徐晟瑤，趙麗

（中國藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇南京 211300）

結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌是由慢性結(jié)腸炎發(fā)展而來，可導(dǎo)致10%～15%的患者死亡[1]。眾所周知，慢性炎癥對于腫瘤的發(fā)生是高風(fēng)險因素，患有克羅恩病或者潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥性腸病的患者發(fā)展成結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的概率是其他健康患者的2～3倍[2]。在炎性微環(huán)境中，炎性細(xì)胞因子將引起相應(yīng)抑癌基因突變以及轉(zhuǎn)錄因子和信號通路的激活，比如DNA的損傷以及重要基因（p53、scr、K-ras、β-catenin以及APC等）的突變，從而引起相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子和信號傳導(dǎo)通路的改變，促進腸上皮細(xì)胞的異常增殖，促進腫瘤的發(fā)生[3-4]。

免疫細(xì)胞作為結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌腫瘤炎癥微環(huán)境的重要組成部分，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著復(fù)雜且多樣的作用。巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中將會產(chǎn)生活性氧和活性氮，從而促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展；而CD8+T細(xì)胞可防止與結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展[5]。腸道菌群對于維持腸道穩(wěn)態(tài)以及保護人類免受病原體的侵害起著重要作用，腸道菌群的失衡是導(dǎo)致結(jié)腸炎發(fā)生的一個重要原因，在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌發(fā)展進程中，腸道菌群的變化是結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌惡化的一個重要誘因[6]。

本綜述將聚焦細(xì)胞因子和趨化因子、免疫細(xì)胞以及腸道菌群等對結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中發(fā)生發(fā)展不同階段的作用，為預(yù)防和治療結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌提供相應(yīng)的思路。

1 炎癥細(xì)胞因子

1.1 促癌細(xì)胞因子

某些炎性細(xì)胞因子，如白介素1β（Interleukin 1β，IL-1β）、白介素6（IL-6）、白介素17（IL-17）以及腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）、核因子-κB（Nuclear Factor κB，NF-κB）、生長轉(zhuǎn)化因子-β（Transforming Growth Factor β，TGF-β），在結(jié)腸炎以及結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中都是高表達，能夠促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生，加快腫瘤發(fā)展進程。

白介素家族來源于巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，白介素1家族主要以IL-1β的形式在胃腸道黏膜細(xì)胞中表達，促進胃腸道炎癥；近期有文獻報道，可以通過削弱巨噬細(xì)胞依賴的IL-6的分泌從而阻斷IL-1β的激活，進而減少結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生[7]。張曉坤教授的相關(guān)研究表明，截短維生素A受體α（truncated Retinoid X Receptor-alpha，tRXRα） 可以與胞漿內(nèi)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TNF Receptor Associated Factor 6，TRAF6）蛋白結(jié)合，并促進TRAF6蛋白泛素化，從而激活I(lǐng)L-6/STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3）信號通路，促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生[8]。IL-6也可通過增強血管上皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的表達促進結(jié)直腸癌細(xì)胞中的腫瘤血管生成[9]。IL-17是促進結(jié)腸炎的重要因子，可激活負(fù)責(zé)免疫反應(yīng)的STAT3，在T細(xì)胞的募集中發(fā)揮重要作用；同時IL-17會誘導(dǎo)小鼠免疫細(xì)胞Th17（濾泡輔助性T細(xì)胞）的凋亡，破壞Treg（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）/Th17的平衡，促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[10-11]。通過IL-17-STEAP4（6-Transmembrane Epithelial Antigens of the Prostate 4，6-前列腺跨膜上皮抗原4）-XIAP（X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein，X連 鎖 凋亡抑制蛋白）軸，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中銅的吸收來促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)展[12]。IL-8主要參與三條信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)：IL-8通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositide 3-Kinases，PI3K），促進底物蛋白激酶B（Akt）的磷酸化，在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、遷移及血管生成中起著關(guān)鍵作用；其余信號通路包括絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）級聯(lián)信號通路以及遷移相關(guān)的磷脂酶C（Phospholipase C，PLC）依賴的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）信號通路。此外，非受體酪氨酸激酶Src和FAK的活化也有助于IL-8介導(dǎo)的癌細(xì)胞增殖、存活和化學(xué)抗性，Rho-GTPases也參與IL-8誘導(dǎo)的癌細(xì)胞遷移和侵襲[13]。IL-4產(chǎn)生于免疫細(xì)胞Th2中，對T細(xì)胞、B細(xì)胞具有廣泛的作用。在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中，IL-4與STAT6的異常激活相關(guān)，可促進結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。同時，上游miR-195/NOTCH軸調(diào)節(jié)的IL-4的分泌可激活M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的募集和極化來促進腫瘤細(xì)胞的快速生長[14]。IL-22也是一類重要的具有促瘤作用的白介素家族因子，其主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)靶標(biāo)是STAT1、STAT3、STAT5，他們可以通過JAK激酶1（Janus Kinase 1，JAK1）和酪氨酸激酶2（Tyrosine Kinase 2，TYK2）的磷酸化而被激活，IL-22還誘導(dǎo)MAPK、NF-κB以及PI3K-Akt-mTOR（mammalian Target Of Rapamycin，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）信號通路的激活。

TNF-α是一類由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的促炎因子，其表達升高與腸上皮細(xì)胞的增殖、炎癥反應(yīng)和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。TNF-α可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生過多活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），引起DNA損傷和抑癌基因突變，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進VEGF的表達進而促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的血管生成；也可刺激TGF-β誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT），通過誘導(dǎo)相關(guān)金屬基質(zhì)蛋白酶的表達促進腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[15]。一項重要的研究發(fā)現(xiàn)，NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like Receptor Thermal Protein Domain Associated Protein 3，NLRP3）炎癥小體在腸癌患者陽性組織中過度表達，且NLRP3炎癥小體的這種高表達與較短的壽命和較差的預(yù)后相關(guān)，其過度表達是結(jié)直腸癌細(xì)胞EMT的先決條件[16]。

1.2 抑癌細(xì)胞因子

在炎性結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中，部分白介素家族也有抗腫瘤活性。IL-10是一類參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的重要白介素家族之一，可參與免疫細(xì)胞Th1向Th2轉(zhuǎn)變過程，可以抑制炎癥反應(yīng)以及維持胃腸道穩(wěn)態(tài)。相關(guān)報道證實，IL-10缺陷小鼠可在腸道感染時自發(fā)形成結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌，而外源性施加IL-10可預(yù)防這一過程[17]。IL-2在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的進展之前也起著重要的抑癌作用。IL-2作為重要的細(xì)胞因子，可以通過激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞來誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)展；NK細(xì)胞是消除結(jié)直腸癌細(xì)胞而無需事先免疫的關(guān)鍵抗腫瘤主要效應(yīng)物，而與炎癥相關(guān)的結(jié)直腸癌患者NK細(xì)胞的表型和功能異常改變導(dǎo)致免疫反應(yīng)受限，并與低存活率相關(guān)[18]。

1.3 雙向細(xì)胞因子

某些細(xì)胞因子在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中具有雙向作用，既可以促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)展，又可以抑制與結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)展。IL-33在促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌進程中具有重要作用，其可以通過募集CD11b+GR1+、CD11b+F4/80+骨髓細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞進而重塑腫瘤微環(huán)境[19]，并激活上皮下肌成纖維細(xì)胞（Subepithelial Myofibroblasts，SEMFs）和肥大細(xì)胞，改變Tregs的表型，從而促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)展[20]。IL-33可影響內(nèi)皮細(xì)胞以促進血管生成，并激活NANOG、NOTCH3和OCT3/4等基因以增強結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的干性[21]。隨著對IL-33研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL-33也可抑制結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的進展。有研究證實，IL-33可激活腸間質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB信號通路并誘導(dǎo)非造血細(xì)胞中γ干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）基因的表達，從而促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌[22]。IL-33的受體ST2可以減少Treg的浸潤并增加CD8+T細(xì)胞，從而抑制與結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌[23]。

2 免疫細(xì)胞

2.1 先天免疫細(xì)胞

先天免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）可通過模式識別受體（Pattern Recognition Receptor，PRR）啟動快速固有免疫反應(yīng)，以調(diào)節(jié)宿主-微生物相互作用以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

2.1.1 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是分泌促炎因子的主要細(xì)胞之一，促進巨噬細(xì)胞自噬可抑制含有NLRP3的炎性小體的NOD樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域的啟動和激活，從而抑制促炎性細(xì)胞因子（如IL-1β和IL-18）的成熟，進而抑制結(jié)腸炎[24]。但是在與結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中，促進腸上皮巨噬細(xì)胞的自噬可以通過降解NLRP3炎癥小體以及抑制M2受體極化從而預(yù)防腫瘤發(fā)生[25-27]。而與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的巨噬細(xì)胞（Tumor-Associated Macrophage，TAM）中，促進其自噬對于結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)展是復(fù)雜的：一方面，誘導(dǎo)TAM的自噬可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞對放療的耐受并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表明誘導(dǎo)TAM自噬可以提高放療敏感性[28]；但另一方面，組織蛋白酶S（Cathepsin S，Cat S）介導(dǎo)的TAM自噬誘導(dǎo)TAM的M2型極化，導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)展[29]。

2.1.2 其他先天免疫細(xì)胞

其他免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞，在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中也發(fā)揮重要作用。誘導(dǎo)與腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞（Tumor-Associated Neutrophil，TAN）的自噬會誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞產(chǎn)生促轉(zhuǎn)移的腫瘤抑制素M（Oncostatin-M，OSM）和金屬基質(zhì)蛋白酶9（Matrix Metalloproteinases 9，MMP9），促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移[30]。先前的研究表明，缺氧誘導(dǎo)的自噬通過選擇性降解促凋亡蛋白顆粒酶B（Granzyme，Gz-B），降低癌細(xì)胞對NK介導(dǎo)的凋亡的敏感性。體內(nèi)數(shù)據(jù)證實了在癌細(xì)胞中通過NK細(xì)胞靶向自噬促進癌細(xì)胞清除從而抑制腫瘤發(fā)展進程，在黑色素瘤和腎細(xì)胞癌中也觀察到類似的結(jié)果[31]。樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cell，DC）是先天免疫系統(tǒng)中專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞，可以使抗原特異性T細(xì)胞產(chǎn)生重要的免疫應(yīng)答，對于腫瘤的檢測及復(fù)發(fā)具有重要意義[32]。DC對于炎癥反應(yīng)及結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展同樣起著重要的作用，在結(jié)腸炎模型中，自噬缺陷型DC與溶酶體異常和細(xì)胞骨架不良有關(guān)，并且與細(xì)胞黏附增加和遷移減少相關(guān)，從而加重了結(jié)腸炎[33]。

2.2 適應(yīng)性免疫細(xì)胞

2.2.1 抗原呈遞細(xì)胞

與先天性免疫反應(yīng)類似，適應(yīng)性免疫反應(yīng)，尤其是細(xì)胞免疫反應(yīng)，在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)包括抗原呈遞細(xì)胞（Antigen-Presenting Cell，APC）識別致病或腫瘤相關(guān)肽及其在主要組織相容性復(fù)合體（Major Histocompatibility Complex，MHC）分 子 上的呈現(xiàn)，包括專業(yè)APC（如巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞）和其他非專業(yè)APC。為此，MHCⅠ類分子由CD8+T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體（T Cell Receptor，TCR）識別，而MHCⅡ類分子則由CD4+T細(xì)胞上的TCR識別。

2.2.2 效應(yīng)T細(xì)胞

T細(xì)胞被激活并分化為多種效應(yīng)T細(xì)胞，包括Th細(xì)胞（Th1、Th2、Th17細(xì)胞）、Tregs和細(xì)胞毒性T細(xì)胞。Th1、Th2和Th17細(xì)胞可產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，如 IL-2、INF-γ、IL-5、IL-13和 IL-17A；而Tregs產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，如IL-10和TGF-β；細(xì)胞毒性T細(xì)胞則釋放穿孔素和顆粒酶，導(dǎo)致感染或惡性細(xì)胞的凋亡[34-35]。具有自噬缺陷（例如VPS34缺失）的免疫T細(xì)胞線粒體功能缺失，會促進細(xì)胞內(nèi)ROS水平的增加，增加了促凋亡基因BCL-2家族中相關(guān)基因的表達以及效應(yīng)T細(xì)胞的凋亡，同時VPS34敲除導(dǎo)致的自噬障礙的免疫T細(xì)胞其外周平衡也遭到了破壞[36]。此外，ATG5和Beclin1部分缺失的免疫T細(xì)胞將導(dǎo)致其對TCR刺激的敏感性下降，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖效率低下且免疫功能受損[37-38]。適應(yīng)性免疫細(xì)胞的自噬可以調(diào)節(jié)與炎癥相關(guān)的疾病，例如結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌。抑制鞘氨醇-1-磷酸受體 4（Sphingosine-1-Phosphate Receptor 4，S1PR4）可通過CD8+T細(xì)胞擴增減少結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌腫瘤生長并改善化療效果[39]。IL-37通過SIGIRR介導(dǎo)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能障礙促進結(jié)腸炎相關(guān)的癌變[40]，并且據(jù)相關(guān)報道，抑制ID減少了Kyn/AhR介導(dǎo)的Treg分化，并且可能是預(yù)防和治療炎癥相關(guān)結(jié)腸癌的有效策略[41]。

綜上可知，維持T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，消除病原微生物，維持促炎性T細(xì)胞和抗炎性T細(xì)胞之間的平衡并維持免疫監(jiān)視，可共同抑制結(jié)腸炎甚至結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)展。

3 腸道菌群

腸道菌群作為腸道微環(huán)境的重要組成部分，對促進食物吸收、調(diào)節(jié)胃腸道免疫反應(yīng)及調(diào)節(jié)代謝具有重要作用[42]。由于結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌直接暴露于腸道菌群中，腸道微生物在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中的作用得到廣泛關(guān)注與研究。

研究表明，腸道菌群在調(diào)節(jié)患者對抗腫瘤藥物，特別是化療與免疫療法的調(diào)節(jié)中具有重要作用。腸道菌群對藥物吸收及藥效、激活免疫應(yīng)激反應(yīng)等方面起調(diào)節(jié)作用從而影響腫瘤治療[43]。在過去的幾十年中，已經(jīng)確定了腸道菌群失調(diào)和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌之間的許多關(guān)聯(lián)，最近的研究提供了因果關(guān)系的機制證據(jù)[44]。有相關(guān)研究檢測分析人類結(jié)腸腺癌樣本和附近正常結(jié)腸組織的微生物群落發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織的微生物多樣性降低，包括某些細(xì)菌屬的減少，如梭狀芽孢桿菌和類桿菌[45]。腸道菌群中某些菌種，如丙酸桿菌等，可產(chǎn)生短鏈脂肪酸（Short Chain Fatty Acids，SCFAs）物質(zhì)，如丙酸鹽、丁酸鹽等，這些物質(zhì)除了可以作為能源物質(zhì)參與代謝外，還被證明是免疫系統(tǒng)激活、細(xì)胞增殖和死亡以及脂肪合成的分子信號，參與維持腸上皮細(xì)胞完整性[46]。

同時，某些特定的腸道菌群菌屬對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要的促進作用。pks+大腸桿菌是目前研究最廣泛的基因毒素產(chǎn)生菌之一。pks+產(chǎn)生一種叫做大腸桿菌素的環(huán)調(diào)節(jié)蛋白毒素，這種毒素在體外會導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂、染色體畸變和細(xì)胞周期停滯[47-48]。在DEJEA等的研究中，pks+大腸桿菌與腸毒性脆弱類 桿 菌（EnterotoxigenicBacteroidesfragilis，ETBF）協(xié)同作用，導(dǎo)致大腸癌小鼠模型的DNA損傷增加和腫瘤形成[49]。調(diào)節(jié)腸道微生物代謝亦可影響結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展，吳茱萸堿（Evodiamine，EVO）對結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的保護性治療作用是通過調(diào)節(jié)腸道菌群代謝物和結(jié)腸上皮信號通路來抑制腸道炎癥-癌癥的發(fā)展[50]。

4 其他

隨著對結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌研究的深入，其他腸道炎癥微環(huán)境的作用也開始得到重視并展開相關(guān)研究。研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體（Glucocorticoid Receptor，GR）而非整個腸組織的GR可促進結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌[51]；在對與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（Cancer Associated Fibroblasts，CAF）的研究中，高表達黑色素瘤細(xì)胞黏附分子（Melanoma Cell Adhesion Molecule，MCAM）的CAF可通過促進巨噬細(xì)胞的極化促進結(jié)腸癌的發(fā)展[52]。高表達瞬時受體電位香草酸亞型4（Tansient Receptor Potential Vanilloid 4，TRPV4）的血管內(nèi)皮細(xì)胞有助于小鼠結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[53]。

針對miRNA在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中的作用已有諸多報道，如miRNA-21可通過STAT3以及抑制PDPC4/TNF-α發(fā)揮其促癌作用[54]，而miRNA-45則通過白介素20受體IL-20 RA介導(dǎo)的JAK1通路調(diào)節(jié)STAT3，在結(jié)腸癌中充當(dāng)腫瘤抑制因子[55]。

5 結(jié)語

總之，細(xì)胞因子和趨化因子、免疫細(xì)胞以及腸道菌群等在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用，但具體所發(fā)揮的抑癌或促癌作用取決于腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段以及腫瘤微環(huán)境。結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展分為多個階段并且受到腫瘤微環(huán)境的調(diào)控，僅僅將某種免疫細(xì)胞、某種炎性因子作為靶點是遠遠不夠的，必須將結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)展階段以及微環(huán)境整個考慮在內(nèi)，探究其作為靶點的意義。鑒于腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子以及趨化因子、免疫細(xì)胞以及腸道菌群的物種多樣性和功能多樣性，針對某個特定靶點的藥物開發(fā)研究轉(zhuǎn)變到臨床實踐需要很長的時間。