擴(kuò)大慢性乙型肝炎治療

莊 輝

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病原生物學(xué)系暨感染病研究中心， 北京 100191

慢性乙型肝炎(CHB)是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，全球80億人口中，20億人 (1/4) 曾感染HBV，其中2.9億人為慢性HBV感染者，25%將發(fā)展成肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)，每年因HBV相關(guān)死亡約100萬例[1](圖1)。2016年第69屆世界衛(wèi)生大會上通過了《消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害》決議[2]。2022年第75屆世界衛(wèi)生大會通過了《2022—2030年全球衛(wèi)生部門關(guān)于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃》決議[3]，對2016年消除病毒性肝炎的決議進(jìn)行了修訂。該2個決議均要求：到2030年CHB新發(fā)病下降90%，死亡下降65%。但據(jù)Polaris Observatory HBV Collaborators報告[4]，全球CHB診斷率和治療率僅分別為12.7%和8%；我國分別為22%和17%，距離世界衛(wèi)生組織(WHO) 提出的到2030年乙型肝炎診斷率和治療率分別達(dá)到90%和80%還有很大差距。

圖1 全球HBV感染和疾病負(fù)擔(dān) (引自參考文獻(xiàn)[1])

全球CHB治療率低，其原因之一是：目前各國CHB診治指南 (以下簡稱《指南》) 推薦的治療標(biāo)準(zhǔn)過嚴(yán)。韓國Sinn等[5]對3624例慢性HBV感染者進(jìn)行多中心回顧性隊列研究，中位隨訪時間為4.6年，累積發(fā)生HCC 161例 (4.4%)，其中不符合亞太、美國和歐洲肝病學(xué)會《指南》[6-8]治療標(biāo)準(zhǔn)的分別占64.0%、46.0%和33.5%，說明這些患者應(yīng)給予抗病毒治療，以預(yù)防HCC的發(fā)生。一項系統(tǒng)綜述[9]分析21個研究，包括 3881例CHB患者接受核苷 (酸) 類似物(NUC)治療平均或中位數(shù)至少2年以上，另534例CHB患者未治療，2組均隨訪46 (32～108) 個月，雖然治療組的HCC發(fā)病率 (2.8%，109/3881) 顯著低于未治療組 (6.4%，34/534)(P=0.003)，但治療組仍有HCC發(fā)生，提示這些患者應(yīng)更早接受抗病毒治療。一項歐洲研究[10]對10個中心2951例接受恩替卡韋 (entecavir, ETV) 或替諾福韋酯 (tenofovir, TDF) 治療、基線無HCC的CHB成年白人患者隊列進(jìn)行隨訪， 并對前5年未發(fā)生HCC的1205例CHB患者繼續(xù)隨訪5～10年 (中位數(shù)6.8年) ，發(fā)現(xiàn)前5年HCC發(fā)病率 (5.2%, 101/1951) 顯著高于后5年 (1.4%，17/1205)，該研究也提示這些CHB患者應(yīng)更早啟動抗病毒治療。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的年齡越小，累積肝硬化和HCC發(fā)生率越低[11]。Yuen等[12]對298例HBsAg消失的CHB患者隨訪中位數(shù)108個月，發(fā)現(xiàn)在50歲前HBsAg消失者的HCC發(fā)生率(0/151)顯著低于50歲后HBsAg消失者 (15.6%, 7/147) (P=0.004)，再次說明應(yīng)對CHB患者更早啟動抗病毒治療。

目前擴(kuò)大CHB抗病毒治療策略主要有2種：(1) 簡化現(xiàn)行《指南》的治療標(biāo)準(zhǔn)，如對HBeAg陽性和陰性CHB啟動治療的血清ALT、HBV DNA和疾病嚴(yán)重度的閾值不絕對化；對不確定期患者主要按HBV DNA水平指導(dǎo)治療；對所有肝硬化患者進(jìn)行治療，不考慮ALT和HBV DNA水平等[13](圖2)；(2) 全治策略，即對所有HBV DNA陽性CHB患者進(jìn)行抗病毒治療[14](圖3)。

圖2 慢性HBV感染者治療 (引自參考文獻(xiàn)[13])

Wong等[14]對美國實驗室數(shù)據(jù)庫中有2次HBV檢測結(jié)果的89 259例CHB進(jìn)行分析，排除合并感染人免疫缺陷病毒 (HIV)和急性乙型肝炎患者后，其余54 942例為CHB，按美國、歐洲、亞太肝病學(xué)會《指南》和美國亞裔CHB管理專家共識[6-8,15]，符合治療標(biāo)準(zhǔn)的CHB患者分別占6.7%、6.2%、5.8%和16.4%。爾后按以下4種簡化的治療標(biāo)準(zhǔn)分析，策略1： HBV DNA>20 000 IU/mL+ALT升高；策略2： HBV DNA>2000 IU/mL+ALT升高；策略3： HBV DNA>2000 IU/mL+ALT任意；策略4： HBV DNA可測到+ALT任意，符合策略1、2、3和4治療標(biāo)準(zhǔn)的患者分別占10.3%、14.1%、27.8%和87.2% (圖3)。策略4即全治策略可達(dá)到WHO提出的到2030年CHB治療率80%的目標(biāo)。Razavi-Shearer等[16]報告，篩查并治療所有HBsAg陽性者具有良好的成本效益比。

圖3 慢性HBV感染者4種治療策略的治療率 (引自參考文獻(xiàn)[14])

韓國也有類似報告[17]，2020年韓國估計有CHB患者140.9萬例，絕大多數(shù)于1995年前出生，按3種簡化的治療策略分析并與現(xiàn)行治療策略比較。該3種種簡化的治療策略是，策略1：現(xiàn)行治療策略但肝硬化無需考慮HBV DNA載量；策略2：策略1+無肝硬化CHB患者 ALT≥ULN治療；策略3：策略2+ALT任意，HBV DNA≥2000 IU/mL治療，假設(shè)所有治療策略均按70%符合治療標(biāo)準(zhǔn)的患者接受治療。策略1可減少13 000例HCC，減少11 800例死亡；策略2可減少26 700例HCC, 減少23 300例死亡；策略3可減少43 300例HCC，減少37 000例死亡 (圖4)。所有3種簡化治療策略均有較高的成本效益比，但策略3最佳。

圖4 3種簡化治療策略比較 (引自參考文獻(xiàn)[16])

2022年11月9日美國乙型肝炎基金會召開“擴(kuò)大乙型肝炎治療指南”報告會，該基金會醫(yī)學(xué)部主任Gish醫(yī)學(xué)博士提出“CHB全治策略”， 即對所有HBV DNA陽性者進(jìn)行抗病毒治療，其理由是：(1)全球每年因CHB相關(guān)肝病死亡80萬例，即每分鐘死亡2例，疾病負(fù)擔(dān)重；(2)消除乙型肝炎目標(biāo)并不比10年前更接近；(3)近10年來CHB診治無明顯改變，說明現(xiàn)有的CHB指南/指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)過嚴(yán)是治療和消除乙型肝炎的障礙；(4)CHB患者報告的預(yù)后及其對生活質(zhì)量的影響與HBV DNA水平有關(guān)；(5)存在乙型肝炎歧視；(6)發(fā)生HCC風(fēng)險是從HBV DNA整合開始，ALT升高可增加HCC風(fēng)險，早治療可減少整合和降低整合子的活性；(7)HBV是經(jīng)血液傳播的病毒，病毒載量越低傳染性越小，沒有病毒就沒有傳播；(8)1/3 ALT低水平但高HBV復(fù)制的免疫耐受期患者有顯著的肝纖維化；(9)1/4 CHB患者有代謝相關(guān)脂肪性肝病，可明顯增加HCC的風(fēng)險；(10)1/6 HBV患者因嗜酒有發(fā)生酒精性肝病風(fēng)險，酒精性肝病可增加HCC和肝硬化風(fēng)險；(11)年輕時，即在發(fā)展為免疫耐受或免疫耗竭前，對抗病毒治療的應(yīng)答最好；(12)治療所有HBV DNA陽性者具有成本效益，并可節(jié)約成本。

擴(kuò)大CHB治療的前提是盡早發(fā)現(xiàn)HBV DNA陽性患者。據(jù)估計，目前我國一般人群的HBsAg流行率為6.1%，約有8600萬HBsAg陽性者[18]，但僅22%被診斷，78%慢性HBV感染者尚未被發(fā)現(xiàn)。因此，應(yīng)在一般人群中普遍開展一次性HBsAg篩查，提高診斷率和治療率。美國報告[19-20]，對HBsAg流行率0.24%的一般人群普遍篩查具有成本效益并可獲益，我國也有類似報道[21]。

2022年4月美國免疫實踐咨詢委員會建議，除對新生兒普遍接種乙型肝炎疫苗并對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童補種外，應(yīng)對19～59歲成人普遍接種乙型肝炎疫苗。據(jù)估計，實施成人乙型肝炎疫苗免疫策略后，可減少急性HBV感染25%、暴發(fā)性肝炎21%～26%、慢性HBV感染25%、HCC 30%、肝病相關(guān)死亡27%[22]。因此，只有對新生兒和易感成人普遍接種乙型肝炎疫苗，對一般人群普遍篩查HBsAg并對所有HBV DNA陽性者進(jìn)行抗病毒治療，才能達(dá)到WHO提出的到2030年消除乙型肝炎的目標(biāo)。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。