胡蓉，羅昕，朱紫茵，唐璠，劉露露，王悅

（滁州學(xué)院材料與化學(xué)工程學(xué)院，安徽滁州 239000）

在藥劑學(xué)的發(fā)展中，不斷研發(fā)出新劑型。近年來(lái)，新劑型中備受關(guān)注的就有原位凝膠制劑，它通常是一種包含藥物和基質(zhì)的凝膠劑。在環(huán)境條件改變時(shí)，原位凝膠制劑會(huì)發(fā)生物理變化，產(chǎn)生所謂的相變，從固體轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w的凝膠態(tài)。其應(yīng)用目前逐漸向生物技術(shù)等領(lǐng)域擴(kuò)展，在細(xì)胞培養(yǎng)、固定化酶、活性成分萃取、生物傳感器等方面均興起了研究原位凝膠的熱潮[1-2]。

口服原位凝膠劑明顯不同于普通凝膠劑，其作用于用藥部位的持久性與緩釋性、用藥劑量的準(zhǔn)確控制、用藥的方便程度及順應(yīng)性等方面的優(yōu)勢(shì)是傳統(tǒng)液體制劑和普通凝膠劑所無(wú)法比擬的。就目前來(lái)看，口服原位凝膠制劑作為新型劑型在藥學(xué)、生物技術(shù)領(lǐng)域等方面的應(yīng)用已被各大文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道?？诜荒z制劑在傳統(tǒng)的藥物傳遞系統(tǒng)研究方面也得到很大的進(jìn)步。它不僅能夠直接成為藥物的載體，而且能夠作為藥物傳遞系統(tǒng)的載體。

1 口服原位凝膠劑的特點(diǎn)與分類

口服原位凝膠制劑是建立在普通的給藥系統(tǒng)上，在其基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新，并擁有以下優(yōu)勢(shì)：口服原位凝膠制劑因其特殊的結(jié)構(gòu)和性能，在與黏膜組織的黏附性上有很大優(yōu)勢(shì)，黏附性更強(qiáng)，生物相容性更佳?？诜荒z制劑比普通制劑擁有良好的緩釋和控制作用，在臨床應(yīng)用上可以減少用藥次數(shù)，減少不良反應(yīng)，增加患者的順應(yīng)性?？诜荒z制劑因其特殊材質(zhì)可以發(fā)生相變，擁有溶液轉(zhuǎn)為凝膠性能，可以更好地適應(yīng)外界環(huán)境，快速地對(duì)外界環(huán)境變化作出響應(yīng)，以此調(diào)整藥物形態(tài)，在體內(nèi)更好地發(fā)揮藥效，做到靶部位用藥的精準(zhǔn)性。口服原位凝膠制劑具有高分子化合物的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)讓它高度親水，可將所載藥物包在凝膠內(nèi)或者間隙中，以此達(dá)到藥物的緩控釋特點(diǎn)。

原位凝膠制劑除去口服給藥途徑，還有很多常見(jiàn)的途徑，其中包括經(jīng)皮給藥，眼部給藥，鼻腔給藥，陰道給藥，直腸給藥等。口服原位凝膠制劑形成機(jī)制也是各不相同，有溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型等。目前試驗(yàn)成果趨于成熟的是溫度敏感型原位凝膠[3]。

1.1 溫敏型原位凝膠

溫度敏感型凝膠是目前研究最為廣泛的一種凝膠，形成機(jī)制一般是由于溫度改變后氫鍵或疏水作用的改變而導(dǎo)致聚合物的物理狀態(tài)發(fā)生改變[4]。溫敏型原位凝膠制劑的常用基質(zhì)有泊洛沙姆、聚乙二醇嵌段共聚物、殼聚糖。

1.1.1 泊洛沙姆

泊洛沙姆是溫敏型凝膠劑中常用的一種基質(zhì)。在口服凝膠制劑中，主要利用水溶性泊洛沙姆作為增溶劑及乳化劑，具有潤(rùn)濕、增溶以及減緩腸胃蠕動(dòng)、延長(zhǎng)吸收時(shí)間等作用。泊洛沙姆毒性低，刺激性小，生物相容性好，其中以poloxamer 407最為常用。單純的poloxamer 407溶液膠凝溫度較低，一般均低于30℃，可以添加其他高分子材料來(lái)獲得理想的膠凝溫度。泊洛沙姆合用卡波姆可顯著提高膠凝強(qiáng)度和生物黏附性，但降低了膠凝溫度[5]

1.1.2 聚乙二醇嵌段共聚物

聚乙二醇嵌段共聚物主要是利用親水段和疏水段良好的生物相容性和親水性，使其在溶于水后形成球狀膠束，進(jìn)入體內(nèi)溫度變化，球狀膠束就聚集成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)凝膠，繼而在體內(nèi)病灶部位釋放藥物發(fā)揮作用，提高對(duì)藥物的利用率。

1.1.3 殼聚糖

殼聚糖是含游離氨基的堿性多糖，是陽(yáng)離子聚合物，多為白色固體或米黃色結(jié)晶性粉末或片狀，溶解溫度約為185℃。脫乙酰度是殼聚糖的重要性質(zhì)之一。脫乙酰度決定了殼聚糖的黏度，從而影響殼聚糖在生物體內(nèi)的形態(tài)。殼聚糖遇酸易膨脹成凝膠，包裹藥物進(jìn)入體內(nèi)，到達(dá)病灶部位發(fā)揮作用。殼聚糖具有多種敏感型，同時(shí)也是溫度敏感性原位凝膠，利用反向溫敏體系，在體外為液體，進(jìn)入體內(nèi)發(fā)生相轉(zhuǎn)變，在升溫過(guò)程中變?yōu)槟z態(tài)從而釋放藥物，起到緩控釋藥物的效果。

1.2 p H敏感型原位凝膠

pH敏感型口服原位凝膠的原理是基于體內(nèi)體外pH不同，溶液在不同pH下?tīng)顟B(tài)的改變而實(shí)現(xiàn)的。溶液在低pH時(shí)黏度低，不易凝膠化，當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)pH發(fā)生變化，溶液與體液接觸發(fā)生相轉(zhuǎn)變迅速變成凝膠化。具有這種特性的物質(zhì)一般是含有大量解離基團(tuán)的聚合物分子，運(yùn)用電荷間的排斥作用使分子鏈發(fā)生伸展或者相互纏聯(lián)。這類凝膠劑的常用基質(zhì)有纖維素法酯（CAP）、丙烯酸類聚合物等。

卡波姆也叫羧基乙烯共聚物，屬丙烯酸類聚合物，其可分散于水中呈弱酸性，使用時(shí)常與氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、硼砂等無(wú)機(jī)堿以及三乙醇胺等有機(jī)堿中和。只有標(biāo)有“P”的產(chǎn)品才能用于口服及黏膜制劑。

以聚乙烯醇與丙烯酸或甲基丙烯酸形成共聚物，其凝膠具有pH敏感性溶脹行為[6]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，載有胰島素的該凝膠可以在人工腸液（pH 6.8）中釋放藥物，而在人工胃液（pH 1.2）中不釋放藥物，因此到達(dá)小腸之前，載藥凝膠在胃酸環(huán)境中對(duì)藥物胰島素具有保護(hù)作用，并且該凝膠在大鼠體內(nèi)的釋藥行為也表明其對(duì)胰島素口服給藥后控制葡萄糖的水平有幫助，因此證明胰島素pH敏感型口服原位凝膠可以提高藥物的降血糖作用。

1.3 離子敏感型口服原位凝膠

離子敏感型原位凝膠為高分子溶液劑，其形成機(jī)制是利用高分子輔料對(duì)外界刺激（體內(nèi)外不同的生理環(huán)境/離子強(qiáng)度）的響應(yīng)，使高分子輔料在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化過(guò)程。離子敏感型口服原味凝膠較為常用的基質(zhì)有結(jié)冷膠和海藻酸鈉[7]。

1.3.1 海藻酸鈉

海藻酸鈉是褐藻的細(xì)胞膜組成成分之一，以鈣鹽或鎂鹽形式存在。其分子由β–D–甘露糖醛酸（β–D–mannuronic，M）和α–L–古洛糖醛酸（α–L–guluron?ic，G）按（1→4）鍵結(jié)合的線性高聚物。一般情況下，海藻酸鈉能在水中形成粘稠液體，具有高黏性，pH在4以下為凝膠化和體內(nèi)pH相符，pH 10以上則不穩(wěn)定。有人用海藻酸鈉為基質(zhì)制備了膽茶堿的液體口服制劑。在該系統(tǒng)中含有能絡(luò)合的鈣離子，遇到酸性的胃液，海藻酸鈉變成凝膠[8]。結(jié)果表明，一些海藻酸鈉制劑比含有相同藥物濃度的普通緩釋制劑的生物利用度提高了1.3～2倍。

1.3.2 結(jié)冷膠

結(jié)冷膠又名凱可膠，是一種新型的微生物多糖。結(jié)冷膠[9]有兩種存在形式，分別為天然結(jié)冷膠（高?；Y(jié)冷膠）以及去乙酰基結(jié)冷膠（DGG）。

薛鴻嬌等[10]在蒿甲醚口服微乳原位凝膠的制備中，經(jīng)一系列實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，選用0.3%結(jié)冷膠-0.1%低黏度海藻酸鈉為基質(zhì)，以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，大鼠口服蒿甲醚微乳原位凝膠后，微乳原位凝膠在胃中快速發(fā)生相變形成凝膠，6 h后依然能在大鼠的胃中觀察到凝膠并檢測(cè)出蒿甲醚。由此實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象得出結(jié)論：蒿甲醚微乳口服原位凝膠改善了蒿甲醚的溶解度，在胃部凝膠性能良好，能有效延長(zhǎng)蒿甲醚的胃滯留時(shí)間，且黏度適宜，適合口服給藥。

2 體外質(zhì)量評(píng)價(jià)

原位凝膠的質(zhì)量評(píng)價(jià)包括常規(guī)指標(biāo)的測(cè)定和特殊指標(biāo)的測(cè)定。常規(guī)指標(biāo)有外觀、pH值、藥物含量、物理及化學(xué)穩(wěn)定性。而藥物含量是凝膠質(zhì)量?jī)?yōu)劣的關(guān)鍵。藥物含量穩(wěn)定性良好，表明制備方法可靠[11]。原位凝膠較常規(guī)凝膠制劑要求更高，原位凝膠在體外需為粘度較小的流體，進(jìn)入體內(nèi)需對(duì)內(nèi)環(huán)境溫度和pH有足夠的敏感性。除了常規(guī)指標(biāo)外，還包括膠凝溫度、體外溶蝕度及體外釋放度等特殊指標(biāo)。

2.1 膠凝溫度

膠凝溫度也稱相轉(zhuǎn)變溫度，國(guó)內(nèi)常用的膠凝溫度的測(cè)定方法為磁力攪拌法，一般使用轉(zhuǎn)速為150 r/min，也有300 r/min的，溫度1～2℃/min。凝膠量適量，5～10 mL即可，凝膠受熱比較均勻，測(cè)的溫度比較準(zhǔn)確。另外還要至少測(cè)量3次求平均值，但該法外部條件不易控制，重現(xiàn)性較差。比較而言，粘度計(jì)測(cè)定法穩(wěn)定性較好。

2.2 體外溶蝕度

溶蝕度是控制藥物釋放的主要因素，對(duì)凝膠溶蝕方法學(xué)進(jìn)行研究，可以有效避免藥物的突釋，減少不良反應(yīng)，提高生物利用度和用藥安全性。一般通過(guò)釋放面積來(lái)測(cè)定體外溶蝕度，釋放面積增大，凝膠的釋放率顯著增加，顯示該制劑能夠持續(xù)保持相對(duì)穩(wěn)定的藥物質(zhì)量濃度，保證治療所需藥物達(dá)到治療質(zhì)量濃度。

2.3 體外釋放度

體外釋放是模擬體內(nèi)情況在體外將固體藥物制劑進(jìn)行釋放的試驗(yàn)，體外釋放度是原位凝膠制劑的緩控釋質(zhì)量檢測(cè)的一項(xiàng)重要指標(biāo)。目前對(duì)于藥物體外釋放度，常見(jiàn)的測(cè)定裝置共有七種：轉(zhuǎn)籃法、漿法、往復(fù)筒法、流通池法、漿碟法、轉(zhuǎn)筒法、往復(fù)架法，前四種裝置適用于研究緩釋制劑的體外釋放度，后三種裝置適用于透皮給藥系統(tǒng)體外釋放度的測(cè)定。在實(shí)驗(yàn)中得出，口服原位凝膠的釋放度測(cè)定多采用轉(zhuǎn)籃法、漿法、往復(fù)筒法，更有利于體外釋放度的測(cè)定。釋放度的測(cè)定方法有高效液相色譜法（HPLC法）、紫外分光光度法（UV法）及其他方法。由于紫外分光光度法靈敏度高，儀器設(shè)備簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便、快速，釋放度多采用UV法測(cè)定。對(duì)于個(gè)別品種藥物制劑需采用其他測(cè)定方法[12]。

3 體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)

藥物不僅需要測(cè)定體外釋放度，在將藥物制成原位凝膠制劑后，通常要對(duì)藥物進(jìn)行藥理學(xué)上的檢測(cè)，對(duì)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)以及生物利用度在動(dòng)物體內(nèi)的顯示結(jié)果進(jìn)行分析，從而預(yù)測(cè)藥物在人體內(nèi)的吸收情況及臨床藥效?？诜荒z的體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)通常以大鼠為研究對(duì)象，用藥后常采用反相高效液相色譜法（RP-HPLC）測(cè)定大鼠血漿中的血藥濃度，并對(duì)主要活性成分在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。

4 應(yīng)用與前景

口服原位凝膠制劑成為國(guó)內(nèi)生物技術(shù)和藥學(xué)的研究熱點(diǎn)主要是因其給藥系統(tǒng)優(yōu)于傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)，有更好的依從性、良好的順應(yīng)性和緩釋控釋能力。口服原位凝膠制劑被廣泛應(yīng)用于胃腸道潰瘍及腫瘤等的治療中，較傳統(tǒng)的給藥系統(tǒng)更易在病灶部位形成原位凝膠，使藥物在病灶部位進(jìn)行崩裂而發(fā)揮藥效，提高生物利用度，同時(shí)減少非病灶部位的傷害?？诜荒z制劑能長(zhǎng)時(shí)間地與給藥部位進(jìn)行接觸，緩慢釋放藥物，維持體內(nèi)一個(gè)良好的血藥濃度，減少峰谷峰底的出現(xiàn)，有利于提高患者用藥的依從性。

口服原位凝膠劑克服了傳統(tǒng)給藥模式的缺點(diǎn)，在靶向定位制劑和長(zhǎng)效緩控釋制劑方面具有良好的發(fā)展前景。不僅如此，口服原位凝膠制劑還可結(jié)合微囊、微球、納米粒等新型載體的共同優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行發(fā)展研究。

5 展望

口服原位凝膠制劑以一種新型的藥物制劑面向社會(huì)，給患者帶來(lái)更多的便利?？诜荒z制劑和傳統(tǒng)的給藥模式相比，它擁有靶部位定向給藥的特點(diǎn)，毒副作用大大降低，從多方面提高了患者的使用效果和生存質(zhì)量。口服原位凝膠制劑擁有高分子材料的反向溫敏體系，能夠進(jìn)行從溶液到凝膠的相轉(zhuǎn)變，以此適應(yīng)患者體內(nèi)溫度和pH的變化。隨著科技的快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)的生物技術(shù)和藥學(xué)研究也得以飛速發(fā)展?？诜荒z在一些難以用傳統(tǒng)給藥方式給藥的不穩(wěn)定藥物以及靶向定位制劑、長(zhǎng)效控釋制劑等方面具有良好的發(fā)展前景。近年來(lái)有關(guān)口服原位凝膠在中藥制劑領(lǐng)域的研究文章報(bào)道也逐漸增多，其作為一種可制成不同給藥途徑的中成藥新劑型，正得到日益廣泛的重視和應(yīng)用。

目前，口服原位凝膠制劑給藥系統(tǒng)仍然處于發(fā)展階段，一些缺陷也顯而易見(jiàn)，如高分子材料在單獨(dú)使用時(shí)常常因?yàn)樾枰^大的濃度，從而對(duì)生物體造成一定的刺激性，會(huì)引起某些不良反應(yīng)；有些高分子量不可生物降解的高分子材料會(huì)影響生物相容性，降低人體對(duì)藥物的吸收；作為新型的藥物制劑，口服原位凝膠制劑的制備方法仍然在探索中，沒(méi)有形成一整套齊全的制作標(biāo)準(zhǔn)；凝膠的體內(nèi)釋藥動(dòng)力學(xué)研究以及相關(guān)臨床應(yīng)用研究還不甚完善；凝膠基質(zhì)與復(fù)雜的中藥成分是否會(huì)發(fā)生相互作用而影響藥物的治療效果以及制劑質(zhì)量等，這些問(wèn)題還需要眾多學(xué)者進(jìn)行深入的研究。相信通過(guò)不斷努力，口服原位凝膠最終會(huì)廣泛應(yīng)用于藥物制劑中。