波動，也可以表現(xiàn)為更長時間內(nèi)(日、周、月、季甚至年)的長期波動[2]。臨床上常根據(jù)夜間血壓下降比值[(白天血壓-夜間血壓)/白天血壓×100%]對全天血壓進行分類，一般人群中，夜間血壓較白天平均下降10%～20%，常表現(xiàn)為6～8時、14～16時各出現(xiàn)一次高峰，下午略低于晨起后，凌晨2～3時降至最低點，呈現(xiàn)雙峰一谷的長柄勺形狀，稱為勺型血壓，然而老年高血壓患者人群血壓波動大，可出現(xiàn)夜間血壓下降幅度<10%(非勺型血壓)，或>20%(超勺型血壓)，甚至夜間血壓較白天高(反勺型血壓)[3]。對于非勺型、反勺型節(jié)律的高血壓患者，目前認為夜間血壓升高使心腦血管長期處于高負荷狀態(tài)，動脈粥樣硬化進程加快，與更高的血管損傷患病率、心血管風險增加和病死率相關(guān)。而對于超勺型患者，需更加注意夜間血壓過度下降帶來的缺血性心腦血管事件發(fā)生率[4]。短期BPV的血壓情況會受到白天活動水平和睡眠覺醒周期的嚴重影響(包括夜間交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增加、腎排泄能力下降、鹽敏感性、阻塞性睡眠呼吸暫停、瘦素、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙和糖皮質(zhì)激素作用)，并通過獨有方式變化對自主、體液、機械、肌源和環(huán)境刺激因素做出反應。而長期BPV的心血管控制機制不完全相同，研究發(fā)現(xiàn)，長期抗高血壓藥物治療的劑量及季節(jié)性氣候變化，都會影響長期血壓波動變異值，然而BPV增加的潛在機制至今尚未完全闡明[5]。

有研究表明，動脈僵硬可能是長期BPV的一個潛在機制，隨著年齡的增加，動脈壁發(fā)生肥厚、鈣化和動脈粥樣硬化性病變，動脈彈性下降，大動脈僵硬度發(fā)生變化，會降低心臟附近導管動脈的緩沖功能，從而增加脈搏波傳導速度，引起收縮壓和脈壓增大，從生理角度來講，動脈作為血液流經(jīng)組織和器官的導管，收縮期擴張和舒張期的彈性決定了它們維持血流的能力，動脈僵硬度增加預示著收縮壓的增加和脈壓差增大的發(fā)生,是老年高血壓患者主要心血管事件和全因死亡率的決定因素[6]。心室收縮時，主動脈產(chǎn)生的壓力波通過全身動脈向前傳播，到達組織器官后反射回主動脈，同時記錄波形，波形的形狀取決于心室的距離和動脈的彈性，動脈硬度增加會改變波的反射時間，引起脈搏波傳導速度發(fā)生變化，頸動脈—股動脈脈搏波速度被認為是評估動脈僵硬度的金標準[7]。目前與老年人衰弱相關(guān)的動脈僵硬和高血壓發(fā)生機制是一個活躍的研究領(lǐng)域，主要包括代謝綜合征、炎性反應和神經(jīng)激素功能障礙方面對激素/調(diào)節(jié)肽受體、促炎細胞因子/趨化因子及血管系統(tǒng)內(nèi)鈣沉淀方面的研究，有效控制這些加速衰老的因素將有利于老年人心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定并進一步延長壽命。

2 老年高血壓患者降壓過程中常見的BPV表現(xiàn)

目前認為，老年人血壓波動具有一定的特殊性，臨床上老年高血壓患者降壓過程中出現(xiàn)的BPV表現(xiàn)主要包括直立性低血壓、直立性高血壓、餐后低血壓及清晨高血壓，適時根據(jù)血壓波動情況調(diào)整降壓藥物治療，將更有利于老年高血壓患者預后，減少心腦血管事件發(fā)病風險。

2.1 直立性低血壓與直立性高血壓 臨床上老年高血壓患者常感覺到與姿勢變化相關(guān)的“頭暈”或“眩暈”，如長時間坐位后迅速站立，會導致血液500～1 000 ml從胸腔迅速進入下肢和內(nèi)臟脈管系統(tǒng)，血管中流體靜壓增加，血漿滲入組織液，導致靜脈回流量減少隨之動脈壓降低，易出現(xiàn)直立不耐受甚至暈厥。也可由于肺尖通氣灌注不足患者出現(xiàn)呼吸急促，心肌灌注不足出現(xiàn)胸痛、頭痛、疲勞、精神混亂或注意力不集中，斜方肌和肩胛肌灌注不足，站立時出現(xiàn)頸部抽搐，也稱“衣架式頭痛”[8]。健康人群可通過有效的代償機制引起中樞活動變化，調(diào)節(jié)心輸出量和外周血管阻力，恢復靜脈回流，以維持血管穩(wěn)態(tài)。老年高血壓患者由于壓力介導的骨骼肌和內(nèi)臟循環(huán)的血管收縮受損，以及壓力反射傳出通路的中心或外周部位的損傷或功能障礙，難以完成這些代償功能，導致全身血管擴張或嚴重容量衰竭，造成神經(jīng)性暈厥，如α-突觸核蛋白病、多系統(tǒng)萎縮、帕金森病、路易體癡呆、純自主神經(jīng)衰竭，以及與衰老、藥物或糖尿病相關(guān)的自主神經(jīng)損傷[9]。

由于日常生活中體位的改變，直立性高血壓也增加了老年高血壓患者的BPV，是全身性動脈粥樣硬化血栓性綜合征中BPV的重要組成部分，與各種其他類型的BPV都有關(guān)，直立性高血壓被定義為站立位時收縮壓升高≥20 mmHg或舒張壓≥10 mmHg，主要潛在機制是自主神經(jīng)過度活躍，目前被認為是高血壓、高血壓靶器官損害和心血管事件發(fā)展的一個新的風險因素，在對老年高血壓患者研究中，與正常直立性血壓相比，直立性高血壓增加無癥狀性腦梗死和晚期腦白質(zhì)病變風險，并被認為是高血壓患者腦卒中、認知功能障礙、跌倒的風險因素。直立性高血壓也是高血壓前期的一種形式，在年輕人發(fā)展為高血壓之前就已被監(jiān)測到，臨床工作中及時識別并有效控制年輕人直立性高血壓將有利于減緩老年人心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)展[10]。Rahman等[11]研究表明，直立性高血壓與強化降壓治療組心血管事件高風險相關(guān)，但強化降壓治療組并未減少直立性高血壓患者心血管事件發(fā)病風險，該結(jié)論還需進一步研究證實。

2.2 餐后低血壓與清晨高血壓 餐后低血壓通常發(fā)生在攝入能量源后60～120 min，尤其是攝入高碳水化物后(例如葡萄糖)，出現(xiàn)頭痛、惡心、頭暈和視覺障礙等器官灌注不足表現(xiàn)，由于內(nèi)臟和外周血管舒張引起全身性血管阻力降低，患者正常血管代償機制無法維持血壓水平，從而增加暈厥、跌倒、腦卒中、心絞痛和死亡風險。餐后低血壓診斷目前比較繁瑣，可通過24 h動態(tài)血壓監(jiān)測或餐后多次手動血壓測量，要求餐后2 h內(nèi)至少測量8次，結(jié)果收縮壓較餐前下降≥20 mmHg，或患者餐前血壓≥100 mmHg合并餐后收縮壓<90 mmHg[12]。大多數(shù)研究推測餐后低血壓與老年人自主神經(jīng)衰弱有關(guān)，隨著年齡增長，由于衰弱綜合征的發(fā)病率越來越高，餐后低血壓發(fā)病率逐漸增加，已有研究證明，餐后低血壓可表現(xiàn)在突觸核蛋白病(主要是帕金森病)、癡呆患者中，確定了餐后自主神經(jīng)系統(tǒng)在老年人身體反應中的作用[13]。但是餐后血壓的具體發(fā)病機制目前尚未完全闡明，其中涉及多種因素變化，包括自主神經(jīng)功能障礙、胃腸激素變化、膳食組成、胃脹和營養(yǎng)物質(zhì)向小腸的輸送速度，減少患者相關(guān)影響因素變化，降低血壓下降幅度，可改善餐后低血壓患者遠期預后。

而關(guān)于清晨血壓升高的實際預測價值仍是一個具有爭議的問題。由于快速和非快速眼動睡眠心血管效應、環(huán)境溫度、給藥次數(shù)和持續(xù)時間、被喚醒或自然覺醒等因素會影響清晨血壓水平，事實上，夜間血壓比清晨更具有重現(xiàn)性。Bombelli等[14]觀點認為，清晨高血壓似乎是24 h內(nèi)高BPV的附帶現(xiàn)象，僅代表全天BPV的一小部分，只是心血管風險的一個較弱的預測因子，目前仍在研究中。

3 老年高血壓患者BPV的無創(chuàng)評估方式

3.1 24 h動態(tài)血壓監(jiān)測 臨床上評價短期BPV最常采用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，大多數(shù)動態(tài)血壓監(jiān)測設備可以被編程為設定的時間間隔進行血壓測量。美國[15]、歐洲[16]指南一致建議對所有正在考慮抗高血壓藥物治療的患者進行動態(tài)血壓監(jiān)測。一定程度上排除了白大褂高血壓和隱匿性高血壓的影響，也對老年高血壓患者增加降壓藥物治療的同時，實時監(jiān)測血壓變化，確保降壓治療是否合理。目前一種常見的方法是在個體清醒時以15～30 min間隔獲取白天血壓讀數(shù)，晚上睡眠期間以30min為間隔獲得讀數(shù)，單獨評估清醒、睡眠間的血壓變化可能被認為是24 h動態(tài)血壓檢測的主要優(yōu)勢之一。常用的動態(tài)血壓監(jiān)測指標有：描述一定時間窗內(nèi)均值離散程度的標準差(standard deviation，SD)、24 h加權(quán)標準差(weighted standard deviation，WSD)及變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)。這些指標不僅受短期血壓變化的影響，還受晝夜血壓降低程度、受試者身體活動、情緒壓力影響，為了避免晝夜血壓波動對短期血壓測量值的干擾，目前已根據(jù)現(xiàn)有研究提出了與24 h BPV更相關(guān)、更能預測心血管不良事件的指標，包括平均實際變異性(average real variability，ARV)、相對標準差(residual standard deviation，RSD)、獨立于均值的變異(variation independent of mean，VIM)等[17]。通過24 h動態(tài)血壓監(jiān)測評估老年高血壓患者BPV，可以識別清晨高血壓、夜間高血壓、血壓晝夜節(jié)律，進一步預測不良事件發(fā)生發(fā)展及嚴重程度趨勢。

3.2 家庭血壓監(jiān)測 關(guān)于BPV的預后研究都集中在評估短期血壓變化，有關(guān)長期BPV的血壓監(jiān)測時間、評估方案全球尚未完全達成共識，但多項研究表明，家庭血壓監(jiān)測似乎比重復診室血壓測量或24 h動態(tài)血壓監(jiān)測更適合BPV的中期和長期評估，家庭血壓監(jiān)測可以用來檢測患者生理特征、治療方案穩(wěn)定十幾天內(nèi)血壓變化，與24 h動態(tài)血壓監(jiān)測相比，家庭血壓監(jiān)測的耐受性更好，可獲得性更廣，成本更低?！?019中國家庭血壓監(jiān)測指南”建議，測量前坐位休息5 min，每天早、晚各測量血壓2～3次，間隔1 min，經(jīng)降壓治療未達標的高血壓患者，每周測量5～7 d，血壓控制良好患者，每周測量至少1 d[18]。通過監(jiān)測高血壓患者日?；顒雍退咂陂g的收縮壓、舒張壓和平均血壓變化，可進一步評估高血壓患者短期、長期BPV，調(diào)整降壓藥物的使用，從而提高患者對治療的依從性。

4 與BPV相關(guān)的靶器官損害及藥物治療

BPV被認為是心血管控制機制和環(huán)境刺激之間的共同作用。研究表明，BPV值的增加可能是靶器官損害，尤其是血管損害發(fā)展的新決定性因素，Parati等[19]研究表明，幾乎在24 h內(nèi)任何一個血壓水平上，靶器官損害的嚴重程度都隨著BPV值的升高而增加。Xia等[20]曾提到有研究人員分別測量了33例未經(jīng)治療的高血壓受試者的左心室質(zhì)量指數(shù)和尿白蛋白與肌酐比值(其中左心室質(zhì)量指數(shù)用于評估心臟器官損害，尿白蛋白/肌酐比是腎臟損害的期待指標)來評估靶器官損害的嚴重程度。一項調(diào)查短期BPV和左心室質(zhì)量指數(shù)之間相關(guān)性的研究表明，血壓與左心室質(zhì)量之間存在微弱的正相關(guān)性，高BPV甚至可以預測左心室肥厚高血壓患者的心血管事件[21]。

Nwabuo等[22]評估了2 482例CARDIA研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，長期BPV與頸動脈內(nèi)膜中層厚度存在正相關(guān)。王瑞等[23]通過對受試者進行BPV指標、頸動脈超聲檢查、血管內(nèi)皮素檢測和肱動脈血壓測量，發(fā)現(xiàn)BPV不僅與頸動脈粥樣硬化有關(guān)，還與內(nèi)皮功能有關(guān)，BPV與頸動脈內(nèi)膜中層增厚，血管內(nèi)皮緊張素-1分泌顯著相關(guān)。研究表明，長期BPV引起的亞臨床血管改變往往在治療前就已經(jīng)發(fā)生，可以通過動脈老化標志物及評估動脈僵硬度和內(nèi)膜中層厚度識別出潛在的高風險患者，從而減少老年高血壓患者的心腦血管發(fā)病率。

在同時具有高血壓和冠狀動脈疾病史的高危群體的治療過程中，隨著血壓有效控制比率的增加，致命和非致命性心血管事件的發(fā)生率顯著下降，Johansson等[24]對芬蘭相關(guān)疾病人群進行了7.8年的隨訪，結(jié)果顯示，連續(xù)7 d家庭自測血壓發(fā)現(xiàn)的BPV是相關(guān)不良心血管事件的獨立預測因子。而針對大樣本高血壓患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，BPV是腦卒中強烈的預測因素，以往也有大量研究將BPV與神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括急性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、腦小血管疾病(cerebral small vessel disease, CSVD)和癡呆等進行了關(guān)聯(lián)研究，強調(diào)了BPV對大腦功能正常的重要性，更有研究認為，BPV是中年受試者認知障礙高風險的預測因子[25]。

此外，眾多研究還分析了抗高血壓藥物對BPV的作用。LIFE研究表明，在接受治療合并左心室肥厚的高血壓患者中，長效鈣通道阻滯劑可能是減少BPV的首選治療[26]。目前抗高血壓藥物治療的依從性同BPV的發(fā)生緊密相關(guān)，不同類別的抗高血壓藥物在預防腦卒中的作用存在差異，與其他藥物相比，鈣通道阻滯劑和非袢利尿劑類藥物能夠有效降低個體變異性，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和β-腎上腺素能受體阻滯劑則會增加個體變異性。但目前關(guān)于抗高血壓藥物治療伴隨的BPV降低是否同心血管風險的相應降低存在關(guān)聯(lián)仍存在爭議。

5 小 結(jié)

目前，大多數(shù)研究仍側(cè)重于老年人BPV的影響因素及不良心腦血管事件風險預測，關(guān)于老年人高血壓患者降壓過程中出現(xiàn)的血壓波動如直立性低血壓、餐后低血壓等BPV常見現(xiàn)象研究較少。以往有研究顯示，BPV對心血管疾病發(fā)病率的預測作用較平均血壓更為顯著，但大多數(shù)研究并不支持BPV增加帶來的風險大于絕對血壓水平，相對于絕對血壓水平來講，BPV帶來的風險普遍認為較小?；谄駷橹构嫉臄?shù)據(jù)，大部分BPV都側(cè)重于腦卒中風險的研究，很少強調(diào)冠狀動脈事件、心房顫動或其他心血管疾病，關(guān)于具體哪種BPV的表現(xiàn)更能準確地估計心血管風險程度尚未獲得共識。隨著年齡增加，由于血管和心臟特征的改變，BPV發(fā)生率將會進一步增加，高齡老年人群中可能更容易受到日間、間歇性或季節(jié)BPV增加引起的腦卒中和不良心臟事件風險增加。因此及時識別并有效控制老年人BPV，將有利于進一步加強老年人血壓的個體化精準防控，降低心腦血管事件和死亡的風險，也是今后老年醫(yī)學面臨的重點難題之一。