羅云云，陳適，潘慧

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)健委內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，疑難重癥及罕見病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

細(xì)顆粒物(PM2.5)是大氣顆粒物中危害健康的重要成分，其可通過呼吸系統(tǒng)進(jìn)入人體，沉積在全身器官和組織。有研究表明，PM2.5可導(dǎo)致哮喘、過敏性鼻咽炎等呼吸系統(tǒng)疾病，動脈粥樣硬化、血栓等心血管系統(tǒng)疾病，還有胚胎先天畸形、胎兒出生體重異常等不良妊娠結(jié)局[1]。孕期暴露在PM2.5環(huán)境下與子代出生體重變化之間存在聯(lián)系[2]。但目前大多數(shù)研究都是地區(qū)性的流行病學(xué)報(bào)道，缺乏整體的報(bào)道總結(jié)分析，且沒有孕期PM2.5暴露對子代出生體重影響的相關(guān)機(jī)制分析。本文就孕期PM2.5暴露對子代出生體重影響的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)和作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，綜述如下。

一、PM2.5概述

PM2.5指空氣中空氣動力學(xué)當(dāng)量直徑≤2.5 μm的可懸浮顆粒物，其在空氣中的含量與空氣污染程度成正比[3-4]。目前PM2.5已知的化學(xué)成分有元素碳、有機(jī)碳、無機(jī)成分和微量重金屬元素等[5-6]。PM2.5的主要來源有自然源和人為源，人為源的危害較大，包括交通工具使用燃料后尾氣直接排出或其他材料不完全燃燒產(chǎn)生的黑炭顆粒等。許多流行病學(xué)研究已證實(shí)，PM2.5與影響人類健康的一系列疾病發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，且與不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切[7-10]。

二、子代出生體重的影響因素

1.母體因素：包括母親的初產(chǎn)年齡、懷孕周數(shù)、胎次和是否多胎，母體孕前的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，母親是否有吸煙、酗酒等不良嗜好，懷孕期間的營養(yǎng)狀況[11]，孕期環(huán)境因素如空氣污染[12]等，都對子代出生體重產(chǎn)生一定影響。

2.胎盤因素：包括胎盤形態(tài)、結(jié)構(gòu)，胎盤重量、體積，胎盤血管動力學(xué)，胎盤表觀遺傳學(xué)，胎盤內(nèi)分泌因素[13]等，都會影響子代出生體重。

3.胎兒因素：包括胎兒營養(yǎng)狀況、性別等。

三、孕期PM2.5暴露與子代出生體重的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)

1.PM2.5與低出生體重兒/小于胎齡兒：新生兒出生體重減低可表現(xiàn)為低出生體重兒(LBW)或小于胎齡兒(SGA)。LBW是指出生時體重小于2 500 g的新生兒，其中小于1 500 g的新生兒稱為極低出生體重兒(VLBW)，小于1 000 g的新生兒稱為超低出生體重兒(ELBW)。WHO在2012年報(bào)告的LBW全球年發(fā)生率為15%～20%；一項(xiàng)覆蓋我國14省的回顧性調(diào)查研究顯示LBW的發(fā)病率為6.1%[14]。SGA是指出生體重和/或身長低于同胎齡同性別平均值的第10百分位數(shù)或平均值2個標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒。在發(fā)達(dá)國家約有10%的足月兒為SGA，而在發(fā)展中國家這一比例為20%[15]。

Dadvand等[16]綜合了9個國家14個研究中心的數(shù)據(jù)，采用meta分析綜合評估的方法，量化母親妊娠期間空氣顆粒物的暴露與足月胎兒出生體重之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示整個妊娠期間，PM2.5暴露濃度每增加10 μg/m3，足月LBW發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.10倍[OR=1.10，95%CI(1.03，1.18)，P<0.05]，提示妊娠期的孕產(chǎn)婦暴露于PM2.5污染的環(huán)境與足月LBW存在相關(guān)性。這一現(xiàn)象在多個地區(qū)的流行病調(diào)查研究中也得到證實(shí)[17-18]。Yuan等[19]綜合了42項(xiàng)孕產(chǎn)婦PM2.5暴露與出生結(jié)局的隊(duì)列研究結(jié)果，其中5項(xiàng)是關(guān)于孕期不同階段的PM2.5暴露(整個孕期、孕中期和孕晚期)與SGA出生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究，結(jié)果顯示母體妊娠期不同階段的PM2.5暴露均與SGA出生風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)關(guān)系。

2.PM2.5與巨大兒/大于胎齡兒：新生兒出生體重增加可表現(xiàn)為巨大兒或大于胎齡兒(LGA)。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，巨大兒和LGA的出生率呈上升趨勢[20]。巨大兒是指無論胎齡大小，出生時體重達(dá)到或超過4 000 g的新生兒[21]。巨大兒的發(fā)生率在不同國家之間存在很大差異，在世界范圍內(nèi)約占新生兒出生率的9%[22]。LGA是指出生體重高于同胎齡兒體重的第90百分位數(shù)的新生兒，LGA會增加死產(chǎn)、胎兒缺氧、產(chǎn)后出血、會陰撕裂等并發(fā)癥的幾率[23]。一項(xiàng)覆蓋了2010—2012年中國31個省、市、自治區(qū)共177 841人次妊娠期婦女的孕期調(diào)查研究分析發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦妊娠各階段PM2.5濃度升高與巨大兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加呈顯著相關(guān)，但當(dāng)PM2.5濃度超過100 μg/m3后，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不隨PM2.5濃度增大而繼續(xù)增加[24]；該研究覆蓋了中國大多數(shù)地區(qū)，包括PM2.5濃度高的中東部地區(qū)。

小結(jié)，大部分流行病學(xué)研究報(bào)道孕期PM2.5暴露對子代出生體重的影響主要表現(xiàn)為低出生體重兒/小于胎齡兒的出生，也有個別研究報(bào)道孕期高濃度的PM2.5暴露與巨大兒的出生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

四、孕期PM2.5暴露影響子代出生體重的機(jī)制

Sordo等[25]研究檢測了84名孕期PM2.5暴露的孕產(chǎn)婦淋巴細(xì)胞的基因毒性損傷情況，發(fā)現(xiàn)PM2.5可以穿過胎盤，導(dǎo)致胎兒細(xì)胞DNA損傷。PM2.5進(jìn)入體內(nèi)后通過直接作用于胎盤影響子代的出生體重，其可能的作用機(jī)制如下。

1.血管重構(gòu)：胎盤是胎兒與母體之間物質(zhì)交換的重要器官，負(fù)責(zé)從母體輸送氧氣和其他營養(yǎng)物質(zhì)到胎兒，供應(yīng)其生長發(fā)育所需。de Fátima Soto等[26]研究表明，PM2.5可使胎盤結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，包括母胎界面血管網(wǎng)的異常，進(jìn)而影響營養(yǎng)物質(zhì)從母體到胎兒的交換，導(dǎo)致LBW和宮內(nèi)生長限制(IUGR)兒的出生。Liu等[27]也得出了相同的結(jié)論，對20只妊娠大鼠給予低劑量的氣管內(nèi)PM2.5灌注，分娩后對大鼠胎盤進(jìn)行HE染色和組織切片，結(jié)果觀察到胎盤絨毛膜炎和血管血栓的出現(xiàn)，兩者可能導(dǎo)致胎盤血流量降低，氧和其他營養(yǎng)物質(zhì)交換受到影響，最終導(dǎo)致胎兒生長受限和出生體重變化。以上推測PM2.5會影響胎盤血管的結(jié)構(gòu)和功能，從而影響營養(yǎng)物質(zhì)輸送到胎兒，可能導(dǎo)致低出生體重兒和胎兒生長受限。

2.炎癥機(jī)制：大量研究表明，環(huán)境中的PM2.5會引發(fā)全身各系統(tǒng)的炎癥。de Melo 等[28]將Wistar大鼠暴露于過濾空氣(對照組)或600 μg/m3的PM2.5微粒(污染組)中，研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，暴露于PM2.5污染環(huán)境的大鼠妊娠前和妊娠期間胎盤和胎兒部分的白介素-4(IL-4)含量均有所升高，提示胎盤存在炎癥反應(yīng)。推測PM2.5顆粒物可促進(jìn)胎盤炎癥反應(yīng)的發(fā)生。胎盤的羊膜腔在正常生理狀態(tài)下處于無菌狀態(tài)，胎盤如果發(fā)生炎癥反應(yīng)，伴隨炎癥細(xì)胞的侵入，絨毛的自身彈性及韌性受到破壞，絨毛膜逐漸纖維化，使絨毛間隙的容積變小，氧和其他營養(yǎng)物質(zhì)交換受限，最終導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)輸送減少，影響胎兒宮內(nèi)的生長發(fā)育，可出現(xiàn)出生體重的變化。

3.氧化應(yīng)激機(jī)制：N??v等[29]將妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞株(HTR-8/SVneo)暴露于不同濃度的PM2.5培養(yǎng)基中，使用ROS-GloTM分析胎盤細(xì)胞的H2O2生成量的變化，結(jié)果顯示隨著PM2.5暴露時間和暴露劑量的增加，胎盤細(xì)胞產(chǎn)生H2O2的量也顯著增加，提示PM2.5的暴露環(huán)境會提高胎盤細(xì)胞氧化應(yīng)激的水平。胎盤的氧化應(yīng)激可對胎盤細(xì)胞造成一定程度的氧化損害，從而導(dǎo)致胎盤的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱，進(jìn)一步影響胎兒營養(yǎng)物質(zhì)攝取，影響出生體重變化。

4.免疫機(jī)制：目前未有PM2.5等環(huán)境污染物作用于胎盤引發(fā)免疫反應(yīng)的機(jī)制研究。Zhang等[30]將孕期母鼠暴露在PM2.5環(huán)境中，檢測到大鼠體內(nèi)Th17和Treg細(xì)胞，IL-17、IL-6和IL-10的表達(dá)與正常對照組相比有顯著差異，提示PM2.5暴露可影響體內(nèi)免疫反應(yīng)。Bezemer等[31]將野生型C57BL/6J小鼠暴露在大氣PM2.5污染環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)PM2.5可激活體內(nèi)樹突狀細(xì)胞并誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞的Th2型細(xì)胞因子反應(yīng)，導(dǎo)致Th1/Th2功能失衡，而Th1/Th2功能失衡與組織損傷有關(guān)。以上研究結(jié)果均提示機(jī)體暴露于PM2.5污染后，免疫系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生各種不同的細(xì)胞因子，參與介導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤及組織損傷。PM2.5對胎盤的免疫毒性作用機(jī)制還沒有完全研究清楚，可能通過產(chǎn)生氧化應(yīng)激、炎癥刺激等過程，損害胎盤功能和結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步影響到胎兒營養(yǎng)物質(zhì)攝取和宮內(nèi)生長發(fā)育情況，從而導(dǎo)致出生體重發(fā)生變化。

5.表觀遺傳機(jī)制：大量研究表明，空氣污染PM2.5等可對全身系統(tǒng)和組織的甲基化水平產(chǎn)生影響。Janssen等[32]對240例新生兒進(jìn)行隊(duì)列研究，定量檢測新生兒胎盤DNA中5′-甲基去氧胞苷和去氧胞苷含量，研究妊娠不同時間窗的胎盤整體DNA甲基化與PM2.5暴露環(huán)境的相關(guān)性，結(jié)果顯示PM2.5濃度與胎盤整體DNA甲基化水平均存在顯著的獨(dú)立正相關(guān)，PM2.5暴露濃度每增加5磅/m3，胎盤整體DNA甲基化相對減少2.19%。推測懷孕期間暴露于PM2.5可能影響胎盤的DNA甲基化模式。同時，胎盤印記基因的表達(dá)也可調(diào)節(jié)胎盤生長和營養(yǎng)代謝。目前未有PM2.5通過影響表觀遺傳直接導(dǎo)致胎兒出生體重變化的機(jī)制研究，其可能通過影響某些信號通路作用對胎兒的出生體重產(chǎn)生影響。提示PM2.5可能通過改變胎盤的表觀遺傳模式，影響到胎盤生長和代謝，進(jìn)一步影響胎兒出生體重。

五、PM2.5的防治和干預(yù)

研究人員在PM2.5對機(jī)體造成損害的藥物防治領(lǐng)域做了大量工作。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充魚油和維生素E能顯著改善PM2.5誘導(dǎo)的體內(nèi)器官氧化應(yīng)激和全身炎癥反應(yīng)，其中魚油改善作用更明顯，這與魚油中的ω-3多不飽和脂肪酸關(guān)系密切[33]。大量研究顯示，ω-3多不飽和脂肪酸對全身炎癥、氧化應(yīng)激的拮抗和免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定起著重要作用[34]。此外，有研究報(bào)道，白藜蘆醇治療可消除PM2.5誘導(dǎo)的組織炎癥和纖維化，但具體藥效還有待進(jìn)一步明確[35]。目前尚無明確的方法減輕或預(yù)防PM2.5所致的健康損傷?？刂芇M2.5污染和加大環(huán)境保護(hù)力度，是從源頭上有效預(yù)防PM2.5導(dǎo)致各種不良妊娠結(jié)局的重要舉措。

六、結(jié)論和展望

綜上，大量流行病學(xué)研究證實(shí)，孕期PM2.5暴露與子代出生體重之間存在相關(guān)性。PM2.5可能通過血管重構(gòu)、炎癥、免疫、氧化應(yīng)激、表觀遺傳等機(jī)制影響子代出生體重的變化，同時也應(yīng)該考慮在高濃度的PM2.5環(huán)境下，人類外出活動減少等主觀社會行為因素對子代出生體重變化的影響。目前孕期PM2.5暴露與子代出生體重的關(guān)聯(lián)多是流行病學(xué)研究，缺乏生物分子層面的機(jī)制和病因研究，未來還需深入開展動物、細(xì)胞水平的基礎(chǔ)研究來探索孕期PM2.5暴露導(dǎo)致子代出生體重變化的具體機(jī)制。此外，研究PM2.5環(huán)境因素可為后期研究缺氧等其他環(huán)境因素對子代出生體重的影響開辟新的道路，同時也為后期開展針對性的藥物防治或其他治理措施提供理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)，避免子代出生體重異常等不良妊娠結(jié)局的出現(xiàn)。