王雪芹，李冬艷

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院藥學(xué)部，十堰 442000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，男，57歲，體質(zhì)量65 kg，因“反復(fù)腹痛半年余”于2022年1月5日收入華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科?；颊哂?021年6月3日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性臍周疼痛不適，至華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院門(mén)診就診，結(jié)合外院CT結(jié)果初步診斷為“小腸潰瘍”，予以復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊(po，每次3粒，tid)，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(po，每次2包，bid)，康復(fù)新液(po，10 mL，tid)，服藥15 d出現(xiàn)眼分泌物增多、眼部不適，用清水擦洗眼部分泌物，眼部不適即可緩解，繼續(xù)用藥15 部，停用三種藥物3 d后上述癥狀消失?；颊哂?021年7月8日再次前往我院門(mén)診復(fù)查，大便已基本正常，考慮腸道多發(fā)潰瘍?cè)俅谓o予上述3種藥物，服藥3 d即出現(xiàn)眼部分泌物增多、眼部不適，以清水沖洗分泌物后眼部不適即可緩解，停藥2 d后上述癥狀消失。停藥后臍周疼痛不適癥狀出現(xiàn)反復(fù)，于2021年12月24日我院行腸鏡檢查示回腸末端多發(fā)潰瘍，現(xiàn)患者為求進(jìn)一步診治來(lái)我院?；颊叻裾J(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史，否認(rèn)乙型肝炎、結(jié)核等傳染病史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。無(wú)吸煙史，飲酒40余年，戒酒1個(gè)月。

入院體檢：體溫 36.4 ℃，心率88 次·min-1，呼吸 20 次·min-1，血壓 135/101 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，精神可，胸腹部觸診無(wú)特殊異常。入院診斷：腹痛原因待查，結(jié)腸炎待查。

入院后予以布拉氏酵母菌散劑0.5 g，po，bid，調(diào)節(jié)腸道菌群、匹維溴銨片50 mg，po，tid，緩解腹痛和復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊(地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：211202)每次2粒，po，tid，修復(fù)腸道黏膜治療，用藥3 d患者再次出現(xiàn)眼部分泌物增多、眼部不適癥狀，未給予特殊處理，停藥后1 d該癥狀緩解，后患者轉(zhuǎn)心臟大血管外科行脾動(dòng)脈支架置入術(shù)后繼續(xù)予以匹維溴銨片、康復(fù)新液和布拉氏酵母菌散劑治療，未再出現(xiàn)眼部分泌物增多和眼部不適癥狀。

2 討論

2.1藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 患者入院前曾2次同時(shí)服用復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散和康復(fù)新液，用藥后均出現(xiàn)眼部分泌物增多的癥狀，停藥后癥狀消失，考慮藥品不良反應(yīng)(ADR)與上述藥品有關(guān)，但不能確定目標(biāo)藥品。入院后給予復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊、布拉氏酵母菌散、匹維溴銨片，患者服藥3 d后再次出現(xiàn)眼部分泌物增多，停用所有藥物1 d后，該癥狀緩解，后患者轉(zhuǎn)心臟大血管外科行脾動(dòng)脈支架置入術(shù)后，除未用復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊外，繼續(xù)給予匹維溴銨片、康復(fù)新液和布拉氏酵母菌散劑治療相關(guān)疾病，患者未再出現(xiàn)眼部分泌物增多的癥狀，綜合入院前后用藥過(guò)程，初步判斷患者出現(xiàn)眼部分泌物增多的不良反應(yīng)與復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊的使用存在時(shí)間關(guān)聯(lián)性。查閱復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊藥品說(shuō)明書(shū)發(fā)現(xiàn)其“不良反應(yīng)”項(xiàng)為“尚未見(jiàn)有關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道“，進(jìn)一步檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，僅1篇文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊致眼瞼水腫1例[1]，尚無(wú)致眼分泌物增多的報(bào)道。采用諾氏(Naranjo) 不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)估復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊與該不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，評(píng)分為9分，說(shuō)明本病例出現(xiàn)眼部分泌物增多的不良反應(yīng)與復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊的關(guān)聯(lián)性為“肯定”。因此判斷患者眼部分泌物增多、眼部不適由復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊引起。

2.2不良反應(yīng)發(fā)生的原因及機(jī)制 復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊主要由L-谷氨酰胺、人參、茯苓、白術(shù)、甘草(蜜炙)組成，對(duì)腸道黏膜屏障有修復(fù)及重建功能，臨床用于治療急、慢性腸道疾病[2-4]。其說(shuō)明書(shū)記述“尚未見(jiàn)有關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道”，文獻(xiàn)僅見(jiàn)1例患者出現(xiàn)眼瞼水腫、頭皮奇癢的報(bào)道[1]，筆者尚未見(jiàn)致眼分泌物增多的報(bào)道。其他含L-谷氨酰胺的制劑復(fù)方谷氨酰胺腸溶顆粒已報(bào)道嗜睡[5]、皮膚變態(tài)反應(yīng)[6]等不良反應(yīng)。

眼部分泌物增多可能與病毒性角結(jié)膜、急性過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性過(guò)敏性結(jié)膜炎、沙眼、先天性青光眼等有關(guān)[7]，但這些疾病的眼部分泌物為血性、膿性、水樣、黏性分泌物，且多需特殊處理才可緩解，而該患者的眼部分泌物性狀正常，且清水清洗后即可緩解，與上述疾病不符。同時(shí)該患者眼部分泌物增多與中醫(yī)理論中的“上火”癥狀“口干、眼眵多，甚則鼻衄等不適之象”[8]相似，但目前“上火”的現(xiàn)代作用機(jī)制尚不明確，可能與能量過(guò)剩、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)功能偏低[9]、腸道微生態(tài)失衡[10]等有關(guān)。

復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊處方成分為L(zhǎng)-谷氨酰胺、人參、甘草(蜜炙)、白術(shù)、茯苓。筆者在中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、SinoMed、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed等英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)其組分的不良反應(yīng)及藥理作用進(jìn)行了檢索，其中僅中醫(yī)理論認(rèn)為服用人參可導(dǎo)致“上火”[8]，其他組分均未見(jiàn)類(lèi)似不良反應(yīng)的報(bào)道。人參具有補(bǔ)氣固脫、健脾益肺、養(yǎng)血生津的功效，主要含人參皂苷、人參多糖、揮發(fā)油類(lèi)等成分[11-12]。研究表明服用人參導(dǎo)致“上火”與其所含的二醇型、三醇型人參皂苷、人參總皂苷及人參多糖等作用于神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等有關(guān)，但其化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制的科學(xué)依據(jù)尚不充分，有待進(jìn)一步深入研究來(lái)明確[13]。

上述資料表明該患者眼部分泌物增多可能與復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊所含的人參有關(guān)，但中藥成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，研究尚不充分，無(wú)法排除其他中藥成分是否可導(dǎo)致該不良反應(yīng)，因此現(xiàn)有資料無(wú)法明確復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊導(dǎo)致該不良反應(yīng)的具體作用機(jī)制。

2.3復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊的安全性監(jiān)護(hù)提示 雖然該藥目前安全性較好[14]，但臨床醫(yī)師或藥師在患者使用復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊時(shí)除關(guān)注其有效性，仍需監(jiān)護(hù)其安全性，包括眼瞼水腫、頭皮奇癢、眼部分泌物增多等不良反應(yīng)。