失代償期肝硬化的新定義

姜紹文 章正蘭 謝青

作者單位：200025 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科

定義慢性疾病的發(fā)展分期及其預(yù)后具有極其重要的臨床意義，因為這構(gòu)成了指導(dǎo)臨床管理決策的基礎(chǔ)。幾十年來，人們認為肝硬化的自然史以疾病預(yù)后的分水嶺為標(biāo)志，即與門靜脈高壓和肝功能損害相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，如消化道出血、肝性腦病、黃疸和腹水形成。肝硬化病程可以分為2個不同的臨床階段：無癥狀的代償期，患者生活質(zhì)量保留，中位生存時間超過12年；失代償期，以發(fā)生肝硬化并發(fā)癥為標(biāo)志，中位生存時間下降至2～4年[1, 2]。因此，不論在臨床實踐中或臨床研究中失代償被公認為肝硬化患者死亡風(fēng)險最重要的分層因素。然而，盡管失代償對疾病預(yù)后的重大意義幾乎已達成一致，但對失代償?shù)亩x仍缺乏相應(yīng)的共識。在一個包含了91項研究的關(guān)于失代償預(yù)測因素的系統(tǒng)綜述中，失代償?shù)亩x是基于以下事件的6種不同的組合形式：腹水形成、消化道出血、肝性腦病、黃疸、肝細胞肝癌、Child-Pugh評分升高、凝血酶原時間延長、食管胃底靜脈曲張、需要使用利尿劑[3]。但包含腹水、消化道出血、肝性腦病和黃疸在內(nèi)的多種事件的任意組合形式被80%的研究納入到失代償?shù)亩x中。因此人們需要對失代償達成一致的定義。本文將失代償期肝硬化定義為目前存在或曾經(jīng)發(fā)生過腹水、消化道出血、肝性腦病或黃疸等事件中的任何一項或幾項。

盡管將肝硬化分為代償期和失代償期在臨床上是合理的，但這過度簡化了疾病的臨床病程，其包括了多種預(yù)后不同的亞組人群。事實上，失代償?shù)呐R床結(jié)局取決于失代償事件的類型和數(shù)目。腹水是最常見的首次失代償事件，在36%的患者中單獨出現(xiàn)，在37%的患者中與其他并發(fā)癥合并存在[4]。因此，腹水在73%的患者中標(biāo)志著疾病進展至失代償期，從而被廣泛認為是肝硬化失代償?shù)臉?biāo)志事件。另外，和單獨存在食管胃底靜脈曲張破裂出血相比，腹水患者的臨床結(jié)局更差，而腹水合并消化道出血的預(yù)后最差[5, 6]。與這些發(fā)現(xiàn)相一致，Inception隊列研究顯示，只有消化道出血的失代償肝硬化患者5年死亡風(fēng)險為20%，任何非消化道出血的單一并發(fā)癥患者(主要為腹水)為30%，任何≥2項失代償事件的患者為88%[7]。在一項肝硬化全病程的綜合風(fēng)險分層中，上述3種情況分別被定義為3期、4期、5期，而1期指無消化道靜脈曲張的代償期肝硬化，2期指存在消化道靜脈曲張的代償期肝硬化，其5年死亡風(fēng)險分別為1.5%和10%[7]。

有人建議納入處于進一步失代償狀態(tài)的非常晚期的患者以增加失代償肝硬化風(fēng)險評估區(qū)分度。2項薈萃分析結(jié)果顯示，失代償肝硬化患者發(fā)生感染和腎功能衰竭的1年病死率為63%[8, 9]。細菌感染和全身炎癥可誘發(fā)或加重失代償和肝臟以外的器官功能障礙，在肝硬化整個病程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而循環(huán)障礙和腎功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。美肝會門脈高壓指南提議，該疾病狀態(tài)應(yīng)包括復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂出血、難治性腹水、低鈉血癥、肝腎綜合征、復(fù)發(fā)性肝性腦病和黃疸。這種疾病進展以嚴重的臨床惡化、極高水平的炎癥標(biāo)志物和極高的病死率為特征，1年病死率60%～80%[8, 9]。

一、CANONIC和PREDICT研究

近期2項肝硬化急性失代償?shù)拇笠?guī)模觀察性隊列進一步加深了人們對失代償期肝硬化臨床病程的理解。第一個為CANONIC研究[10]，旨在建立慢加急性肝衰竭(ACLF)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，它引入了急性失代償(AD)的概念作為肝硬化失代償?shù)囊环N獨特臨床表現(xiàn)，定義為以下≥1種主要并發(fā)癥的急性發(fā)生：首發(fā)或2周內(nèi)復(fù)發(fā)的2級或3級腹水、起病前神智正常的患者首發(fā)或復(fù)發(fā)的肝性腦病、急性上消化道出血和任何類型的急性細菌感染。因此，AD的概念本質(zhì)上是基于并發(fā)癥發(fā)作的快速性，而失代償?shù)亩x也是建立在這些并發(fā)癥的基礎(chǔ)上。這種臨床表現(xiàn)的快速性已在住院患者中被觀察到，其中73%已經(jīng)歷過失代償事件(CANONIC)。此外，CANONIC研究引入了細菌感染作為AD的定義事件之一。盡管細菌感染傳統(tǒng)意義上不被作為失代償?shù)臉?biāo)志事件之一，但因細菌感染在肝硬化患者中發(fā)生率高、與細菌易位和白細胞功能受損有關(guān)，CANONIC研究認為感染是肝硬化失代償?shù)臉?biāo)志，并將其引入AD的定義之中[11]。而且，一旦發(fā)生細菌感染，即使感染最終得以控制，肝硬化患者的預(yù)后仍會進一步惡化[12]。

雖然需要住院治療沒有包含在AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，但只有住院患者被納入了CANONIC研究中。這或許代表著一種選擇偏倚的來源，因為決定一個患者是否住院治療的標(biāo)準(zhǔn)是主觀的，可能因醫(yī)院的不同而發(fā)生變化。此外，那些臨床表現(xiàn)為AD卻沒有住院治療的患者，在總體患者中的占比及臨床結(jié)局情況仍不明確。

由CANONIC研究提出的、在肝硬化失代償風(fēng)險分層方面邁進的重要一步，是基于器官功能衰竭(肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng))發(fā)生發(fā)展的ACLF的定義。根據(jù)是否存在1個、2個、或≥3個器官功能衰竭，ACLF由器官功能衰竭的數(shù)目分為1級、2級或3級。ACLF患者比AD患者的短期預(yù)后更差：無ACLF的AD患者，其28天病死率約5%；住院時存在ACLF的患者，根據(jù)ACLF的分級病死率在22%～77%。考慮到入院一周后的最終診斷，患者28天病死率的發(fā)生范圍從AD的6%進一步擴大到了3級ACLF的92%[13]。

從根據(jù)白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白或促炎癥細胞因子水平等間接指標(biāo)評估的全身炎癥程度、血清白蛋白轉(zhuǎn)錄后異常、Child-Pugh評分和MELD評分等常用預(yù)后評分系統(tǒng)評估的肝硬化嚴重程度、肝外器官功能障礙和衰竭等角度出發(fā)，幾項研究確認了AD相對于代償期肝硬化、穩(wěn)定性失代償期肝硬化或ACLF而言是一個獨特的疾病實體[14, 15]。實際上AD清楚地位于代償期、穩(wěn)定性失代償期和ACLF之間。另外，CLIF-C ADs[16]預(yù)后評分系統(tǒng)可更加準(zhǔn)確地預(yù)測無ACLF的AD患者的3個月病死率，該評分不同于傳統(tǒng)的Child-Pugh評分、MELD評分和MELD-Na評分，而是基于年齡、血清鈉、白細胞計數(shù)、肌酐和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

第二項研究，即PREDICT研究，關(guān)注的是AD發(fā)生后3個月內(nèi)的臨床事件及3個月、12個月的死亡風(fēng)險[17]。與CANONIC研究相似，它納入的也是住院患者，其中80%曾發(fā)生過失代償事件。不考慮肝硬化病因的情況下，該研究確認了AD三種不同的臨床病程：①ACLF前期(pre-ACLF)，即在隨訪期間進展為ACLF；②不穩(wěn)定性失代償期(UDC)，隨訪期間未發(fā)生ACLF，但至少再住院治療一次；③穩(wěn)定性失代償期(SDC)，既沒有進展為ACLF，也沒有再次住院治療的需求。從3個月、12個月病死率的角度看，這些患者被清晰地分為下列亞組：穩(wěn)定性失代償期組，0%～9.5%；不穩(wěn)定性失代償期組，21%～35.6%；ACLF前期組，53.7%～67.4%。全身炎癥的間接標(biāo)志物，如白細胞計數(shù)、血清C反應(yīng)蛋白水平等，從穩(wěn)定性失代償期到ACLF前期進行性升高。這些標(biāo)志物在穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性失代償期肝硬化患者中隨著時間推移傾向于逐漸下降，而在ACLF前期的住院患者中則持續(xù)升高?；谶@些發(fā)現(xiàn)，目前認為全身炎癥在AD的發(fā)生、復(fù)發(fā)以及進展至ACLF的過程中發(fā)揮著主要作用，是這種病理生理機制的極端表現(xiàn)。

二、肝硬化失代償期的新定義：急性失代償和非急性失代償

來自CANONIC和PREDICT研究的AD概念使我們對失代償期肝硬化臨床病程的理解取得了重大進展。此外，對PREDICT研究數(shù)據(jù)庫的一項分析揭示了誘發(fā)因素是如何影響AD的分型及其臨床結(jié)局的[18]。事實上，和無ACLF的AD隊列相比，AD-ACLF隊列中可識別的誘因事件更多見(71% vs 38%)，酒精性肝炎、細菌感染是最常見的誘因事件，但與3個月病死率更加顯著相關(guān)的是誘因事件的數(shù)量，而不是事件的類型。然而，仍然存在很多需要進一步完善的方面。更可取的AD定義應(yīng)該基于客觀的臨床標(biāo)準(zhǔn)，包括肝功能和其他器官功能障礙的嚴重程度。第二個問題在于AD對肝硬化臨床病程的真實影響。盡管我們從CANONIC和PREDICT的研究中得知，大約1/4的AD患者既往沒有失代償史，其在代償期和失代償期患者中的發(fā)生率仍未確定。在這樣的臨床背景下，只有一項納入了466個既往伴或不伴失代償病史的門診患者的研究評估了ACLF的發(fā)生率[19]：平均隨訪45±41個月后有118人發(fā)生了ACLF。失代償期和代償期肝硬化患者ACLF的1年發(fā)生率分別為57/305(18.7%)和4/161(2.5%)。遺憾的是這項研究并沒有評估AD的發(fā)生率。最后，AD的概念和目前的定義并不適用于進行性發(fā)展而來的失代償患者，如很多患者表現(xiàn)為緩慢進展的腹水、輕度的1級或2級肝性腦病、黃疸等。一項納入了1 858個肝硬化患者的歐洲多中心研究的數(shù)據(jù)(尚未發(fā)表)顯示：首次失代償只發(fā)生一個失代償事件的患者占58%，發(fā)生≥2個失代償事件者占42%[4]。而來自Inception隊列的對應(yīng)數(shù)據(jù)分別為73%和27%。這些發(fā)現(xiàn)證實了有大約2/3的肝硬化患者首次失代償只發(fā)生一個失代償事件[7]，而在CANONIC和PREDICT兩項研究中，AD在大多數(shù)患者中則以≥2個失代償事件為特征。Inception隊列以首次診斷肝硬化為研究起點，將闡明相對于非急性失代償(NAD)而言，AD對于肝硬化病程的真實影響，以及首發(fā)或復(fù)發(fā)AD的不同臨床結(jié)局。因此，總結(jié)目前關(guān)于肝硬化臨床病程的研究數(shù)據(jù)，我們認識到從代償期到失代償期存在2種不同的發(fā)展模式(圖1)：①AD：首發(fā)或兩周內(nèi)復(fù)發(fā)的2級或3級腹水、在起病前神志清楚的患者首發(fā)或復(fù)發(fā)的急性肝性腦病、急性消化道出血、任何形式的急性細菌感染[10]。②NAD：緩慢形成的腹水，輕度1級或2級肝性腦病，非膽汁淤積性肝硬化患者出現(xiàn)進行性加深的黃疸。

圖1 肝硬化失代償期新定義

由此可見AD和NAD在肝硬化臨床病程中的地位不同，AD常表現(xiàn)為進一步發(fā)展的失代償，而NAD則主要表現(xiàn)為首次失代償事件(表1)。

雖然黃疸常常被納入NAD的定義中[3]，但它與膽汁淤積性和非膽汁淤積性慢性肝病的相關(guān)性使情況并不簡單。事實上，盡管有可靠的資料表明NAD的發(fā)展以腹水或1級、2級肝性腦病為標(biāo)志，關(guān)于黃疸作為失代償標(biāo)志的研究數(shù)據(jù)卻不足[7]。值得注意的是，在一些研究中黃疸并不被作為失代償?shù)臉?biāo)準(zhǔn)[20]，或者即使被納入失代償?shù)亩x中，黃疸的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，有的依靠臨床評估，有的將其定義為總膽紅素≥3 mg/dL[1, 3, 20]。然而，大多數(shù)發(fā)表的研究都廣泛地將黃疸納入到失代償?shù)亩x中[3, 20-21]，因此我們認為應(yīng)當(dāng)將其作為首次NAD發(fā)作的標(biāo)志之一。

肝細胞癌、營養(yǎng)不良、肌少癥、衰弱等其他肝硬化臨床并發(fā)癥與不良的臨床預(yù)后有關(guān)[22]。盡管如此，無特殊情況下這些并發(fā)癥從不被當(dāng)做失代償?shù)臉?biāo)志[22]，因為這些并發(fā)癥可以發(fā)生在肝臟疾病病程的任何階段，和AD及NAD的發(fā)生沒有公認的關(guān)聯(lián)。而且，目前比較清楚的是食管胃底靜脈曲張所反映的門靜脈高壓的程度，是失代償風(fēng)險和肝硬化病情嚴重程度增加的最重要標(biāo)志[7]。然而，即使沒有食管胃底靜脈曲張，臨床顯著門靜脈高壓(肝靜脈壓力梯度HVPG≥10mmHg)仍與肝硬化失代償風(fēng)險和疾病進展明顯相關(guān)，降低門靜脈壓力的干預(yù)措施可降低相關(guān)風(fēng)險。但因為HVPG和食管靜脈曲張都可能獨立于明顯的臨床失代償而存在，它們應(yīng)被視為疾病進展的預(yù)測因素，而不是失代償本身的指標(biāo)。

三、關(guān)于失代償期肝硬化的再代償

盡管死亡或肝移植被認為是失代償期肝硬化的2個最終結(jié)局，近來再代償已出現(xiàn)在人們的視野中。在有效的病因治療后所有失代償征象均消失的現(xiàn)象并不少見，再代償狀態(tài)得以建立?？梢韵胂蟮牡剑绱鷥斊诟斡不晒Φ牟∫蛑委熀笏宫F(xiàn)的那樣，再代償與肝臟纖維化和門靜脈高壓情況改善有關(guān)。但再代償狀態(tài)的穩(wěn)定性還遠不能確定。實際上，HCV相關(guān)肝硬化患者在持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后2年，發(fā)生失代償?shù)娘L(fēng)險仍有7%，與基線HVPG≥16 mmHg及既往腹水病史有關(guān)[23]。然而為了評估再代償對病程的真實影響及其穩(wěn)定性，首先需要一個統(tǒng)一的再代償定義。在我們看來，從之前的失代償狀態(tài)到再代償需要一個無癥狀的時間段，并且在停止病因治療以外的所有其他醫(yī)療措施后，患者有保持再代償狀態(tài)的能力。定義再代償狀態(tài)時，停止病因治療以外的其他醫(yī)療措施的標(biāo)準(zhǔn)是一個至關(guān)重要的問題，因為這可能對尚未實現(xiàn)完全再代償?shù)幕颊咴斐蓚Α＿@個標(biāo)準(zhǔn)的確認需要專家的共識和前瞻性研究的證實。但門靜脈高壓和肝臟纖維化的無創(chuàng)診斷標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)應(yīng)該會是該標(biāo)準(zhǔn)的一部分。我們預(yù)計病因治愈會持續(xù)改善肝纖維化和門靜脈高壓，甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化，可出現(xiàn)肝功能的再代償，而在病因的持續(xù)暴露下，即使使用一些緩解病情的藥物，如長期使用人血白蛋白、β受體阻滯劑或他汀類藥物等，也不會發(fā)生再代償[24]。這些藥物唯一的或主要的目標(biāo)是減少進一步失代償?shù)娘L(fēng)險，從而延長生存時間，提高生活質(zhì)量。因此，我們需要明確進一步失代償風(fēng)險的精準(zhǔn)預(yù)測因素以定義再代償。就目前而言，由于存在新發(fā)或進一步失代償?shù)娘L(fēng)險，從失代償狀態(tài)恢復(fù)的患者應(yīng)當(dāng)接受嚴密的隨訪監(jiān)測。

表1 肝硬化急性失代償和非急性失代償?shù)亩x和特點

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。