實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性分析方法的研究進(jìn)展△

劉嘉寧，王建衛(wèi)

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，北京 100021

肺癌是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一，2020年中國約有81.6萬肺癌新發(fā)病例和71.5萬肺癌死亡病例，分別占所有惡性腫瘤新發(fā)病例和死亡病例的17.9%和23.8%，居中國惡性腫瘤發(fā)病譜和死因譜首位[1]。據(jù)第8版肺癌病理分期，ⅠA1期肺癌患者的5年生存率為90%，而ⅢC期肺癌患者的5年生存率為12%[2]。因此，對(duì)肺癌進(jìn)行早期篩查和診斷十分必要[3]。

早期肺癌通常表現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié)，可通過胸部CT檢出[4]。肺結(jié)節(jié)根據(jù)密度可進(jìn)一步分為實(shí)性結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)，其中實(shí)性結(jié)節(jié)密度高，血管及支氣管影像被掩蓋[5]。實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性概率較亞實(shí)性結(jié)節(jié)低，然而，一旦結(jié)節(jié)為惡性，與亞實(shí)性結(jié)節(jié)相比，實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性程度較高，可較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[6-10]。Ye等[9]研究表明，實(shí)性結(jié)節(jié)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于部分實(shí)性結(jié)節(jié)患者（27.0%vs2.2%，P＜0.01），實(shí)性結(jié)節(jié)患者的5年肺癌特異性無復(fù)發(fā)生存率（lung cancerspecific recurrence-free survival，LCS-RFS）和肺癌特異性總生存率（lung cancer-specific overall survival，LCS-OS）分別為58.09%、80.27%，均明顯低于部分實(shí)性結(jié)節(jié)患者（91.74%、98.13%）和磨玻璃結(jié)節(jié)患者（99.43%、100%）。Sun等[10]研究報(bào)道，對(duì)于cT1aN0M0期肺癌，表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的患者預(yù)后良好，而實(shí)性肺結(jié)節(jié)雖然小于1 cm，但其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，惡性實(shí)性肺結(jié)節(jié)的體積倍增時(shí)間短、生長(zhǎng)快，增加了早期診斷的緊迫性[11]。研究報(bào)道，惡性實(shí)性肺結(jié)節(jié)的平均體積倍增時(shí)間為267天，而表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的浸潤(rùn)性腺癌的平均體積倍增時(shí)間為（1436.0±1188.2）天[12-13]。因此，早期精準(zhǔn)診斷實(shí)性肺結(jié)節(jié)是改善肺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。

在影像研究中，實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性的判斷是難點(diǎn)，尤其是對(duì)于6～15 mm的實(shí)性肺結(jié)節(jié)，良惡性結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征具有較多重疊，增加了診斷難度[11,14]。不同年資和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)同一結(jié)節(jié)的良惡性判斷可能不同，會(huì)帶來延誤診斷或過度診斷的風(fēng)險(xiǎn)[15]。目前大多數(shù)肺結(jié)節(jié)無臨床癥狀，主要依靠影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。對(duì)于大部分無法定性診斷的實(shí)性肺結(jié)節(jié)，需要定期隨診觀察，國內(nèi)外均有相關(guān)指南制定了診斷和處理策略，但各大指南尚未達(dá)成共識(shí)[5,16-19]。本文就傳統(tǒng)影像學(xué)檢查、血液生物標(biāo)志物、危險(xiǎn)因素分析及臨床預(yù)測(cè)模型、計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)在實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床和科研工作提供借鑒。

1 傳統(tǒng)影像學(xué)檢查

1.1 CT在實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性分析中的研究進(jìn)展

CT是目前最常用的肺結(jié)節(jié)檢出和診斷工具，CT影像學(xué)特征是臨床鑒別良惡性結(jié)節(jié)的重要依據(jù)[8]。結(jié)節(jié)大小、邊緣、輪廓、內(nèi)部特征（CT值、空洞結(jié)節(jié)的壁厚和空氣支氣管征）、衛(wèi)星灶、暈征等影像學(xué)特征有助于鑒別實(shí)性結(jié)節(jié)的良惡性[20]。惡性腫瘤的可能性與結(jié)節(jié)直徑呈正相關(guān)，直徑＜4 mm、4～7 mm、8～20 mm及＞20 mm的結(jié)節(jié)發(fā)生惡變的可能性分別為0.2%、0.9%、18.0%、50.0%[21]。良性結(jié)節(jié)通常具有清晰的邊緣和光整的輪廓，惡性結(jié)節(jié)通常具有毛刺、分葉或不規(guī)則輪廓，但部分良性病灶也可表現(xiàn)出毛刺，20%～30%的惡性實(shí)性結(jié)節(jié)表現(xiàn)為邊界清晰和邊緣光整[22]。彌漫型、中央型、層狀和爆米花樣鈣化通常提示良性，10%的惡性腫瘤可檢測(cè)出鈣化，包括點(diǎn)狀、偏心和無定形鈣化[23]?？斩纯梢娪诟腥竞脱装Y，如膿腫、感染性肉芽腫、血管炎和肺梗死，也可見于惡性腫瘤，良性結(jié)節(jié)空洞通常厚度均勻，內(nèi)緣光滑，惡性結(jié)節(jié)空洞通常壁厚且不規(guī)則；空氣支氣管征在惡性結(jié)節(jié)（29%）中比在良性結(jié)節(jié)（6%）中更常見，可見于腺癌、淋巴瘤或感染患者[20]。胸膜凹陷征更常見于惡性結(jié)節(jié)，Seemann等[24]研究發(fā)現(xiàn)，胸膜凹陷征在惡性和良性結(jié)節(jié)中的比例分別為59%和17%?？追嫉萚25]提出血管集束征是惡性實(shí)性結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)征象，分別占惡性和良性結(jié)節(jié)的92%和56%。這些特征是實(shí)性結(jié)節(jié)良惡性判斷的關(guān)鍵和基礎(chǔ)，但由于這些特征是基于醫(yī)師的視覺評(píng)估進(jìn)行主觀判斷，可能會(huì)造成評(píng)估者間和評(píng)估者內(nèi)部的不一致，并且部分特征在亞厘米（≤1 cm）的實(shí)性肺結(jié)節(jié)中表現(xiàn)并不明顯[8,22]。

隨著CT技術(shù)的不斷發(fā)展，針對(duì)實(shí)性肺結(jié)節(jié)的診斷更加多樣化。徐新峰等[26]采用128層螺旋CT對(duì)50例實(shí)性肺結(jié)節(jié)進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，惡性肺結(jié)節(jié)的平均增強(qiáng)峰值位于靜脈期60 s，且高于良性肺結(jié)節(jié)的平均增強(qiáng)峰值（P＜0.05）。遲淑萍[27]的研究指出，CT灰度直方圖在實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中具有重要價(jià)值，其中偏度是灰度直方圖統(tǒng)計(jì)分布偏斜方向和程度的度量，是直方圖分布非對(duì)稱程度的數(shù)字特征，而峰度描述了直方圖分布聚集的情況，反映灰度直方圖曲線頂端尖峭或扁平程度，研究結(jié)果證實(shí)良性結(jié)節(jié)的偏度小于惡性結(jié)節(jié)，峰度大于惡性結(jié)節(jié)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），二者受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為 0.894、0.996。能譜CT是一種新的成像技術(shù)，可提供物質(zhì)的定量分析指標(biāo)，其多參數(shù)成像有助于肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別[28]。已經(jīng)有研究報(bào)道了能譜CT對(duì)孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷價(jià)值，Zhang等[29]研究指出，寶石能譜CT生成物質(zhì)分離圖像是一種有前景的定量方法，良性結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）、能譜曲線斜率（λHU）和70 keV的CT凈增值均小于惡性結(jié)節(jié)，其中NIC和λHU在動(dòng)脈期ROC曲線的AUC分別為0.89和0.86，在靜脈期分別為0.96和0.89，以0.3作為靜脈期NIC的閾值，診斷惡性結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度分別為93.8%和85.7%。Chen等[30]進(jìn)一步比較了能譜CT成像參數(shù)對(duì)實(shí)性結(jié)節(jié)和磨玻璃結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)對(duì)于兩種類型的肺結(jié)節(jié)，良性結(jié)節(jié)均比惡性結(jié)節(jié)具有更大的40 keV的CT凈增值、λHU和靜脈期碘濃度。

1.2 正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT在實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性分析中的研究進(jìn)展

PET/CT技術(shù)作為一種準(zhǔn)確、無創(chuàng)的影像學(xué)檢查被廣泛應(yīng)用于肺部惡性病變的診斷，PET可反映腫瘤的代謝情況，CT可以提供準(zhǔn)確的解剖定位[31-32]。標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUV）是評(píng)價(jià)肺結(jié)節(jié)的常用方法之一，其大小與肺結(jié)節(jié)的良惡性相關(guān)[33]。最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）為 2.5 通常被用作18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）PET診斷肺部惡性腫瘤的閾值，但有研究提出該值的靈敏度低于視覺評(píng)估[34-35]。對(duì)于SUV＜2.5的實(shí)性肺結(jié)節(jié)，Hashimoto等[35]比較了基于視覺評(píng)估和半定量分析的診斷效能，發(fā)現(xiàn)目測(cè)到的微弱攝取判斷結(jié)節(jié)良惡性的靈敏度為100%，特異度為63%，陽性預(yù)測(cè)值為62%，陰性預(yù)測(cè)值為100%；SUV為1.59作為陽性結(jié)果的閾值時(shí)，靈敏度為81%，特異度為85%，陽性預(yù)測(cè)值為77%，陰性預(yù)測(cè)值為89%，提示半定量分析并未提高診斷準(zhǔn)確度。常嬋等[36]研究表明，18FFDG PET/CT雙時(shí)相顯像有助于區(qū)分硬化性肺細(xì)胞瘤（pulmonary sclerosing pneumocytoma，PSP）與孤立性實(shí)性結(jié)節(jié)性肺癌（solitary solid nodule lung cancer，SSNLC），PSP的早期SUVmax、延遲期SUVmax及滯留指數(shù)（retention index，RI）分別為（3.21±1.13）、（3.34±1.04）和（6.33±12.56）%，分別低于SSNLC 的（4.81±2.26）、（5.68±2.31）和（21.34±13.07）%，早期SUVmax、延遲期SUVmax、RI及三者聯(lián)合診斷SSNLC的AUC分別為0.724、0.817、0.788及0.976。SUV值受到多種因素的影響，除了生物學(xué)因素，設(shè)備和物理因素例如感興趣區(qū)的形狀、部分容積效應(yīng)、衰減校正、重建方法和掃描儀器的參數(shù)等也會(huì)影響SUV的計(jì)算，其中重建矩陣對(duì)其影響較大[33,37]。周錦俊等[38]研究指出，與常規(guī)重建矩陣（128×128）相比，大矩陣重建（256×256）對(duì)孤立性實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷準(zhǔn)確度更高（77.5%vs95.0%），誤診率、漏診率更低。Hattori等[31]對(duì)189例亞厘米（≤1 cm）非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的術(shù)前PET檢查結(jié)果進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)SUVmax反映了腫瘤的侵襲性，對(duì)亞厘米NSCLC的預(yù)后也有很大影響，尤其是當(dāng)腫瘤在薄層CT掃描中表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)時(shí)，高SUVmax組（SUVmax＞2）和低SUVmax組（SUVmax≤2）患者的3年無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）分別為76.7%和91.7%。

由于18F-FDG顯像劑的非特異性，一些急性感染和炎癥過程，如結(jié)核病、隱球菌感染和類風(fēng)濕結(jié)節(jié)等也會(huì)具有高攝取，通常與快速生長(zhǎng)和未分化腫瘤的SUV重疊，導(dǎo)致假陽性[33]，而對(duì)于直徑＜8 mm的肺結(jié)節(jié)及低度惡性腫瘤則會(huì)出現(xiàn)假陰性[39]。Chen等[40]對(duì)初始未見攝取的實(shí)性肺結(jié)節(jié)進(jìn)行隨訪，其中18.2%的結(jié)節(jié)在平均37.6個(gè)月時(shí)發(fā)展為惡性腫瘤，對(duì)于此類結(jié)節(jié)需慎重診斷，隨訪時(shí)間仍需進(jìn)一步探討。

1.3 MRI在實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性分析中的研究進(jìn)展

MRI具有軟組織分辨率高、無電離輻射、對(duì)比劑不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，在胸部疾病診斷中的應(yīng)用有所增加[41]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）和彌散加權(quán)MRI（diffusion weighted-MRI，DW-MRI）可用于良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷[41-42]。Kumar等[43]評(píng)估了 DCE-MRI和DW-MRI參數(shù)在區(qū)分＞2 cm實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）在所有參數(shù)中表現(xiàn)最佳，當(dāng) Ktrans以0.250 min-1為閾值時(shí)，診斷惡性結(jié)節(jié)的靈敏度為65.2%，特異度為100%，準(zhǔn)確度為74.2%；平均表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）是DWI參數(shù)的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)平均ADC以1209.0×10-6mm2/s為閾值時(shí)，靈敏度為65.2%，特異度為87.5%，準(zhǔn)確度為71.0%，平均ADC和Ktrans具有相似的靈敏度和準(zhǔn)確度。Feng等[41]進(jìn)一步研究了DCE-MRI聯(lián)合DWI對(duì)直徑＞10 mm實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷效能，其中DCE-MRI采用放射狀容積內(nèi)插屏氣檢查（radial volumetric interpolated breath-hold examination，r-VIBE）序列，結(jié)果顯示，良性結(jié)節(jié)的Ktrans、反流速率常數(shù)（rate constant，Kep）均低于惡性結(jié)節(jié)，ADC高于惡性結(jié)節(jié)，良性組的 Ktrans、Kep、ADC 值分別為（0.12±0.07）min-1、（0.38±0.21）min-1、（1.32±0.25）×10-3mm/s，惡性組的 Ktrans、Kep、ADC 值分別為（0.21±0.15）min-1、（0.78±0.60）min-1和（0.99±0.24）×10-3mm/s。Ktrans、Kep和ADC診斷良惡性結(jié)節(jié)的AUC分別為0.775、0.837和0.867，其中腺癌的Ktrans高于鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌（P＜0.05），Ktrans有助于肺癌亞型的評(píng)估。DCE-MRI易受到呼吸運(yùn)動(dòng)偽影的影響，導(dǎo)致圖像質(zhì)量降低[44]，r-VIBE可有效減少運(yùn)動(dòng)偽影，與傳統(tǒng)容積內(nèi)插屏氣檢查（conventional volumetric interpolated breath-hold examination，C-VIBE）相比提高了實(shí)性肺結(jié)節(jié)的檢出率，尤其對(duì)4～6 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)，C-VIBE（62.0%）和r-VIBE（93.1%）的檢出率存在顯著差異[45]。

目前MRI的研究多集中在應(yīng)用不同序列以提高肺小結(jié)節(jié)的檢出率[46-47]，針對(duì)實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的MRI新技術(shù)仍有待進(jìn)一步開發(fā)和研究。

2 血液生物標(biāo)志物

近年來血液生物標(biāo)志物在臨床中得以推廣和應(yīng)用，對(duì)于肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷有著重要的參考價(jià)值[48]。目前臨床中肺癌的血清腫瘤標(biāo)志物主要包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）和胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）等。Fang等[49]研究指出，對(duì)于≤20 mm的實(shí)性肺小結(jié)節(jié)，惡性組的SCC-Ag、NSE、ProGRP水平均明顯高于良性組，其中鱗狀細(xì)胞肺癌中SCC-Ag顯著升高，而小細(xì)胞肺癌中NSE和ProGRP顯著升高。有研究指出，血清CYFRA21-1和CEA聯(lián)合檢測(cè)鑒別診斷惡性和良性肺結(jié)節(jié)的陽性預(yù)測(cè)值為80.0%，陰性預(yù)測(cè)值為84.2%，AUC為0.863[50]。然而，這些腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷良惡性肺結(jié)節(jié)的特異度和靈敏度均較低，需要尋找新的生物標(biāo)志物來輔助肺結(jié)節(jié)的診斷[51]。

目前的新型生物標(biāo)志物主要包括腫瘤相關(guān)抗原自身抗體、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）、DNA甲基化、微小RNA（microRNA，miRNA）等血液組分。Ajona等[52]評(píng)估了特異性檢測(cè)補(bǔ)體C4d診斷不確定性肺結(jié)節(jié)的潛力，在病例對(duì)照研究中，血液C4d診斷惡性結(jié)節(jié)的AUC為0.82，對(duì)于8～30 mm的肺結(jié)節(jié)患者，C4d診斷良性肺結(jié)節(jié)的陰性預(yù)測(cè)值為84%，陽性預(yù)測(cè)值為54%，特異度為89%，靈敏度為44%。近年來，液體活檢在肺結(jié)節(jié)診斷中受到越來越多的關(guān)注，其中CTC在肺部良惡性結(jié)節(jié)的診斷中取得了較大進(jìn)展[53]。研究表明，惡性肺結(jié)節(jié)患者的平均CTC數(shù)量明顯多于良性肺結(jié)節(jié)患者，ⅠB/Ⅱ/Ⅲ期肺癌的CTC數(shù)量明顯少于0/ⅠA期肺癌，CTC作為診斷標(biāo)志物鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度分別為92.7%和50.0%，AUC為0.713[54]。DNA甲基化是一種相對(duì)穩(wěn)定的生化修飾，在早期腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著十分重要的作用，血漿DNA甲基化的評(píng)估可用于鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性[55]。Zhao等[56]研究評(píng)估了RUNX家族轉(zhuǎn)錄因子3（RUNX family transcription factor 3，RUNX3）和Ras相關(guān)區(qū)域家族1A（Ras association domain family 1A，RASSF1A）基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化在診斷≤10 mm肺結(jié)節(jié)中的作用，發(fā)現(xiàn)惡性肺結(jié)節(jié)患者的血清RUNX3和RASSF1A基因甲基化率均明顯高于良性肺結(jié)節(jié)患者（65.5%vs12.3%、67.2%vs10.1%）。Li等[50]研究指出，惡性肺結(jié)節(jié)患者的血清miRNA-21-5p和miRNA-574-5p水平均明顯高于良性肺結(jié)節(jié)患者[（6.63±14.39）vs（1.99±2.80）、（86.75±288.25）vs（2.59±2.92）]，血清miRNA-21-5p、miRNA-574-5p、CYFRA21-1和CEA聯(lián)合診斷惡性肺結(jié)節(jié)的陽性預(yù)測(cè)值為80%，陰性預(yù)測(cè)值為89.5%，AUC為0.921。對(duì)于血液生物標(biāo)志物診斷肺結(jié)節(jié)，單一的標(biāo)志物難以同時(shí)實(shí)現(xiàn)較高的靈敏度和特異度，采用多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)、篩選最佳組合、生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢查的綜合分析是目前的發(fā)展趨勢(shì)。

3 危險(xiǎn)因素分析及臨床預(yù)測(cè)模型

臨床和影像學(xué)特征是醫(yī)師判斷肺結(jié)節(jié)良惡性的關(guān)鍵，實(shí)用而準(zhǔn)確的臨床模型可以預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)的良惡性，應(yīng)用于臨床有利于降低醫(yī)療保健成本、輻射劑量和死亡風(fēng)險(xiǎn)[57]。目前的研究大多是對(duì)整體肺結(jié)節(jié)進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析和建立模型，如Mayo模型、Herder模型、VA模型、Gurney模型、PKUPH模型、Brock模型等[58]，但與惡性亞實(shí)性結(jié)節(jié)相比，惡性實(shí)性結(jié)節(jié)具有不同的病因、遺傳模式和臨床行為，需要單獨(dú)分析處理[57]。對(duì)于實(shí)性肺結(jié)節(jié)，BIMC模型具有良好的診斷效能，AUC為0.893，其中結(jié)節(jié)大小、強(qiáng)化程度、形態(tài)和體積倍增時(shí)間是惡性腫瘤的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)[59]。研究表明，BIMC模型在預(yù)測(cè)實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性方面較Mayo模型、Gurney模型和PKUPH模型的準(zhǔn)確度更高，不確定結(jié)節(jié)和假陽性結(jié)果更少[60]。

不同于上述模型，喻微等[61]開發(fā)了針對(duì)實(shí)性肺結(jié)節(jié)的良惡性預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，年齡、腫瘤既往史和家族史、邊界清晰、分葉征、毛刺征、空氣支氣管征及鈣化均是惡性結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，利用篩選出的預(yù)測(cè)因子建立的診斷模型的AUC為0.922，診斷準(zhǔn)確度為84.89%。王歡等[62]選取經(jīng)胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）檢查發(fā)現(xiàn)的實(shí)性肺結(jié)節(jié)并建立Logistic回歸分析模型，指出女性、腫瘤家族史、分葉征、毛刺征、血管集束征均是惡性實(shí)性孤立性肺結(jié)節(jié)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，模型的診斷準(zhǔn)確度為85.4%，靈敏度為90.8%，特異度為79.8%。

Zhang等[57]研究將實(shí)性肺結(jié)節(jié)按大小分為≤15 mm組和＞15 mm且≤30 mm組，對(duì)不同大小的肺結(jié)節(jié)分別建立診斷模型，兩組模型的驗(yàn)證集AUC分別為0.71和0.81，前者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子為年齡、形狀、毛刺征、淋巴細(xì)胞、CEA，后者為年齡、性別、惡性腫瘤史、形狀、毛刺征、殘氣量與總肺活量的比值（residual volume/total vital capacity，RV/TLC）、CEA、CYFRA21-1、NSE。亞厘米（直徑≤1 cm）實(shí)性肺結(jié)節(jié)是T分期中直徑最小的結(jié)節(jié)，影像診斷尤為困難，有研究指出，高齡、結(jié)節(jié)位于上葉、邊緣不光滑、分葉征、空泡征、血管集束征均是惡性結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[58]。湯繼征等[8]研究指出，對(duì)于＜1 cm的實(shí)性肺結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)最長(zhǎng)徑、最大CT值、分葉征和毛刺征對(duì)鑒別肺惡性結(jié)節(jié)和肺內(nèi)淋巴結(jié)更為重要，根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果建立預(yù)測(cè)模型，得到AUC為0.877。

以上模型的建立大多基于CT檢查結(jié)果和臨床資料，Guo等[63]則建立了基于PET/CT的預(yù)測(cè)模型，應(yīng)用Logistic回歸分析模型，發(fā)現(xiàn)惡性實(shí)性結(jié)節(jié)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素分別為年齡、男性、吸煙史、病灶直徑、分葉征、空腔和SUV，模型的訓(xùn)練集和驗(yàn)證集AUC分別為0.858和0.809，與其他模型相比具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確度。

4 計(jì)算機(jī)輔助診斷（computer-aided diagnosis，CAD）技術(shù)

醫(yī)師可以通過分析CT圖像中肺結(jié)節(jié)的信息如形態(tài)、大小、紋理特征等診斷肺癌，但注意力不集中、疲勞和缺乏相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)等可能會(huì)影響判斷的準(zhǔn)確性[64]。CAD技術(shù)的發(fā)展旨在減輕醫(yī)師的工作壓力并提高診斷效率和準(zhǔn)確性[65]。近年來隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，基于影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)的CAD在實(shí)性肺結(jié)節(jié)的診斷中取得了一定的進(jìn)展。

4.1 影像組學(xué)

影像組學(xué)可以高通量地提取醫(yī)學(xué)圖像的大量定量圖像特征，將醫(yī)學(xué)影像轉(zhuǎn)化成具有挖掘價(jià)值的數(shù)據(jù)，以量化腫瘤在醫(yī)學(xué)圖像中顯示的差異[66]。研究表明，與臨床模型相比，影像組學(xué)模型和列線圖在預(yù)測(cè)＜2 cm不確定性實(shí)性肺結(jié)節(jié)中表現(xiàn)出更高的效能[67]，而將影像組學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合，將有望進(jìn)一步提升模型的診斷效能。Zhuo等[68]回顧性分析313例證實(shí)為肺腺癌和肺結(jié)核瘤的實(shí)性肺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，根據(jù)6個(gè)臨床特征（毛刺征、空泡征、結(jié)節(jié)最小直徑、縱隔淋巴結(jié)腫大、性別、年齡）和15個(gè)放射組學(xué)特征建立列線圖模型，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC分別為1.00（95%CI：0.99～1.00）和 0.99（95%CI：0.98～1.00），結(jié)合了影像組學(xué)特征和臨床特征的列線圖模型優(yōu)于單一的影像組學(xué)特征或臨床模型（P＜0.05），顯示出了良好的預(yù)測(cè)效果。Chen等[69]回顧了經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為肺腺癌和肉芽腫病變的214例亞厘米實(shí)性肺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，將性別、分葉征與影像組學(xué)特征相結(jié)合構(gòu)建模型，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC分別為0.885（95%CI：0.823～0.931）和 0.808（95%CI：0.690～0.896）。此外，Zhang等[70]研究發(fā)現(xiàn)，與單一臨床模型相比，結(jié)合影像組學(xué)和臨床特征的模型可以更好地提升對(duì)實(shí)性結(jié)節(jié)良惡性的鑒別能力。

目前影像組學(xué)的關(guān)注點(diǎn)主要在于分析結(jié)節(jié)內(nèi)部區(qū)域，如結(jié)節(jié)的形狀、邊緣、紋理特征等，而研究表明，結(jié)節(jié)周圍區(qū)域特征可能與其良惡性有關(guān)[3,71]。Calheiros等[3]探討了結(jié)節(jié)周圍區(qū)域特征對(duì)實(shí)性肺結(jié)節(jié)分類的影響，與僅分析結(jié)節(jié)內(nèi)部特征相比，結(jié)節(jié)周圍區(qū)域和結(jié)節(jié)內(nèi)部特征相結(jié)合可改善模型的診斷效能，其中表現(xiàn)最佳的模型的平均AUC為0.916，準(zhǔn)確度為84.26%，靈敏度為84.45%，特異度為83.84%。

Delta影像組學(xué)引入了時(shí)間變量，即在治療過程中的不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)某一病灶提取定量特征，以監(jiān)測(cè)病灶的發(fā)展過程[72]。研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)良惡性中，Delta特征與常規(guī)組學(xué)特征相結(jié)合時(shí)模型的AUC為0.822，而僅常規(guī)組學(xué)特征時(shí)AUC為0.773[73]。目前尚無針對(duì)實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的Delta影像組學(xué)模型，Delta影像組學(xué)有望提升模型的分類性能，其在實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷方面的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究和探討。

4.2 深度學(xué)習(xí)

深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的一種算法，具備端到端的學(xué)習(xí)能力[74]。深度學(xué)習(xí)與人腦結(jié)構(gòu)相似，與具有淺層架構(gòu)的傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法不同，深度學(xué)習(xí)可實(shí)現(xiàn)多層非線性轉(zhuǎn)換，無需人工手動(dòng)提取特征，具有更高的效率和巨大的應(yīng)用潛力[75]。近年來，基于深度學(xué)習(xí)的CAD在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中取得了突破性的進(jìn)展。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）是最常用的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，但用于訓(xùn)練和測(cè)試的數(shù)據(jù)集較小，不利于提升模型的泛化能力[76]。生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（generative adversarial network，GAN）可用于數(shù)據(jù)增強(qiáng)，GAN生成的樣本可以提供更多的可變性，從而豐富數(shù)據(jù)集，Wang等[77]使用GAN技術(shù)擴(kuò)充數(shù)據(jù)集和CNN分類相結(jié)合，與使用原始和普通增強(qiáng)圖像的訓(xùn)練方法相比，GAN增強(qiáng)方法將分類準(zhǔn)確度分別提高了23.5%和7.3%。深度學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練集通常需要大量已標(biāo)記的圖像來學(xué)習(xí)數(shù)百萬個(gè)參數(shù)，這需要醫(yī)師為每個(gè)結(jié)節(jié)提供良性或惡性標(biāo)簽，而獲得高質(zhì)量的標(biāo)記圖像非常費(fèi)時(shí)費(fèi)力，半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法提出將少量標(biāo)記數(shù)據(jù)與大量未標(biāo)記數(shù)據(jù)相結(jié)合，彌補(bǔ)了標(biāo)記訓(xùn)練數(shù)據(jù)不足的問題，有研究提出一種結(jié)合三維CNN模型的半監(jiān)督聚類算法用于診斷肺結(jié)節(jié)的良惡性，模型的準(zhǔn)確度為94.4%，AUC為0.931[78]。此外，為了更有效地根據(jù)醫(yī)學(xué)圖像的特點(diǎn)提取信息，以及使深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和訓(xùn)練策略與醫(yī)學(xué)圖像更好地匹配，有研究提出了基于視覺注意機(jī)制的多尺度CNN算法對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性鑒別，其準(zhǔn)確度高于其他深度學(xué)習(xí)方法，且具有良好的魯棒性[79]。此外，Wang 等[80]采用以 DenseNet為主干的濾波器引導(dǎo)金字塔網(wǎng)絡(luò)（filter-guided pyramid network，F(xiàn)GPN）構(gòu)建深度學(xué)習(xí)診斷模型判斷肺結(jié)節(jié)良惡性，結(jié)果顯示，其診斷效能與放射科醫(yī)師相當(dāng)，AUC為0.706（95%CI：0.626～0.777）。

以上深度學(xué)習(xí)技術(shù)的進(jìn)展多是針對(duì)所有類型肺結(jié)節(jié)的良惡性分類，而鮮少有專用于實(shí)性肺結(jié)節(jié)的深度學(xué)習(xí)診斷模型。Sun等[81]采用ResNet建立診斷模型用于區(qū)分實(shí)性孤立性肺結(jié)節(jié)或腫塊的良惡性，測(cè)試集的 AUC 為 0.91（95%CI：0.83～0.99）。已有研究顯示，基于深度學(xué)習(xí)的人工智能輔助檢測(cè)軟件有助于提高低年資醫(yī)師對(duì)不同大小尤其是≤4 mm的肺實(shí)性結(jié)節(jié)的檢出效能[82]，但深度學(xué)習(xí)對(duì)實(shí)性尤其是亞厘米結(jié)節(jié)的良惡性鑒別能力仍有待進(jìn)一步研究和探討。

5 小結(jié)與展望

實(shí)性肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別一直是臨床工作中的難點(diǎn)，其中小結(jié)節(jié)尤其是亞厘米結(jié)節(jié)缺少明顯的影像特征，診斷更為困難。此外，實(shí)性結(jié)節(jié)比亞實(shí)性結(jié)節(jié)惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差。因此，實(shí)現(xiàn)對(duì)惡性實(shí)性肺結(jié)節(jié)早期且準(zhǔn)確的診斷十分重要。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查中的CT是鑒別實(shí)性結(jié)節(jié)良惡性的基礎(chǔ)，影像學(xué)特征中的形態(tài)、大小、邊緣等特點(diǎn)與良惡性息息相關(guān)。CT新技術(shù)的發(fā)展可以實(shí)現(xiàn)多角度對(duì)實(shí)性肺結(jié)節(jié)的評(píng)估；PET/CT可通過反映細(xì)胞的代謝情況進(jìn)行輔助診斷，但其造成的假陽性與假陰性仍不可忽視；MRI不同序列參數(shù)有望用于良惡性鑒別，但其臨床實(shí)用性還有待更多研究。血液生物標(biāo)志物的診斷靈敏度和特異度有限，需要采用多種標(biāo)志物聯(lián)合診斷，最佳的組合仍待探討。越來越多的臨床診斷模型被開發(fā)出來，能較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)實(shí)性肺結(jié)節(jié)的良惡性，但計(jì)算繁瑣，且只能作為臨床醫(yī)師的參考。隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)在肺結(jié)節(jié)診斷中展現(xiàn)出良好的效能和巨大的潛力。深度學(xué)習(xí)在放射學(xué)中的應(yīng)用目前還處于起步階段，針對(duì)實(shí)性肺結(jié)節(jié)良惡性診斷的深度學(xué)習(xí)模型仍有待進(jìn)一步開發(fā)。