方云艷

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241001)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，其患病率在全球范圍內(nèi)占前五位，而其致死更是高居第二位[1]。肝癌手術(shù)切除術(shù)是現(xiàn)階段治療HCC疾病最為有效的干預(yù)措施，尤其是對(duì)HCC發(fā)病早期的患者[2]。盡管隨著肝癌切除技術(shù)和相關(guān)支持手段的不斷進(jìn)步，HCC患者圍術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)有所降低，促使多數(shù)HCC患者均可從中獲益，但隨著臨床治療發(fā)現(xiàn)，HCC切除術(shù)后仍有部分患者伴有復(fù)發(fā)情況，促使多數(shù)患者預(yù)后不佳[3-4]。研究表明[5]，HCC切除術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)可增加臨床實(shí)施射頻及再次手術(shù)等相關(guān)根治療法的機(jī)會(huì)，并可有效延長(zhǎng)其生存時(shí)間。因此，尋找診斷HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)指標(biāo)尤為重要。TNM分期、Child-Pugh分級(jí)以及終末期肝病模型等是評(píng)估HCC患者預(yù)后的常用指標(biāo)，但這些評(píng)估指標(biāo)在應(yīng)用期間較為復(fù)雜，且針對(duì)HCC的評(píng)估效能至今仍未形成共識(shí)[6-7]。因此，臨床急需尋找更多可反映HCC預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)[8]。二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE) 能夠通過(guò)剪切波的傳播速度進(jìn)而獲得楊氏模量，用其數(shù)值對(duì)組織硬度進(jìn)行判斷，亦適用于肝纖維化、肝局灶病變等診斷[9]。研究表明[10-12]，血清標(biāo)志物FIB-4、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)(APRI)值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶-血小板比值指數(shù)(BPRI)均與人體肝功能相關(guān)，可作為評(píng)估患者預(yù)后的重要指標(biāo)。但目前有關(guān)將2D-SWE聯(lián)合FIB-4、APRI、BPRI等指標(biāo)用于評(píng)估HCC術(shù)后短期復(fù)發(fā)較為少見(jiàn)?；诖?，探討上述指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)在HCC切除術(shù)后短期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為HCC切除術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年4月至2021年6月在皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院收治的94例HCC切除術(shù)患者為觀察組，另同期選擇健康體檢者33例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)病理檢測(cè)證實(shí)為原發(fā)性HCC，自愿接受HCC切除術(shù)治療且符合手術(shù)指征的患者；②能夠正常溝通且無(wú)精神類疾病的患者；③臨床和隨訪資料齊全的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)于惡性腫瘤的HCC患者；②伴有血液類疾病或合并其他惡性腫瘤的患者；③伴有其他無(wú)法進(jìn)行HCC切除術(shù)的患者；④失訪者或隨訪期間死亡者。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法 給予所有入組受試者(HCC患者、術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)、術(shù)后3個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)以及健康體檢者)實(shí)施2D-SWE、血常規(guī)及肝功能檢測(cè)。①2D-SWE：受試者取仰臥位，抬高右臂至頭部位置，暴露受試者肝區(qū)，采用法國(guó)Superson- ic Imagine Aixplorer型剪切波彈性成像儀，探頭頻率調(diào)至1.0～6.0 MHz。采用德國(guó)Siemens Sequoia 512型超聲引導(dǎo)儀進(jìn)行肝臟掃查，等待病灶顯示清晰后，受試者屏氣，同時(shí)將儀器切為SWE模式，取樣框和肝實(shí)質(zhì)。待圖像穩(wěn)定保持為3～4幀時(shí)，凍結(jié)圖像，當(dāng)取樣框內(nèi)中多數(shù)部分為彩色且無(wú)噪聲時(shí)即認(rèn)為成功取樣，同時(shí)取受試者病灶核心及周?chē)螌?shí)質(zhì)部位的圖像進(jìn)行儲(chǔ)存，并記錄楊氏模量的平均值。②血常規(guī)：采用艾康HA-360血液分析儀檢測(cè)受試者PLT，采用奧林巴斯AU5400生化檢測(cè)儀檢測(cè)受試者AST和ALT。③APRI、FIB-4、BPRI檢測(cè)：根據(jù)受試者AST和PLT之間的比值進(jìn)行計(jì)算APR=[(實(shí)測(cè)值A(chǔ)ST/正常值上限AST×100)/實(shí)測(cè)值PLT]，F(xiàn)IB-4計(jì)算：=[(受試者年齡×實(shí)測(cè)值A(chǔ)ST)/(實(shí)測(cè)值PLT×實(shí)測(cè)值A(chǔ)LT)1/2]，BPRI計(jì)算：=[(實(shí)測(cè)值A(chǔ)LT/正常值上限ALT×100)/實(shí)測(cè)值PLT]。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)比觀察組和對(duì)照組2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI各指標(biāo)水平；②比較術(shù)后復(fù)發(fā)組HCC患者和術(shù)后未復(fù)發(fā)組HCC患者2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI各指標(biāo)水平；③采用Spearman分析2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI各指標(biāo)術(shù)后3個(gè)月內(nèi)短期復(fù)發(fā)的相關(guān)性；④采用受試者工作特征ROC曲線分析2D-SWE聯(lián)合BPRI、FIB-4以及APRI各指標(biāo)對(duì)術(shù)后短期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般資料對(duì)比 兩組患者年齡、性別、居住地、BMI、文化程度、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病史、高血脂等一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組受試者2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI表達(dá)水平對(duì)比結(jié)果 觀察組患者2D-SWE值低于對(duì)照組，而B(niǎo)PRI、FIB-4以及APRI表達(dá)水平高于對(duì)照

表1 兩組受試者一般資料對(duì)比

組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組患者2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI表達(dá)水平對(duì)比結(jié)果 本研究共計(jì)納入的94例HCC切除術(shù)患者3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的有23例，短期復(fù)發(fā)率為24.47%；復(fù)發(fā)組患者2D-SWE值顯著低于非復(fù)發(fā)組，而B(niǎo)PRI、FIB-4以及APRI表達(dá)水平高于非復(fù)發(fā)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI與HCC患者術(shù)后短期復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析結(jié)果 2D-SWE值與HCC患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.386，P<0.001)，BPRI、FIB-4以及APRI與HCC患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)呈正相關(guān)(分別為r=0.609，P<0.001；r=0.459，P<0.001；r=0.622，P<0.001)。

表2 兩組受試者2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI表達(dá)水平對(duì)比

表3 兩組患者2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI表達(dá)水平對(duì)比

2.5 2D-SWE、BPRI、FIB-4和APRI對(duì)HCC切除術(shù)后短期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值 將HCC患者2D-SWE聯(lián)合BPRI、FIB-4以及APRI實(shí)測(cè)值作為檢測(cè)變量行ROC分析，結(jié)果顯示，2D-SWE聯(lián)合BPRI、FIB-4以及APRI對(duì)HCC患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)曲線下面積(area under curve，AUC)高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。見(jiàn)表4和圖1。

2.6 典型病例 患者，65歲，行原發(fā)性肝細(xì)胞癌切除術(shù)，2D-SW測(cè)量：圖2和圖3分別為腫瘤周?chē)瓦h(yuǎn)處肝臟硬度測(cè)量，Emean分別為14.2 kPa和10.7 kPa，提示與腫瘤距離越近，測(cè)量值越高。

表4 2D-SWE、BPRI、FIB-4和APRI對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌切除術(shù)后短期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 ROC曲線 圖2 2D-SWE測(cè)量1例HCC腫瘤邊緣0～1 cm和1～2 cm的肝臟硬度結(jié)果 圖3 2D-SWE測(cè)量1例HCC腫瘤周邊2～5 cm的肝臟硬度測(cè)量結(jié)果

3 討論

HCC作為全球常見(jiàn)且致死率較高的惡性腫瘤疾病之一，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，發(fā)病早期無(wú)明顯特異性癥狀，但隨著疾病進(jìn)展患者可能會(huì)出現(xiàn)腹水、黃疸以及惡病質(zhì)等臨床癥狀，若不及時(shí)治療，嚴(yán)重者可危及生命[13-14]。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，HCC切除術(shù)具有高清視野、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，雖然已被廣泛應(yīng)用于婦科、普外科等腫瘤患者的臨床治療中，同時(shí)其療效已獲得臨床認(rèn)可[15]，但有研究[16]表明，由于HCC患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞已失去機(jī)體正常細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，并喪失其原有的功能及形態(tài)，促使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致HCC患者術(shù)后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。因此，準(zhǔn)確評(píng)估HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況并及時(shí)給予有效的預(yù)防干預(yù)措施，對(duì)優(yōu)化HCC患者的臨床療效、改善其預(yù)后及提高其生存質(zhì)量等方面尤為重要[17]。

近年來(lái)2D-SWE超聲技術(shù)的發(fā)展已較為成熟，相較于單點(diǎn)剪切波彈性成像技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)在于能夠同時(shí)檢測(cè)肝臟的硬度及二維超聲圖像，且成功率及準(zhǔn)確率較高[18]。研究發(fā)現(xiàn)[19]，多數(shù)HCC患者均伴有較長(zhǎng)的肝硬化、肝炎等病史。而王巧鳳[20]研究發(fā)現(xiàn)，不同病變分期患者的肝纖維化程度差異顯著，同時(shí)SWE值亦存在差異。分析原因?yàn)楦卫w維化可能會(huì)提高肝臟硬度，降低肝臟彈性，進(jìn)而SWE可檢測(cè)肝臟硬度，反向推測(cè)肝臟情況。此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)，2D-SWE楊氏模量值在良性病變患者中呈高表達(dá)，在肝癌患者中呈低表達(dá)。提示，SWE楊氏模量值對(duì)肝癌具有一定診斷價(jià)值。本研究通過(guò)SWE在二維圖像的基礎(chǔ)上放置彈性取樣框，而獲得觀察組楊氏模量平均值顯著低于健康對(duì)照組，且復(fù)發(fā)組低于非復(fù)發(fā)組。進(jìn)一步行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，2D-SWE值與HCC患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。提示，其2D-SWE值降低與HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，臨床可通過(guò)2D-SWE技術(shù)評(píng)估HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況。而AST和ALT作為公認(rèn)評(píng)價(jià)體內(nèi)肝細(xì)胞損傷的可靠指標(biāo)，通過(guò)計(jì)算受試者的肝功能相關(guān)指數(shù)對(duì)HCC疾病發(fā)生及治療具有一定的診斷作用[21-22]。此外，PLT多來(lái)源于骨髓造血細(xì)胞，其對(duì)肝臟凝血酶原生成具有促進(jìn)作用。而B(niǎo)PRI、FIB-4以及APRI表達(dá)均通過(guò)上述指標(biāo)計(jì)算所得。本研究通過(guò)檢測(cè)所有受試者后發(fā)現(xiàn)，觀察組患者BPRI、FIB-4以及APRI高于對(duì)照組。而王海莉等[23]研究同樣證實(shí)了BPRI、FIB-4以及APRI指標(biāo)在HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)及在肝炎患者中表達(dá)異常。上述情況可能由于伴有肝纖維化、肝硬化患者的肝臟再生能力相對(duì)較弱，所以當(dāng)癌細(xì)胞侵襲患者肝臟時(shí)會(huì)出現(xiàn)分化成長(zhǎng)，進(jìn)而促使肝臟中的正常細(xì)胞受損乃至被殺滅，繼而導(dǎo)致肝臟異常而產(chǎn)生AST和ALT，另外癌細(xì)胞在進(jìn)展時(shí)亦具有適應(yīng)環(huán)境的能力，因此，癌細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致腫瘤血管增生，促使PLT水平升高。本研究觀察組于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者有23例，且復(fù)發(fā)組BPRI、FIB-4以及APRI表達(dá)高于非復(fù)發(fā)組，其水平上升的機(jī)制可能與復(fù)發(fā)患者肝臟中的癌細(xì)胞不受抑制而出現(xiàn)惡化，導(dǎo)致復(fù)發(fā)患者的干細(xì)胞受損加劇有關(guān)?；谏鲜鼋Y(jié)論，本研究通過(guò)ROC分析發(fā)現(xiàn)，2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI對(duì)HCC術(shù)后3個(gè)月復(fù)發(fā)的診斷效能分別為0.895、0.900、0.861以及0.908，而四者聯(lián)合檢測(cè)的AUC值為0.993，相較于單獨(dú)檢測(cè)的AUC值明顯提升，提示，于HCC患者術(shù)后采用上升指標(biāo)進(jìn)行定期檢測(cè)，當(dāng)患者各指標(biāo)水平異常時(shí)，應(yīng)給予其重點(diǎn)關(guān)注，進(jìn)而有助于臨床制定治療及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的干預(yù)方案。

綜上所述，2D-SWE、BPRI、FIB-4以及APRI與HCC術(shù)后3個(gè)月復(fù)發(fā)密切相關(guān)，4種指標(biāo)均可作為評(píng)估HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的可靠指標(biāo)，且四者聯(lián)合時(shí)所檢測(cè)的效能更佳。此外，本研究為回顧性研究，樣本來(lái)源單一且篩選的病例數(shù)有限，因此，有關(guān)結(jié)論還需在后續(xù)的研究中進(jìn)行驗(yàn)證。