兒童及青少年分化型甲狀腺癌遠處轉(zhuǎn)移的特征及治療的研究進展

饒津瑞，錢凱，郭凱，史苑，王卓穎

甲狀腺癌是兒童及青少年最常見的內(nèi)分泌腫瘤，約占所有兒童及青少年惡性腫瘤的4%[1]。在過去的幾十年里，兒童及青少年甲狀腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢。美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，兒童及青少年甲狀腺癌的總發(fā)病率從1973年的0.48/10萬上升至2013年的1.14/10萬[2]。與之類似，中國各年齡組兒童及青少年甲狀腺癌發(fā)病率也呈上升趨勢，2010—2013年10～15歲組甲狀腺癌年發(fā)病率由0.23/10萬上升至0.25/10萬，15～20歲組甲狀腺癌年發(fā)病率由0.84/10萬上升至1.02/10萬[3-4]。

從組織病理學來看，乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）占兒童及青少年甲狀腺癌的90%以上；濾泡性甲狀腺癌（follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC）在兒童及青少年中則較為少見；甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）在兒童及青少年中的發(fā)病率也不高，大多與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）相關；未分化甲狀腺癌在兒童及青少年患兒中非常罕見[5]。其中，PTC和FTC屬于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。兒童及青少年PTC的病理亞型包括經(jīng)典亞型、實性亞型、濾泡亞型和彌漫硬化亞型，其中濾泡亞型和彌漫硬化亞型在兒童及青少年患兒中比在成人中更常見[6]。兒童及青少年PTC可能不具有成人PTC典型的乳頭狀形態(tài)，其腫瘤多廣泛侵襲整個腺體，具有獨特的核特征和豐富的沙礫小體[7]。

大多數(shù)兒童及青少年DTC（children and young adolescents DTC，CAYA-DTC）被 發(fā)現(xiàn)時表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)，相較于成人，其原發(fā)腫瘤的體積更大，外侵更嚴重，淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移也更常見[8]。對大多數(shù)CAYA-DTC患者可以進行手術治療和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療，術后按風險等級進行分類。按美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南，分層為中高危的部分患兒需要結(jié)合刺激性甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和全身診斷性掃描（diagnostic whole body scan，DxWBS）的結(jié)果，考慮是否行放射性碘（radioactive iodine，RAI）治療[9]。

1 CAYA-DTC遠處轉(zhuǎn)移的臨床特征

1.1 CAYA-DTC遠處轉(zhuǎn)移的臨床特征

相較于成人DTC，CAYA-DTC的病情進展更具侵襲性，在發(fā)現(xiàn)時腫瘤體積較大，無法根治性切除的概率較高，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的風險也更高，并且遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生更早[10-12]。一項納入76例CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移患者的研究[13]發(fā)現(xiàn)，47.4%的患者于術后6個月內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。此外，一項納入148例CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移患者的研究[14]發(fā)現(xiàn)，從首次診斷DTC至發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的中位時間僅有2.6個月，其中68.2%的患者在診斷DTC后1年內(nèi)即發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；肺臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，也有少數(shù)患者出現(xiàn)骨和腦等其他器官的轉(zhuǎn)移；93%的合并遠處轉(zhuǎn)移的CAYA-DTC患者在最后一次評估時處于帶瘤生存狀態(tài)，但是其預后依然較好，中位生存期和中位疾病特異性生存期均超過50年，30年生存率接近90%。一項比較兒童與成人DTC預后的研究[12]對9例兒童和81例成人進行了長期隨訪，這90例患者均在診斷DTC時發(fā)現(xiàn)伴有遠處轉(zhuǎn)移；隨訪30年的結(jié)果顯示，9例兒童均存活，而成人中則有41例（51%）死亡。由此可見，CAYA-DTC患兒即便存在遠處轉(zhuǎn)移，其長期預后仍較好，大多能夠長期帶瘤生存，疾病特異死亡率也低于DTC伴遠處轉(zhuǎn)移的成人。

1.2 CAYA-DTC遠處轉(zhuǎn)移的危險因素

目前對于CAYA-DTC遠處轉(zhuǎn)移的相關危險因素尚存在爭議。LIU等[15]的研究顯示，年齡較輕、具有較高的T分期和N分期的CAYA-DTC患兒更容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。在另一項研究中，與遠處轉(zhuǎn)移顯著相關的因素包括性別（男性更容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移）、N分期、腫瘤外侵程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量[16]。一項納入69例CAYA-DTC患兒的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，69例患兒中有40例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中年齡[比值比：0.446（95%置信區(qū)間：0.244～0.816）；P＝0.009]和術后131I消融前刺激性甲狀腺球蛋白（preablation-stimulated thyroglobulin，ps-Tg）[比值比：1.022（95%置信區(qū)間：1.001～1.045）；P＝0.045]是遠處轉(zhuǎn)移的預測因子，提示年齡較小或ps-Tg水平較高的患兒更可能發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。同時，在腫瘤呈多灶性分布的患者隊列中，有60.4%在隨訪期間出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，這一結(jié)果提示多灶性腫瘤更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[17]。盡管現(xiàn)在有關CAYA-DTC遠處轉(zhuǎn)移的相關危險因素尚無定論，但根據(jù)既往研究的結(jié)果，對于年齡小、具有較高的T分期和N分期、腫瘤外侵程度較高、腫瘤呈多灶性分布以及具有一定血清學特征的男性患兒，應警惕DTC發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。

1.3 CAYA-DTC遠處轉(zhuǎn)移的基因改變

許多研究者認為，兒童與成人DTC的臨床表現(xiàn)及預后的差異可以用發(fā)病機制的生物學和分子特征的差異予以解釋。一些研究分析了成人DTC與CAYA-DTC基因譜變化的差異點。成人DTC基因譜的改變主要包括BRAFV600E突變、RAS突變和RET融合，其中BRAFV600E突變是最主要的分子學改變類型，其次是RAS突變[18]。在CAYA-DTC中，RET/PTC、ETV6-NTRK3和BRAF融合（AGK-BRAF和AKAP9-BRAF）的發(fā)生率較高，而BRAFV600E突變較少見，RAS和hTERT啟動子突變也較少見[19]?；加蠵TEN錯構(gòu)瘤綜合征（PTENhamartoma tumor syndrome，PHTS）的兒童有其特定的PTEN基因突變特征，發(fā)生DTC的風險增加[20]。目前有關CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移患者的基因圖譜研究較少，2021年發(fā)表的一項研究[14]主要分析了CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移患者的分子生物學改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)最常見的致癌基因是融合基因，其中以RET融合基因為主（占有致癌基因改變樣本的59%），其次是NTRK融合基因，該結(jié)果與以往的CAYA-DTC基因突變譜研究的結(jié)果一致。

1.3.1RET融合

RET/PTC1和RET/PTC3重排最為常見，其中RET/PTC3重排多見于放射性暴露型CAYA-DTC，而RET/PTC1重排在散發(fā)型和放射性暴露型CAYA-DTC患者中的發(fā)生率無顯著差異[21]。一項有關暴露于切爾諾貝利核反應堆的甲狀腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，RET/PTC3重排的發(fā)生與腫瘤的侵襲性生長有關[22]。一項有關CAYADTC基因譜的研究[23]發(fā)現(xiàn)，10例CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移的患者均存在分子學改變，其中RET融合是最主要的基因改變，并且出現(xiàn)RET融合的患者在診斷時的平均年齡更小、腫瘤外侵程度更高，診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也更高，提示存在RET融合的CAYA-DTC的侵襲性更高。

1.3.2BRAF突變與融合

目前發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關的BRAF突變有60多種，其中BRAFV600E突變的發(fā)生頻率最高。然而，BRAFV600E突變在CAYA-DTC中并不常見。一項研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E突變占所有CAYA-DTC樣本的19%，遠遠低于BRAFV600E突變在成人DTC中的發(fā)生率[23]。NIES等[14]的研究顯示，在64例CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移的樣本中，僅8例檢測出BRAFV600E突變，并且相較于其他出現(xiàn)基因融合的CAYA-DTC患者，BRAFV600E突變患者的腫瘤體積更小、病情進展更慢，遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生時間更晚。眭慧敏等[17]探討了BRAFV600E突變與CAYA-DTC遠處轉(zhuǎn)移之間的關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變在CAYA-DTC患者中的發(fā)生率僅為27.3%，而CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移患者的BRAFV600E突變率明顯低于未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患兒（10.3%vs60.0%），提示BRAFV600E突變在CAYA-DTC的遠處轉(zhuǎn)移中不具主導作用。

目前，AKAP9-BRAF融合和AGK-BRAF融合是CAYA-DTC中最主要的2種BRAF融合。研究發(fā)現(xiàn)AGK-BRAF融合與CAYA-DTC的肺轉(zhuǎn)移相關，在80個CAYA-DTC樣本中，19%存在AGK-BRAF融合，其中53%存在AGKBRAF融合的患者在隨訪期間發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[24]。然而，目前對CAYA-DTC的BRAF融合研究還較少，尚需要開展更多的基因-表型相關性研究來闡明其相互關系。

1.3.3ETV6-NTRK3融合

ETV6-NTRK3融合大多發(fā)生于罕見腫瘤（兒童纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、乳腺樣分泌癌和乳腺分泌性癌）[25]。然而，ETV6-NTRK3融合也見于CAYA-DTC，散發(fā)型CAYA-DTC患者中ETV6-NTRK3融合發(fā)生率約為18%，放射性暴露型CAYA-DTC患者中ETV6-NTRK3融合發(fā)生率為5%～14.5%[19]。MD Anderson癌癥中心的研究發(fā)現(xiàn)，在CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤樣本中，ETV6-NTRK3融合占所有基因改變樣本的8%，并且1例存在NTRK3融合基因的患兒診斷時的年齡僅為4歲，是這項研究中診斷時年齡最小的病例，并且在后續(xù)隨訪期間出現(xiàn)廣泛的遠處轉(zhuǎn)移[14]。PRASAD等[26]在一個兒童隊列中檢測到7例NTRK融合，其中5例為ETV6-NTRK3融合，提示伴有NTRK融合的DTC的腫瘤體積更大、腫瘤浸潤程度更嚴重，更有可能出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。

2 CAYA-DTC遠處轉(zhuǎn)移的治療

2.1 手術治療

ATA兒童甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC的管理指南推薦對大部分診斷為PTC的兒童進行甲狀腺全切除術。對于診斷為FTC的兒童，如果有明確證據(jù)顯示有超過3條血管受到侵犯、存在遠處轉(zhuǎn)移和（或）腫瘤最大徑＞4 cm，則推薦施行甲狀腺全切除術，并且術后應進行RAI治療[7]。

2.2 術后監(jiān)測及治療

ATA兒童甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC的管理指南建議，對無法接受手術治療和（或）存在遠處轉(zhuǎn)移的攝碘型病灶采用RAI治療[9]。PAWELCZAK等[27]系統(tǒng)回顧了有關CAYA-DTC合并肺轉(zhuǎn)移患者接受RAI治療的文獻，結(jié)果顯示術后RAI治療和甲狀腺抑制治療的完全緩解率分別為47.32%和38.39%。在一項納入9例DTC伴肺轉(zhuǎn)移患者的研究中，5例患者接受RAI治療（劑量為8.5～21.5 GBq（230～580 mCi）后出現(xiàn)臨床緩解[28]。同時，在一項納入76例CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移患者的研究中，RAI治療有效率為55.9%（38/68），穩(wěn)定率為26.5%（18/68），無效率為17.6%（12/68）[13]。因此，對于出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的CAYA-DTC患者，RAI治療是一種有效的治療方法。

ATA兒童甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC的管理指南根據(jù)TNM分期將患兒分為高危、中危和低危。對于低?；純海梢钥紤]在術后采用重復頸部超聲檢查以及檢測TSH抑制下的Tg水平進行隨訪。對于中危和高?；純?，建議通過檢測TSH刺激下的Tg水平和DxWBS來尋找殘留或轉(zhuǎn)移性病灶。當TSH刺激下的Tg水平為2～10 ng/mL且包括以下情況之一時，考慮RAI治療：（1）DxWBS顯示甲狀腺床攝取量增加；（2）病理學提示為侵襲性較高的腫瘤類型（包括實性PTC和廣泛侵襲性PTC）；（3）腫瘤有外侵證據(jù)；（4）有淋巴結(jié)外侵證據(jù)；（4）有廣泛的區(qū)域轉(zhuǎn)移（廣泛的N1a期或任何N1b期）。如果TSH刺激的Tg水平＞10 ng/mL，則推薦進行RAI治療。

如果頸部再次出現(xiàn)肉眼可見的腫塊，并且通過影像學檢查和細針穿刺活檢確定了腫瘤性質(zhì)，則推薦先行手術治療，再行RAI治療[29]。對于攝碘型的較小的頸部殘余灶或復發(fā)灶，可以根據(jù)個體情況及有無遠處轉(zhuǎn)移，選擇是否進行RAI治療。如果患兒頸部轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較少，則可以根據(jù)淋巴結(jié)的位置和大小，選擇是否行超聲引導下射頻消融術。

當出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移時，如果影像學提示前一次RAI治療后病情有所改善，則應重新考慮進行RAI治療。然而，多達1/3的出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的CAYA-DTC可能發(fā)展為對RAI治療無反應的難治性疾病[27]。

2.3 靶向治療

RAI治療是DTC高?；颊叩某Ｒ?guī)治療方法之一，然而有5%～15%的DTC患者和50%的轉(zhuǎn)移性DTC患者對RAI治療的反應不佳[30-32]，即為RAI難治性DTC，該部分患者的預后較差。

過去10年來，DTC的靶向治療得到了越來越多的關注，在目前開展的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，大多數(shù)的藥物是為治療晚期RAI難治性DTC研發(fā)的。DTC細胞去分化導致腫瘤進展，表現(xiàn)為侵襲性生長、轉(zhuǎn)移或?qū)AI治療無反應，這些過程與MAPK通路激活有關，而酪氨酸激酶通過多種細胞內(nèi)蛋白的磷酸化和去磷酸化參與MAPK信號通路，這是使用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療DTC的基本原理[33-34]。目前，有2種TKI已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于治療晚期RAI難治性DTC，即索拉非尼和樂伐替尼。2項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果分別顯示，索拉非尼和樂伐替尼可以顯著改善患者的無進展生存期，其客觀反應率均顯著高于安慰劑組[35-36]。然而，目前尚無規(guī)模較大的CAYA-DTC靶向治療的臨床試驗，目前僅發(fā)表了幾篇使用TKI治療CAYA-DTC的病例報告。HIGUCHI等[37]在治療1例患有自閉癥的CAYA-DTC伴肺轉(zhuǎn)移患者時，由于患者不能配合指南推薦的標準治療方法，因此不得已將索拉非尼作為替代治療藥物，于術前以每天口服150 mg/m2的起始劑量進行治療，當劑量增加至每天300 mg/m2時，患者的呼吸困難癥狀得到改善，隨后進行手術治療，術后繼續(xù)以每天口服300 mg/m2的維持劑量治療，肺轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)穩(wěn)定超過24個月，未發(fā)生嚴重不良事件。MAHAJAN等[38]報道了3例接受樂伐替尼治療的CAYADTC病例，均存在廣泛的肺部轉(zhuǎn)移，接受樂伐替尼每天14 mg/m2治療后均耐受良好且均有應答，其中2例患者分別在開始治療23個月和11個月后仍維持臨床穩(wěn)定。然而，限于數(shù)據(jù)不足，目前對于TKI在CAYA-DTC患者中的應用并未達成共識。

拉羅替尼是一種高度選擇性的原肌球蛋白受體激酶抑制劑，目前已被美國FDA和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準用于治療所有存在NTRK融合的實體腫瘤。臨床試驗的結(jié)果顯示，招募的55例患者的拉羅替尼治療總有效率為75%；1年后，55%的患者維持疾病無進展狀態(tài)；不良事件主要為1級，相關的3級或4級不良事件發(fā)生率未超過5%。由此提示，無論患者的年齡或腫瘤類型，拉羅替尼對于NTRK融合基因陽性的腫瘤患者顯示出顯著而持久的抗腫瘤活性[39]。鑒于這項研究招募的5例甲狀腺癌患者都是成年人，因此目前有關拉羅替尼應用于CAYA-DTC患者的數(shù)據(jù)仍十分有限。

3 結(jié)語

CAYA-DTC有較高的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但大部分CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移的患兒預后較好，這或許與其獨特的基因突變背景有關，其最常見的基因譜改變是基因融合。大部分CAYA-DTC伴遠處轉(zhuǎn)移患兒的腫瘤分化程度較好，臨床進展緩慢，目前常規(guī)的治療方法包括手術治療、TSH抑制治療和RAI治療。鑒于該類患兒的預后大多良好，因此在進行治療時要慎重考慮不良反應的發(fā)生風險，需要平衡風險與獲益，對患兒進行個體化管理，避免相關治療手段對患兒長期的生活質(zhì)量[40]帶來負面影響。對于部分RAIR-DTC患兒，標準治療方法已不再適用，靶向治療或許是一種值得期待的方法，但由于靶向治療的相關不良反應不容忽視，并且目前仍缺少針對CAYADTC靶向治療的大規(guī)模臨床試驗，因此在考慮是否要進行靶向治療時應更加謹慎。