梅青青，孫忻

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，杭州 310053；2.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，杭州 310003)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種育齡期婦女常見的生殖內(nèi)分泌疾病，主要表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥以及超聲下多囊卵巢，常伴有肥胖、血脂異常、胰島素抵抗(IR)等代謝異常，發(fā)病率為6%～20%[1]。Betatrophin是2013年新發(fā)現(xiàn)的一種分泌性蛋白質(zhì)，主要由肝臟和脂肪組織分泌，在人的肝臟中高效表達(dá)，與脂質(zhì)和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)。Betatrophin作為IR、糖尿病以及肥胖的潛在治療靶點(diǎn)備受關(guān)注，近年來有研究發(fā)現(xiàn)其在PCOS患者體內(nèi)表達(dá)異常[2-4]。本文就betatrophin與PCOS的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為PCOS的臨床診斷和治療找到新靶點(diǎn)。

一、PCOS患者血清中betatrophin表達(dá)水平

Calan等[2]首次發(fā)現(xiàn)血清betatrophin水平在PCOS患者體內(nèi)顯著升高，并且發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和游離睪酮(FT)是影響血清betatrophin水平的獨(dú)立因素。而Erbag等[3]研究顯示PCOS患者的血清betatrophin水平降低，且血清betatrophin水平與胰島素、HOMA-IR和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)之間存在顯著負(fù)相關(guān)。目前，大部分臨床研究結(jié)果支持Calan等[2]的觀點(diǎn)，如宋淑敏等[4]研究結(jié)果顯示PCOS女性的血清betatrophin水平升高，同時(shí)該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)血清betatrophin水平與年齡和腰臀比(WHR)獨(dú)立相關(guān)。2018年國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)初診PCOS患者血清betatrophin水平高于健康女性[5]。最近一篇薈萃分析研究表明，PCOS患者血清betatrophin水平升高，且與年齡、游離雄激素指數(shù)(FAI)和FT呈顯著正相關(guān)；此外，betatrophin水平可能與IR存在一定相關(guān)性[6]。上述研究顯示血清betatrophin水平可能與PCOS患者肥胖、IR、高雄激素血癥等代謝紊亂有相關(guān)性，認(rèn)為betatrophin可能與PCOS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

二、Betatrophin與代謝紊亂

1.Betatrophin與糖代謝：IR在PCOS的代謝中發(fā)揮重要作用，會(huì)增加糖尿病前期和糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。一項(xiàng)包括25項(xiàng)研究的Meta分析表明，血清betatrophin水平與IR呈正相關(guān)，尤其是2型糖尿病患者和妊娠糖尿病患者[8]。

早期研究發(fā)現(xiàn)betatrophin可通過Akt-GSK3β或Akt-FOXO1通路，提高肝癌細(xì)胞HepG2對(duì)胰島素敏感性，從而改善IR[9]。Li等[10]研究顯示PCOS患者的血清betatrophin水平顯著升高，且與IR呈負(fù)相關(guān)。但也有研究報(bào)道PCOS患者的血清betatrophin水平與IR并無相關(guān)性[4，11]。隨著后續(xù)研究的深入，Wang等[12]認(rèn)為betatrophin可促進(jìn)IR；其研究通過在原代肝細(xì)胞中上調(diào)或抑制betatrophin的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)磷酸化胰島素受體底物(P-InsR)、磷酸化蛋白激酶B(P-AKT)的表達(dá)量隨之顯著下降或升高，從而抑制或加強(qiáng)胰島素信號(hào)通路，證明betatrophin可能通過抑制胰島素信號(hào)通路進(jìn)而影響IR程度；此外該研究還發(fā)現(xiàn)使用服用過二甲雙胍PCOS患者的血清對(duì)原代肝細(xì)胞進(jìn)行處理后，其betatrophin的表達(dá)顯著降低，同時(shí)肝細(xì)胞中胰島素信號(hào)通路相關(guān)蛋白P-InsR和P-AKT表達(dá)顯著上調(diào)，驗(yàn)證了betatrophin可能通過抑制胰島素信號(hào)通路參與IR的發(fā)生發(fā)展，可能是IR的重要標(biāo)志物之一。近來有研究發(fā)現(xiàn)betatrophin下調(diào)，會(huì)激活GSK-3β/PGC-1α信號(hào)通路，從而增強(qiáng)靶器官對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)IR的程度[13]。Calan等[2]、尹奎夫等[14]以及李文靜[15]的研究均顯示PCOS患者血清betatrophin水平與IR呈正相關(guān)。Qu等[16]研究發(fā)現(xiàn) PCOS伴IR患者較 PCOS不伴IR患者的血清betatrophin水平升高。He等[17]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者脂肪組織的IR與血清betatrophin水平呈正相關(guān)，應(yīng)用二甲雙胍可降低PCOS患者血清betatrophin水平，改善脂肪組織IR。以上研究表明PCOS患者血清betatrophin水平與IR呈正相關(guān)，推測betatrophin可能通過抑制胰島素信號(hào)通路加重IR，從而參與PCOS的發(fā)生發(fā)展。但段陽等[18]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清betatrophin水平降低，且與HOMA-IR和胰島素水平呈負(fù)相關(guān)；經(jīng)二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮鈉治療后的PCOS患者血清胰島素水平、HOMA-IR均較治療前下降、betatrophin水平較治療前升高，從而推測betatrophin可能是PCOS的一種保護(hù)性因子。Erbag等[3]及 Eksi等[19]的研究結(jié)果同樣支持PCOS患者betatrophin水平降低，且betatrophin與IR呈負(fù)相關(guān)。

2.Betatrophin與脂代謝：脂代謝異常屬于PCOS患者較常見的代謝紊亂，在PCOS患者中的發(fā)生率高達(dá)48.3%，包括甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的升高與高密度脂蛋白(HDL)的降低[20]。Betatrophin另一個(gè)名稱叫血管生成素樣蛋白8(ANGPTL8)，是血管生成素樣蛋白家族中的一員。大量研究證實(shí)，betatrophin的過表達(dá)可導(dǎo)致血TG的水解代謝受損，從而導(dǎo)致高甘油三酯血癥[21]；而敲除betatrophin基因可以顯著降低血TG水平[22]。Betatrophin主要通過與ANGPTL3形成ANGPTL3/ANGPTL8復(fù)合物，從而抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性，減少TG的水解，參與脂代謝的調(diào)節(jié)過程[22]。在非糖尿病人群中，血脂異常患者的血清betatrophin濃度與非血脂異常患者相比顯著升高，在控制年齡、性別、BMI、高敏C反應(yīng)蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酐因素之后，血清betatrophin濃度與非高密度脂蛋白膽固醇、TG和總膽固醇(TC)水平呈正相關(guān)[23]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，與脂代謝正常的PCOS患者相比，脂代謝異常的PCOS患者血清betatrophin水平升高，且血清betatrophin水平與TG成正相關(guān)[15]。與優(yōu)思明治療組相比，經(jīng)二甲雙胍聯(lián)合優(yōu)思明治療后的超重PCOS患者，其血清TC、LDL、TG及betatrophin水平均顯著降低[24]。因此，推測betatrophin可能與PCOS患者體內(nèi)的脂代謝紊亂有關(guān)。

3.Betatrophin與肥胖：大約30%～60%的PCOS患者合并肥胖[25]。Betatrophin水平與肥胖存在相關(guān)性。一項(xiàng)薈萃分析指出，肥胖患者的血清betatrophin水平高于健康對(duì)照組[26]。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清betatrophin水平與體重及BMI呈正相關(guān)；根據(jù)BMI將PCOS組分為非肥胖組及肥胖組，發(fā)現(xiàn)肥胖組的血清betatrophin水平更高[15]。另一研究的結(jié)果與之相似，并指出betatrophin水平與WHR呈正相關(guān)[5]。李文靜[15]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪呈中心性分布的PCOS患者血清betatrophin水平較脂肪呈非中心性分布的PCOS患者更高；經(jīng)過治療的PCOS患者的體重、BMI、腰圍、WHR及血清betatrophin水平均顯著下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，betatrophin的下調(diào)可激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路，誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞變?yōu)楹稚炯?xì)胞，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的表型變化，提示betatrophin可能是肥胖癥的潛在治療靶點(diǎn)[27]。推測betatrophin可能與PCOS患者肥胖有關(guān)，通過增加體重及腹部脂肪沉積參與PCOS的發(fā)生發(fā)展。

4.Betatrophin與高雄激素血癥：高雄激素血癥是PCOS病情發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，約15%～45%的PCOS女性合并有高雄激素血癥[28]。與雄激素水平正常的PCOS女性相比，雄激素過多的PCOS女性發(fā)生IR的風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。在PCOS患者中，F(xiàn)AI比睪酮更適合作為雄激素過多的標(biāo)志物[29]。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清betatrophin水平與FAI呈正相關(guān)[12]。也有研究表明，PCOS患者的血清betatrophin水平與雄烯二酮呈強(qiáng)正相關(guān)，與性激素結(jié)合蛋白呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)，與總睪酮、脫氫表雄酮不相關(guān)[2，4，15，30]。上述結(jié)論提示betatrophin可能與PCOS高雄激素血癥有關(guān)。但在初診PCOS患者中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AI與血清betatrophin水平不相關(guān)，可能和PCOS早期患者睪酮升高不明顯有關(guān)[5]。

三、Betatrophin與卵巢血管生成

有動(dòng)物研究及臨床研究發(fā)現(xiàn)，PCOS的發(fā)生可能與卵巢血管生成異常密切相關(guān)[31-32]。Betatrophin是一種高效且特異的促血管生成因子，它通過酪氨酸激酶受體發(fā)揮作用，增加血管通透性、改變細(xì)胞外基質(zhì)和促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移[33]。PCOS患者雄激素水平升高導(dǎo)致卵巢細(xì)胞分泌的betatrophin水平升高，進(jìn)而加劇卵巢的血管增殖，推測betatrophin可能通過影響卵巢血管生成參與PCOS的發(fā)生發(fā)展[19]。

四、Betatrophin與慢性低度炎癥

PCOS的發(fā)生發(fā)展與慢性低度炎癥密切相關(guān)，可誘導(dǎo)IR、肥胖、高雄激素血癥的發(fā)生，導(dǎo)致排卵障礙[34]。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清betatrophin水平與hs-CRP水平呈正相關(guān)，經(jīng)二甲雙胍聯(lián)合優(yōu)思明治療的PCOS患者血清betatrophin與hs-CRP水平較治療前均下降[2，25]。Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在IR狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子具有增加betatrophin表達(dá)的特定作用。提示betatrophin可能參與PCOS的慢性低度炎癥。

五、Betatrophin與PCOS診斷、篩查及病情評(píng)估

PCOS的診斷一直是臨床熱點(diǎn)問題，現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在較大爭議。在Luo等[35]的研究中，受試者工作特征(ROC)曲線分析表明，鳶尾素(Irisin)、鋅-α2-糖蛋白(ZAG)和betatrophin用于預(yù)測PCOS的曲線下面積(AUC)分別為0.77、0.83和0.85；隨后對(duì)這些血清標(biāo)志物和其他參數(shù)進(jìn)行聯(lián)合ROC曲線分析，結(jié)果顯示三項(xiàng)聯(lián)合的診斷價(jià)值最高(AUC=0.93)，敏感性和特異性分別為82.1%和92.3%；與使用單一細(xì)胞因子相比，聯(lián)合使用Irisin、ZAG和betatrophin三個(gè)指標(biāo)可以提高診斷PCOS的準(zhǔn)確性，提示Irisin、ZAG聯(lián)合betatrophin能夠用于診斷PCOS。

He等[17]研究顯示，PCOS患者的脂肪IR顯著增加，血清中的betatrophin水平升高，并且脂肪組織IR與betatrophin水平、肥胖和FAI顯著相關(guān)，提出脂肪組織IR聯(lián)合betatrophin水平可以作為篩查PCOS的流行病學(xué)工具。

席彥東等[36]將促排卵治療后的PCOS患者根據(jù)獲卵數(shù)分為卵巢低反應(yīng)組與卵巢正常反應(yīng)組，結(jié)果顯示卵巢低反應(yīng)患者的血清betatrophin水平更高，其水平與LH/ FSH、抗苗勒管激素(AMH)呈正相關(guān)，與卵巢反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)，而將LH/FSH、AMH等其他因素控制后，這一結(jié)論仍未發(fā)生改變。提示betatrophin或能在一定程度上反映PCOS患者卵巢功能，高水平的betatrophin提示PCOS患者可能存在卵巢低反應(yīng)，有助于判斷PCOS病情及調(diào)整治療方案。

六、結(jié)語

Betatrophin是PCOS患者體內(nèi)異常表達(dá)的分泌性蛋白質(zhì)，具有多種生物學(xué)功能。Betatrophin異常表達(dá)介導(dǎo)的代謝紊亂可能與PCOS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此betatrophin可能會(huì)為PCOS的診斷、治療等提供新的參考與思路，但仍需要大量、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來明確betatrophin在PCOS中的作用機(jī)制，為未來betatrophin應(yīng)用于臨床打好理論基礎(chǔ)。