巴得熱力·特爾巴圖,袁治國,秦 進(jìn),張 昕,賈天鵬

（1.西北民族大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；4.伊犁哈薩克自治州友誼醫(yī)院，新疆 伊寧 835000）

1 流行病學(xué)

低度惡性中央型骨肉瘤（Low Grade Central Osteosarcoma，LGCOS）是罕見的髓腔內(nèi)骨肉瘤，最早Unni等[1]學(xué)者首先描述了低度中央型骨肉瘤這一病種，提出其發(fā)病多集中在30～40歲的中年群體中，女性發(fā)病較為常見。WHO在2002年將低度惡性中央型骨肉瘤最終定義為“發(fā)生于骨髓腔的低度惡性成骨肉瘤”。其占骨肉瘤的1%～2%，病例報(bào)道中低度惡性中央型骨肉瘤最常發(fā)生在膝關(guān)節(jié)周圍[2]。其余文獻(xiàn)報(bào)道的低度惡性中央型骨肉瘤發(fā)病部位包括腓骨、橈骨、肱骨、尺骨、肋骨、肩胛骨和骨盆[3]，也有病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)累及外踝的脛骨遠(yuǎn)端干骺端以及顱骨的LGCOS[4-5]。

2 臨床癥狀與體征

在臨床上，LGCOS的病灶局部通常有很長時(shí)間的疼痛史和腫脹史，該特點(diǎn)提示LGCOS的病程是一種惰性的病程，無侵襲性發(fā)病過程，患者有時(shí)在無意間發(fā)現(xiàn)病灶，此型腫瘤一般表現(xiàn)為緩慢生長的ⅠA期臨床過程，常經(jīng)歷數(shù)年仍在骨內(nèi)生長。LGCOS的轉(zhuǎn)移灶較傳統(tǒng)骨肉瘤少見。患者通常有長期的非特異性癥狀，最常見的癥狀是出現(xiàn)疼痛和生長緩慢的腫塊[6]，腫塊質(zhì)硬。由于LGCOS相對(duì)非特異性的放射學(xué)檢查結(jié)果，LGCOS的診斷仍然具有挑戰(zhàn)性[7]。LGCOS常被誤診為良性腫瘤，以致在長時(shí)間內(nèi)未及時(shí)正確的治療。在未得到正確治療前，常因進(jìn)行過囊內(nèi)及邊緣性切除等不充分的外科治療，導(dǎo)致在其病程中出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[8]。LGCOS可去分化而成為侵襲性高度惡性的ⅡB期腫瘤，去分化后LGCOS的生物學(xué)特性與高度惡性的典型骨肉瘤相似，在多次復(fù)發(fā)后可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，該腫瘤去分化后的生物學(xué)特性和高度惡性的典型骨肉瘤相似。

3 影像學(xué)表現(xiàn)

LGCOS的X線影像學(xué)特征表現(xiàn)為病灶起自骨膜，可充滿髓腔或干骺端，骨膜反應(yīng)較少見，亦無清晰的邊界，局部皮質(zhì)破壞，可呈現(xiàn)硬化嚴(yán)重的骨小梁。X線表現(xiàn)上少數(shù)病例會(huì)呈現(xiàn)與纖維結(jié)構(gòu)不良、骨母細(xì)胞瘤相似的特征且LGCOS需要與發(fā)生在骨內(nèi)的骨旁骨肉瘤相鑒別。Andresen等學(xué)者確定了LGCOS的4種影像學(xué)模式：第一，溶解伴有不同數(shù)量的粗大的骨小梁；第二，以溶性特點(diǎn)為主，很少有不完整的薄細(xì)骨小梁；第三，密集的硬化性；第四，混合溶解和硬化的特征，沒有明顯的粗大的骨小梁。Andresen等同時(shí)證實(shí)了LGCOS的X線表現(xiàn)為邊界模糊，體積較大，許多病例延伸至干骺端，具有局灶性侵犯特征。Unni等在X線片上也發(fā)現(xiàn)了高度變化的外觀，以硬化或嚴(yán)重的骨小梁腫瘤為主。LGCOS在X線片上有明顯的皮質(zhì)衰減灶，橫斷面成像顯示皮質(zhì)出現(xiàn)消退或明確破壞的特征。LGCOS在CT檢查及MRI檢查時(shí)可顯示骨質(zhì)破壞程度以及軟組織腫塊邊界，即在CT掃描及MRI檢查中低密度區(qū)的LGCOS病灶的顯示較X線片優(yōu)勢(shì)明顯。CT掃描可顯示LGCOS致密的病灶與周圍骨皮質(zhì)間的關(guān)系，也能顯示X線上不易發(fā)現(xiàn)的軟組織腫塊和病灶內(nèi)侵襲性較強(qiáng)的低密度區(qū)域。MRI可反映LGCOS病灶礦化的程度，也可顯示組織水腫狀態(tài)和病灶局部神經(jīng)、血管受累狀態(tài)。

同位素骨掃描顯示病灶處核素高度濃聚。

4 病理學(xué)特點(diǎn)

大體觀上LGCOS特點(diǎn)為很容易與相鄰組織分離，且相鄰組織正常。病灶局部剖面類似粗大的小梁骨或皮質(zhì)骨，有時(shí)在惡性程度較高時(shí)可出現(xiàn)出血或囊性退變區(qū)等特征。

顯微鏡下低級(jí)別中央型骨肉瘤的組織病理學(xué)通常顯示成束的梭形細(xì)胞，極少的細(xì)胞異型性，罕見的有絲分裂象和可變數(shù)量的骨樣基質(zhì)。有3種不同的組織病理類型，包括骨旁肉瘤樣、硬纖維樣和纖維結(jié)構(gòu)不良樣骨肉瘤，均是LGCOS的顯微鏡下特點(diǎn)[9]。

5 免疫組化特異性

在免疫組化特異性方面，CDK4或MDM2免疫組化染色陽性可作為LGCOS的診斷標(biāo)志物，但免疫組化染色陰性不能排除該型腫瘤[10]。Dujardin等[11]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MDM2和CDK4的免疫組化表達(dá)具有特異性，為低級(jí)別骨肉瘤的診斷提供了敏感的標(biāo)志物，有助于區(qū)分LGCOS和良性纖維性病變，特別是在影像學(xué)相關(guān)臨床表現(xiàn)不典型的LGCOS病例中。MDM2的改變可能參與了LGCOS的腫瘤發(fā)生過程，CDK4的表達(dá)可能與LGCOS的臨床特征有關(guān)。50%的腫瘤呈彌漫性CDK4免疫組織化學(xué)染色特點(diǎn)。其中，75%的CDK4陽性腫瘤在平片上表現(xiàn)為溶性病變。此外，33%的X線平片顯示硬化型的腫瘤CDK4呈陽性[12-13]，Yoshida等[14]報(bào)道，根據(jù)免疫組織化學(xué)標(biāo)記，低級(jí)別骨肉瘤中MDM2和CDK4分別為70%和87%。因此，2種標(biāo)志物的聯(lián)合診斷對(duì)低級(jí)別骨肉瘤的敏感性為100%，特異性為97.5%。LGCOS在其他非特異性的免疫表型中可表現(xiàn)為vimentin彌漫陽性，SMA、MSA局灶陽性，Ki-67增殖指數(shù)低，不表達(dá)EMA、Calponin、S-100、CD34等，對(duì)診斷有一定參考意義[15]。在LGCOS中，可檢測到12號(hào)染色體12q13-15序列的擴(kuò)增以及CDK4和MDM2兩種蛋白的高表達(dá)。

6 鑒別診斷

6.1 纖維結(jié)構(gòu)不良（Fibrous Dysplasia)

該病是一種錯(cuò)構(gòu)瘤，病變區(qū)的骨無法正常發(fā)育成熟，常呈現(xiàn)于不成熟且礦化不良的編織骨狀態(tài)。發(fā)病患者年齡一般較小，纖維結(jié)構(gòu)不良（Fibrous Dysplasia）的X線表現(xiàn)有特異性表現(xiàn)，如半透明“磨砂玻璃”狀改變[16]，或“牧羊人手杖”改變等，無骨膜反應(yīng)，病理觀上可見病變組織內(nèi)有纖細(xì)的骨針與切面沙礫感。纖維結(jié)構(gòu)不良鏡下可見增生成纖維細(xì)胞和短而不規(guī)則的編織骨小梁，呈魚鉤狀或逗點(diǎn)狀，骨小梁邊緣無骨母細(xì)胞附著。LGCOS無上述影像學(xué)特征，且病理學(xué)鏡下特點(diǎn)與纖維結(jié)構(gòu)不良不同，可用于與纖維結(jié)構(gòu)不良鑒別。

6.2 骨肉瘤(Osteosarcoma)

骨肉瘤（Osteosarcoma）的X線片表現(xiàn)中顯著特征為“Codman三角”，并可見日光照射狀骨膜反應(yīng)[17]，病變組織多呈魚肉狀質(zhì)軟組織，鏡下易見病理性核分裂象，骨肉瘤的組織學(xué)特點(diǎn)為腫瘤性骨樣組織構(gòu)成纖維不規(guī)則編織狀或綢帶交織狀。LGCOS常無骨膜反應(yīng)、鏡下核分裂象少見。

6.3 促結(jié)締組織增生性纖維瘤（Desmoplastic Fibroma）

促結(jié)締組織增生性纖維瘤（Desmoplastic Fibroma)的X線和CT表現(xiàn)主要表現(xiàn)為膨脹性透明區(qū)，呈絲瓜瓤樣、地圖樣或溶骨性骨質(zhì)破壞變[18]。促結(jié)締組織增生性纖維瘤病變局部可見梭形纖維母細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞，含膠原纖維，鏡下少量不典型細(xì)胞和多形性細(xì)胞，少見核分裂象，電鏡下特征表現(xiàn)為其含有大量肌纖維母細(xì)胞。

6.4 骨旁骨肉瘤（Parabone Osteosarcoma）

骨旁骨肉瘤（Parabone Osteosarcoma）多發(fā)于男性，好發(fā)年齡為20～40歲。多發(fā)于股骨遠(yuǎn)端后側(cè)、脛骨近端、肱骨近端。特征性改變?yōu)閄線可見早期病灶與骨之間可有一狹窄的透亮縫隙，無骨膜反應(yīng)，鏡下由新生的骨小梁與活躍的纖維性間質(zhì)組成[19],骨旁骨肉瘤的突出鏡下特點(diǎn)為含有Paget病黏合線的粗大骨小梁，可用于與LGCOS進(jìn)行鑒別診斷。

6.5 非骨化纖維瘤（Non-ossifying Fibroma）

非骨化纖維瘤（Non-ossifying Fibroma）好發(fā)于青少年，60%以上病例年齡段為10～30歲，多見于股骨、脛骨、腓骨，其次是上肢骨，肋骨及骨盆偶見。無明顯的特異性表現(xiàn)，非骨化纖維瘤的典型X線表現(xiàn)為長骨干骺端皮質(zhì)發(fā)生的長橢圓形病變（多發(fā)生于一側(cè)皮質(zhì)），皮質(zhì)變薄、膨脹，有較薄的硬化邊，出現(xiàn)扇貝狀邊緣。非骨化纖維瘤的鏡下所見具有特征性改變，由增生的纖維母細(xì)胞和膠原纖維組成，也可見多核巨細(xì)胞和泡沫細(xì)胞。

7 治療

7.1 手術(shù)治療

低度惡性中央型骨肉瘤的治療選擇廣泛切除，初次進(jìn)行手術(shù)的病例，均可行保肢手術(shù)。其預(yù)后優(yōu)于傳統(tǒng)骨肉瘤，故可盡量避免截肢手術(shù)。LGCOS的手術(shù)治療原則與典型骨肉瘤基本相同，廣泛切除是目前推薦的治療LGCOS的方法。在這種情況下，這種罕見的低度惡性腫瘤的預(yù)后非常好，患者五年總生存率為90%。保肢術(shù)式包括生物性關(guān)節(jié)成形、關(guān)節(jié)融合、滅活再植、骨移植、假體置換等[20]。使用包括阿霉素（ADM）、順鉑（DDP）、高劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、異環(huán)磷酰胺（IFO）和表柔比星（EPI）在內(nèi)的藥物可提高骨肉瘤患者的生存率[21]。一項(xiàng)國外的研究對(duì)比2013例新輔助化療配合保肢手術(shù)的骨肉瘤患者和901例行截肢手術(shù)骨肉瘤患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)與截肢相比，新輔助化療配合保肢手術(shù)的骨肉瘤患者五年生存率更高。局部復(fù)發(fā)在接受保肢治療的患者中更為常見，但并不影響其總生存率[22]。但必須避免只行“刮除術(shù)”等切除腫瘤不徹底的手術(shù)方式。

7.1.1 手術(shù)指證

（1）病變部位的重要神經(jīng)、血管未被侵犯；（2）患者全身情況及局部軟組織條件良好，可以達(dá)到廣泛切除的條件；（3）患者全身無轉(zhuǎn)移病灶或轉(zhuǎn)移病灶可治愈；（4）患者保肢欲望強(qiáng)烈，且患者能夠接受后續(xù)可能產(chǎn)生的化療花費(fèi)。

7.1.2 瘤段切除與骨缺損修補(bǔ)

惡性腫瘤手術(shù)要求在正常組織內(nèi)完成所有的操作，防止腫瘤發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，切除的組織范圍包括病變的腫瘤骨組織和腫瘤周圍的軟組織。

骨肉瘤患者瘤段骨切除后會(huì)造成明顯的骨缺損。瘤段骨滅活再植術(shù)治療骨缺損是將經(jīng)過滅活處理后的骨肉瘤組織重新植入原來的部位，常用于治療發(fā)生于四肢骨的骨肉瘤。與其他保肢治療方法相比，瘤段骨滅活再植術(shù)的優(yōu)點(diǎn)可總結(jié)為成本低、易普及、保留關(guān)節(jié)、有效避免免疫排斥反應(yīng)等[23]。自體骨移植治療骨缺損有一定缺點(diǎn)，因LGCOS好發(fā)于膝關(guān)節(jié)周圍，影響下肢負(fù)重功能，自體骨移植的問題表現(xiàn)在重建時(shí)自體骨形狀很難完美匹配，導(dǎo)致受力不佳造成術(shù)后肢體功能恢復(fù)不良。人工假體置換術(shù)術(shù)后患者恢復(fù)快，功能良好，但也伴隨一旦感染造成災(zāi)難性后果及假體松動(dòng)可能造成手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

8 化療

主流觀點(diǎn)認(rèn)為LGCOS僅需行廣泛性手術(shù)切除或截肢術(shù)，不需要化療，但本病復(fù)發(fā)后易出現(xiàn)惡性程度升高或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此時(shí)需考慮進(jìn)行化療。國內(nèi)外治療骨肉瘤的基礎(chǔ)化療藥物包括順鉑、多柔比星和氨甲蝶呤等，且國外推薦的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物為氨甲蝶呤、阿霉素和順鉑[24]。

9 總結(jié)

低度惡性中央型骨肉瘤（LGCOS）十分罕見，對(duì)于該種骨肉瘤亞型，目前國內(nèi)外的報(bào)道極少，面對(duì)疑似LGCOS的病例時(shí)，臨床醫(yī)師必須提高警惕，充分熟悉LGCOS的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)的特點(diǎn)，將該病與纖維結(jié)構(gòu)不良、骨肉瘤、促結(jié)締組織增生性纖維瘤、骨旁骨肉瘤、非骨化纖維瘤等疾病進(jìn)行鑒別診斷并結(jié)合LGCOS的免疫組化特點(diǎn)作出及時(shí)準(zhǔn)確的診斷，選擇更優(yōu)的治療方式，對(duì)LGCOS及時(shí)進(jìn)行準(zhǔn)確判斷和正確治療，避免因?qū)GCOS的認(rèn)識(shí)不足將其誤診為良性腫瘤，造成多次復(fù)發(fā)后發(fā)生轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后。低度惡性中央型骨肉瘤是骨肉瘤的罕見亞型,病理學(xué)和影像學(xué)方面的檢查對(duì)本病的診斷具有重要意義。