8種腎小球濾過率方程在腎癌術(shù)后病人中的臨床應用及評價

鄭丹萍，翟文佳，崔 健，張 姝，梁艷彩

盡管局限性腎癌手術(shù)切除后的5年生存率已達到90%以上[1]，而手術(shù)誘導的慢性腎臟病(CKD)[定義是在有或沒有潛在腎臟疾病的病人中，腎切除術(shù)后腎小球濾過率(eGFR)<60 mL·min-1·1.73m-2]卻不容忽視，其發(fā)生率為22.0%～39.1%[2-3]，治療決策時需權(quán)衡惡性腫瘤的風險與腎功能的潛在損失，特別是術(shù)前輕度腎功能損害病人。美國泌尿外科協(xié)會(AUA)和美國臨床腫瘤學會(ASCO)推薦腎癌病人術(shù)前進行腎功能篩查和分期，建議將高危病人轉(zhuǎn)診于腎臟科[2-3]，同時進行長期隨訪，早期發(fā)現(xiàn)手術(shù)誘導的CKD,而這些均依賴于腎功能的持續(xù)準確的評估。GFR被認為是最有價值的腎功能指標，99mTc-DTPA腎臟動態(tài)成像是目前泌尿外科評估腎功能的首選方法，但其受醫(yī)院硬件及人員資質(zhì)的限制，且具有一定的放射性，無法作為長期隨診的手段。作為替代方案，臨床中常使用GFR估計方程。迄今為止已有84個相關(guān)的公式來評估eGFR，然而多數(shù)方程非基于亞洲人群發(fā)展而來，中國病人適用性并不高[5]，另外腎癌病人腎臟存在不同程度的病理改變，GFR的估算數(shù)據(jù)是否適用腎癌病人更缺少相關(guān)評估。鑒于此現(xiàn)狀，本研究以99mTc-DTPA所測定的GFR值為參考標準，納入在臨床中以肌酐為指標具有代表性的8個方程，包括湘雅方程(2018年李岱陽等開發(fā))[5]、CKD-EPI(簡寫EPI)[6]等，評估其對于腎癌病人腎功能的評價適用性，并探討影響預測公式適用性的因素，為臨床上腎癌病人腎功能的評價提供更方便、可靠的方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2019年1月我院泌尿外科因腎腫物為行手術(shù)治療住院病人。納入標準：(1)原發(fā)性腎臟腫瘤且經(jīng)術(shù)后病理證實為腎癌；(2)年齡≥18歲；(3)有完整的病歷資料。排除標準：(1)脫水、肺水腫、尿路梗阻及其他嚴重體液平衡紊亂病人；(2)獨立腎或者既往行腎部分切除術(shù)的病人、泌尿系結(jié)石、結(jié)核、畸形、多囊腎等；(3)存在急性腎功能損害的病理因素(尿路梗阻或藥物性等)；(4)肌肉萎縮、肢體缺如者；(5)使用影響血肌酐水平的藥物者；(6)極度消瘦即體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≤18 kg/m2。

1.2 資料的收集與計算 入院時收集所有病人的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、既往史、現(xiàn)病史及腫瘤分期、大小等，術(shù)前空腹采集病人血清肌酐等數(shù)值，血清肌酐通過羅氏酶法測定(上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司，中國)，并利用公式計算病人eGFR，采血當日或次日行腎動態(tài)顯像法獲取GFR，即經(jīng)肘靜脈快速注射99mTc-DTPA，采集雙腎血流灌注相和腎攝取與排泄動態(tài)圖像，用Gate法計算單腎單位GFR，并經(jīng)體表面積校正[BSA(m2)=體質(zhì)量(kg)0.425×身高(cm)0.725×0.007184]，得出參考腎小球濾過率(rGFR)。

1.3 統(tǒng)計學方法 本研究的統(tǒng)計結(jié)果由SPSS22.0及R軟件分析得出，正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示。偏態(tài)數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù))〔M(IQR)表示，公式的偏倚采用eGFR 與rGFR的均數(shù)的差值表示，精確性采用偏倚的標準差表示，準確性用eGFR落入rGFR 30% 范圍內(nèi)的百分比(記為 P30)表示，P30 越大，說明準確性越好。為了直觀反映各公式的一致性，本研究應用小提琴圖來展現(xiàn)偏差的分布及密度，中間的黑線為代表偏差的中位數(shù)，其與紅線的距離可反映偏差的大小，中間矩形框為偏差的四分位間距，可反映各公式的精確性，外部彩色部分反映差值分布的密度圖，橫軸反映差值分散的程度，縱軸反映各縱坐標位置數(shù)據(jù)的分布量，可間接反映各估計值的準確性，在接近0的位置分布數(shù)值越多，說明公式的準確性好。

2 結(jié)果

2.1 病人的一般特征 本研究共納入病人237例，其中男160例(67.5%)，女77例(32.5%)，年齡20～83歲，腎透明細胞癌208例，其他(嗜酸、嫌色或乳頭狀細胞癌)29例，腫瘤直徑(4.09±2.23)cm，BMI(25.29±3.06) kg/m2，90例(38.14%)病人患有高血壓，42例(17.72%)病人合并有糖尿病，在腎功能指標方面：血清肌酐(74.65±17.21)μmol /L，血清尿素氮(5.18±1.37)mmol /L，血清白蛋白(42.23±3.66)g/L，實測rGFR的平均值為(80.51±20.14)mL·min-1·1.73m-2。

2.2 8種估算方程公式計算出的eGFR與rGFR的一致性分析 8種公式估算的eGFR值為77.82～102.45 mL·min-1· 1.73m-2，8種方程中除湘雅方程低估rGFR外，其他公式均高估rGFR值，rGFR值和估計eGFR值之間的總體關(guān)系如表1及圖1所示，EPI-cn、湘雅、瑞金方程的中心黑線較接近0，說明其偏差值較小，通過表1可以看到其偏差值在-3.26～5.60，其中EPI-cn的偏差最小，僅為0.23，與各方程比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在精確性上，通過圖1可以看到EPI、EPI-cn、湘雅方程的矩形框較窄，說明此3個方程的精確性較好，其中湘雅方程的值最小，為16.56，其次為EPI及EPI-cn，但差異無統(tǒng)計學意義。

表1 各方程估算eGFR與rGFR一致性分析[n；百分率(%)]

在準確性上，圖1可見湘雅方程、EPI-cn、瑞金方程在接近0的位置分布數(shù)值越集中，密度高，由表1中也可以看到湘雅方程、EPI-cn、瑞金方程P30值分別為86.5%、83.54%、77.22%，均高于KDOQI指南中給出的P30值≥75%的標準，而湘雅方程及EPI-cn優(yōu)于瑞金方程，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。而湘雅方程及EPI-cn未有明顯的統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.3 各方程在不同亞組中的適用性 由圖2可以看到，在各亞組中，EPI、G-C方程、FAS、FAS亞洲方程、簡化MDRD、瑞金方程這6個估算方程的偏差(eGFR-rGFR，即圖中的中心點)均在0以上，即此6個估算方程得出的eGFR均高估實際測量值，其中G-C方程的各組中偏差相對較大，而湘雅方程在不同亞組中的偏差均接近或在0以下，呈現(xiàn)低估狀態(tài)，EPI-cn在不同的亞組中的偏差一致。相比于6個方程(G-C方程、FAS、FAS亞洲方程、簡化MDRD、瑞金方程)，EPI-cn與湘雅方程的差值均更接近中線0，均在5.0以內(nèi)，顯著優(yōu)于其他6個方程。在精確性上(采用差值±1.96標準差，即圖中各條線的寬度，寬度越大，表明精確性越差)，除G-C方程外，其他各方程的差異較小。

在準確率上，EPI-cn與湘雅方程也表現(xiàn)出了較大的優(yōu)勢，EPI-cn除了在肥胖病人(BMI≥28 kg/m2)的P30值為74.29%，在其他各個亞組中的P30值均大于75%，而湘雅方程在各個亞組中的P30的值均>75%，在女性、≥60歲、BMI<28 kg/m2、無高血壓病人及不同腫瘤大小的病人中>85%，而瑞金方程在男性、≥60歲、BMI<28 kg/m2、腫瘤≤4 cm、無合并癥病人的P30也可達到75%，其余各方程在各亞組中的準確率偏低(見表2)。

表2 各種eGFR公式在不同亞組中的準確率[P30;n(%)]

2.4 各估算eGFR在不同rGFR水平的一致性比較 將rGFR以90和60為界分為3組，rGFR>90 mL·min-1·1.73m-2組；rGFR 60～90 mL·min-1·1.73m-2組，rGFR<60 mL·min-1·1.73m-2組，根據(jù)KIDGOCKD分期的標準，相當于G1期、G2期、G3期及以上，由圖1可以看到rGFR>90 mL·min-1·1.73m-2組(即G1期)，EPI-cn及湘雅方程及瑞金方程在中心點都在0以下，呈現(xiàn)低估狀態(tài)，EPI-cn及湘雅方程更加明顯，偏差值在-14.68～-17.38，而EPI及FAS公式最接近0點，偏差值最小。而在精確性上，湘雅方程、EPI-cn、EPI線條寬度較窄且偏差方差值小，說明此3個方程的精確性較好，由表2可以看到各估算公式的準確率波動于81.01%～88.61%，均高于75%，說明各公式的準確性較好。綜上所述對于rGFR>90 mL·min-1·1.73m-2組(即G1期)，EPI方程與rGFR的一致性最好。

在rGFR 60～90 mL·min-1·1.73m-2組中，由圖3可以看到各組數(shù)據(jù)的中心均高于0，公式均呈現(xiàn)高估狀態(tài)，而湘雅方程及EPI-cn的中心接近于0，且線條寬度窄，表3顯示湘雅方程及EPI-cn的偏差僅為0.25及3.25，兩者的P30值可達到94.96%及97.48%，因此在rGFR60～90 mL·min-1·1.73m-2組(即G2期)，湘雅方程及EPI-cn均與rGFR保持較高的一致性，且湘雅方程的一致性更佳。

表3 不同rGFR水平下8種 eGFR 公式的偏差、精確性及準確率[n;百分率(%)]

在rGFR<60 mL·min-1·1.73m-2組中，各組數(shù)據(jù)的中心均在0之上，呈明顯高估狀態(tài)，G-C公式的偏差最大，值為30.82，湘雅方程的偏差相對最小，但其值仍為10.65，湘雅方程線條寬度最窄，G-C公式最寬，說明湘雅方程在8個估算方程中的精確性最佳，而在準確性上，各估算方程P30值波動于25.64%～69.54%，湘雅方程P30值最大為69.54%，相比于其他7個估算公式，湘雅公式的偏倚、精確性及準確性較好，但參考KDOQI指南中給出的P30值≥75%的標準，其準確性仍偏低，8個估算方程計算出的eGFR在rGFR<60 mL·min-1·1.73m-2組(即G3期及以上)中均存在一定的誤差，一致性欠佳。

3 討論

腎癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，通常無癥狀，在影像學檢查中意外發(fā)現(xiàn)。由于腎癌與CKD有著共同的危險因素(高齡、吸煙史、合并糖尿病、高血壓和肥胖等)，據(jù)統(tǒng)計有超過25%的腎癌的病人在診斷時存在潛在的CKD[7],因此eGFR的測量對于預測、處理及延緩CKD非常重要。

本研究結(jié)果顯示,在我國腎癌病人eGFR評估上，基于歐美人群發(fā)展起來的公式(G-C方程、簡化MDRD、EPI、FAS)無論在準確率上還是精確率上均不及經(jīng)中國人群下改良或基于本土人群開發(fā)的公式(瑞金方程、EPI-cn、湘雅方程)，這與既往的研究[5,8-9]結(jié)果一致，GFR的估算方程沒有任何生理學基礎,只是一個基于經(jīng)驗的統(tǒng)計學回歸方程,建立計算公式時采用的人群是影響公式臨床適用性最為重要的因素之一[9]，中國人群肌肉含量和膳食習慣導致肌酐生成量低于歐美人種，這使得基于歐美人群建立的eGFR估算方程在中國人群的適用性相對較弱。

而在經(jīng)中國人群改良或基于本土人群開發(fā)的公式中，湘雅方程、EPI-cn(改良EPI方程)優(yōu)于瑞金方程，且兩者在各亞組的分析結(jié)果中也顯示較低的偏差及較高的準確性及精確性，腎癌主要通過腫瘤本身直接侵犯腎臟，或合并基礎腎臟疾病，或因治療過程中造成的急慢性損傷對于病人的腎功能造成影響[12]，這與既往研究[8,13-14]顯示的EPI方程在癌癥、代謝性腎病及梗阻性腎病病人中均較瑞金方程具有較高的準確性的結(jié)果基本一致。另外吳燕等[9]發(fā)現(xiàn)經(jīng)亞洲人群改良的EPI亞洲方程較EPI方程在我國腎癌病人中具有更好的診斷性能，而LIU等[8,15]發(fā)現(xiàn)EPI-cn方程在非CKD病人中的準確性及精確性均較EPI亞洲方程及原始EPI方程高。由于腎癌行手術(shù)治療的病人中CKD病人比例相對低，這也使得EPI-cn在腎癌病人的eGFR評估中的適用性較好。湘雅方程是2018年新開發(fā)的估算方程，充分考慮我國的多民族性，基于多中心，大樣本數(shù)據(jù)，驗證結(jié)果顯示它比C-G、MDRD和EPI方程以及從中國或亞洲人口中發(fā)展出來的方程更準確[5]，另外其以99mTc-DTPA腎動態(tài)成像測定GFR為金標準，且納入人群中包含惡性腫瘤及糖尿病等病人，在方法學及研究人群與本研究具有較強的同質(zhì)性，因此在腎癌病人中也表現(xiàn)出較好的準確性及精確性。

各亞組的比較分析顯示，除在肥胖病人(BMI<28 kg/m2)中，EPI-cn方程與湘雅方程一樣，也表現(xiàn)出較高的準確性及精確性，而在肥胖病人中湘雅方程更具優(yōu)勢。進一步rGFR分組比較顯示EPI-cn方程及湘雅方程在rGFR為60～90 mL·min-1·1.73m-2組(即腎功能輕度下降組)與rGFR呈現(xiàn)出較高的一致性，湘雅方程更佳，其準確性可達到97.48%，而其在rGFR>90 mL·min-1·1.73m-2(即腎功能正常)的病人中呈現(xiàn)明顯的低估狀態(tài)，其精確性及準確性均不及EPI方程，在rGFR<60 mL·min-1·1.73m-2(腎功能下降組)的病人中，所有的方程均呈現(xiàn)高估狀態(tài)，盡管湘雅方程偏差、準確性及精確性優(yōu)于其他各方程，但總體準確性仍欠佳，GFR評估方程是多元回歸分析的結(jié)果，從統(tǒng)計學的角度分析，最佳適用范圍在開發(fā)樣本的GFR附近，當方程用于GFR水平較高的病人時會出現(xiàn)低估現(xiàn)象，而用于GFR水平較低的病人時會出現(xiàn)高估現(xiàn)象[13]，這與EPI公式在建立之初即為了改善eGFR公式在GFR較高的人群中的適用性，而湘雅方程開發(fā)時即在rGFR為60～90 mL·min-1·1.73m-2表現(xiàn)最高的準確性不謀而合。

在rGFR<60 mL·min-1·1.73m-2組，各方程與rGFR的一致性均較低，這一方面可能是該組樣本量較小，造成結(jié)果的偏倚，另一方面該組rGFR雖小于<60 mL·min-1·1.73m-2，但其平均肌酐卻在正常值的范圍內(nèi)(89.64±18.25)μmol/L，這與既往研究也提及的肌酐作為標記物可能具有滯后性，在早期腎功能下降時未出現(xiàn)明顯異常，致使各方程均呈現(xiàn)高估狀態(tài)有關(guān)[13]。因此建議探尋更敏感性的血或尿的標記物以利于準確的反映腎臟的濾過功能，既往也有文獻報告胱抑素(Cys C)可在肌酐尚未升高時更敏感反映腎臟的濾過功能，但由于Cys C參與細胞凋亡、免疫反應等功能，而腎癌病人局部高代謝、免疫力低下可能會干擾其水平，因此其在腎癌中的特異性仍有待于進一步的研究[10,17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，EPI方程在腎功能正常者中與rGFR一致性較好，湘雅方程在腎功能輕度下降的病人中具有較好的準確性，而各個公式對于腎癌病人腎功能明顯下降組均存在一定的偏差，因此對于腎癌病人術(shù)前腎功能的評估建議盡可能采用金標準測量，若在實際存在一定困難時采用eGFR和金標準測量相結(jié)合的策略，但對于需行腎根治性切除時、孤獨腎、eGFR<60 mL·min-1·1.73m-2及存在高CKD風險的病人(既往腎病、糖尿病、血壓控制不良、蛋白尿等)等病人必須考慮采用準確測量法以更好的制定臨床決策[16]。

對于術(shù)后腎功能的監(jiān)測，由于腎血流圖等標準測量法存在一定的放射性，很難作為長期隨診的手段。因此eGFR估算公式更具有臨床實用性，2012國際腎臟病組織“腎病:改善全球結(jié)果”(KDIGO)將GFR下降速率超過每年5 mL·min-1·1.73m-2定義為CKD進展[18]。而實現(xiàn)GFR下降減少40%～50%的臨床干預(例如，從每年5.0 mL·min-1·1.73m-2降至每年2.0或2.5 mL·min-1·1.73m-2被認為能有效預防高危病人腎功能的喪失(如控制基礎病、改變生活方式、謹慎用藥，權(quán)衡造影劑的使用)[18]。盡管手術(shù)誘導的CKD,其CKD進展和死亡的風險似乎低于慢性腎病病人，但術(shù)后持續(xù)性CKD管理仍需等同于慢性腎病病人的管理[2]，因此關(guān)注eGFR的動態(tài)變化尤為重要。目前臨床外科醫(yī)生對于腎癌病人術(shù)后腎功能監(jiān)測往往只關(guān)注與血肌酐水平，而血肌酐的正常值范圍較廣，當其高于正常上限時，GFR可能已下降至正常的一半[16]，建議實驗室在報告血清肌酐濃度的同時提供eGFR值及其估算公式，以供臨床進行參考，對于腎癌病人可聯(lián)合參考EPI公式及湘雅公式估算的eGFR，同時關(guān)注eGFR的下降率,計算公式為(近期eGFR-初期eGFR)/初期eGFR*100%[19]，早期發(fā)現(xiàn)病人腎功能的下降，及時進行處理。對于術(shù)后新發(fā)CKD或者CKD進展高風險的病人，建議腎內(nèi)科及泌尿外科聯(lián)合復診。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)在腎癌病人腎功能的評估中，不同eGFR公式間與rGFR存在著一定的差異性，尤其各在腎功能下降組中，因此建議術(shù)前腎功能評估時建議盡可能采用腎血流圖等標準測量法，eGFR變化率對術(shù)后腎功能的動態(tài)監(jiān)測更有價值，基于各公式存在的不足，希望今后的研究在探討腎癌病人在不同階段腎功能的評估方法的同時尋求更敏感的反映腎功能的指標，以更客觀地評估腎癌病人的腎功能，延緩CKD的進展。