堿性磷酸酶與前白蛋白比值對(duì)肝細(xì)胞癌根治性切除術(shù)后患者預(yù)后及并發(fā)癥的預(yù)測(cè)價(jià)值

陳勝燈， 牟志強(qiáng)， 陳忠垚， 溫 劍， 李 秋

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 普通外科(肝膽)， 四川 瀘州 646000

原發(fā)性肝癌是目前全世界第6大常見(jiàn)惡性腫瘤，是腫瘤相關(guān)第3大死因[1]，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[2-3]。其中，肝細(xì)胞癌(HCC)是肝癌中最常見(jiàn)的病理類型，占75%～85%[4]，HCC根治性切除術(shù)是一種潛在治愈方法[5]，但存在腫瘤復(fù)發(fā)及長(zhǎng)期生存狀況不佳等問(wèn)題[6]。根治性切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為30.9%～42.6%，這不僅會(huì)增加患者的住院時(shí)間和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且對(duì)HCC的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[7-11]。

營(yíng)養(yǎng)不良和全身炎癥反應(yīng)是HCC患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。堿性磷酸酶(ALP)與前白蛋白(PA)比值(alkaline phosphatase-to-prealbumin，APR)可用于患者營(yíng)養(yǎng)和炎癥狀態(tài)的評(píng)估，已被證實(shí)與胃癌的預(yù)后相關(guān)[12]，但APR對(duì)HCC的預(yù)測(cè)價(jià)值尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本文回顧性分析217例HCC患者的臨床病理資料，探討術(shù)前APR與HCC根治性切除術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2013年1月—2021年8月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科因HCC行根治性切除術(shù)的400例患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床病理資料完整并獲得隨訪；(2)術(shù)前無(wú)新輔助化療、放療或其他針對(duì)惡性腫瘤的治療病史；(3)首次行根治性切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為HCC，手術(shù)切緣陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)采血前1周內(nèi)曾服用對(duì)ALP水平有顯著影響藥物；(2)合并新近發(fā)生的骨折；(3)存在腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)合并HCV感染；(5)合并其他惡性腫瘤；(6)合并術(shù)前腫瘤破裂。

1.2 臨床資料收集 (1)術(shù)前變量：患者的性別、年齡、合并疾病(高血壓、糖尿病、慢性乙型肝炎)、Child-Pugh分級(jí)、CNLC分期、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(TBil、ALT、ALP、PA、Alb、AFP)；(2)術(shù)中及術(shù)后情況：手術(shù)途徑(開(kāi)腹、腹腔鏡)、切除范圍、術(shù)中輸血、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況；(3)術(shù)后病理學(xué)檢查情況：肝硬化、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤切緣及腫瘤的分化情況；(4)APR采用以下公式計(jì)算：APR=[ALP(U/L)]/[PA(mg/L)]

1.3 隨訪 采用門診與電話相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至2021年11月4日。術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后1年后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括：肝腎功能、甲胎蛋白和腹部超聲檢查，對(duì)于疑似復(fù)發(fā)的病例，進(jìn)一步行CT或MRI檢查?？偵嫫?overall survival，OS)定義為手術(shù)日期到隨訪截止日期，或因腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡的日期。無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)定義為手術(shù)日期到隨訪截止日期，或首次復(fù)發(fā)日期。

1.4 術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后并發(fā)癥定義為術(shù)后住院期間出現(xiàn)的腹腔出血、消化道出血、膽漏、乳糜漏、胸腔積液、腹水、肝衰竭[13]、切口感染、肺部感染、腹腔感染、菌血癥表現(xiàn)。采用Clavien-Dindo分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分級(jí)，將 Ⅰ、Ⅱ 級(jí)的術(shù)后并發(fā)癥歸為一般并發(fā)癥，將Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)的術(shù)后并發(fā)癥歸為重癥并發(fā)癥[14-15]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0、MedCalc 18.2及X-Tile軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法估計(jì)生存率并繪制生存曲線，通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異。

采用Cox回歸模型分析影響預(yù)后的獨(dú)立因素。采用Logistic模型分析影響術(shù)后重癥并發(fā)癥的獨(dú)立因素。通過(guò)受試者工作特征曲線(ROC曲線)判斷對(duì)術(shù)后重癥并發(fā)癥的預(yù)測(cè)價(jià)值，ROC曲線下面積(AUC)的比較采用配對(duì)比較的方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有217例患者進(jìn)入研究，其中男189例(87.1%)，女28例(12.9%)，平均年齡(53.6±10.9)歲。高血壓36例(16.6%)，無(wú)高血壓181例(83.4%)；糖尿病24例(11.1%)，無(wú)糖尿病193例(88.9%)；HBV感染211例(97.2%)，無(wú)HBV感染6例(2.8%)。

2.2 最佳截?cái)嘀档拇_定 X-Tile統(tǒng)計(jì)軟件確定APR的最佳截?cái)嘀禐?.5，以最佳截?cái)嘀禐榻?，將患者分為低APR組(APR<0.5)111例，高APR組(APR≥0.5)106例。

2.3 術(shù)前APR與HCC患者臨床病理特征的關(guān)系 術(shù)前高APR組與低APR組相比，在ALT、Alb、CNLC分期、手術(shù)途徑、腫瘤數(shù)量、肝硬化、術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥及重癥并發(fā)癥的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。而兩者性別、年齡、高血壓、糖尿病、慢性乙型肝炎、TBil、AFP、Child-Pugh分級(jí)、輸血、術(shù)中出血量、腫瘤大小、分化程度、手術(shù)切除范圍及手術(shù)時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 術(shù)前APR與HCC患者的臨床病理特征的關(guān)系

續(xù)表1

2.4 HCC根治性切除術(shù)后患者的OS及其影響因素 217例患者中，隨訪期間因HCC復(fù)發(fā)而死亡的74例，1、3、5年生存率分別為 82.7%、66.3%和 59.0%。單因素分析結(jié)果顯示，AFP、CNLC分期、腫瘤大小、切除范圍、APR、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥與HCC根治性切除術(shù)患者的OS相關(guān)(P值均<0.05)。多變量Cox回歸分析顯示，AFP、CNLC分期、腫瘤大小和APR水平是HCC根治性切除術(shù)后患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 HCC患者OS的單變量及多變量Cox分析

低APR組中因HCC復(fù)發(fā)而死亡的患者有26例，1、3、5年生存率為86.0%、74.9%、71.3%；高APR組中因HCC復(fù)發(fā)而死亡的患者48例，1、3、5年生存率為79.2%、57.5%、47.0%。單變量生存分析顯示，低APR組和高APR組的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.825，P=0.002)(圖1)。

圖1 HCC切除術(shù)后患者OS的生存曲線

2.5 HCC根治性切除術(shù)后患者的RFS及其影響因素 217例患者中，隨訪期間復(fù)發(fā)85例，1、3、5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為 79.4%、62.0%和 52.7%。單因素分析結(jié)果顯示，AFP、CNLC分期、腫瘤大小、APR、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥與HCC根治性切除術(shù)患者的RFS有關(guān)(P值均<0.05)。多因素Cox分析結(jié)果顯示， CNLC分期、腫瘤大小和APR水平是HCC根治性切除術(shù)后患者RFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P值均<0.05)(表3)。

表3 HCC患者RFS的單變量及多變量Cox分析

低APR組111例，隨訪期間HCC復(fù)發(fā)34例，1、3、5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為82.3%、69.4%、61.3%；高APR組106例，隨訪期間HCC復(fù)發(fā)51例，1、3、5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為76.2%、54.4%、44.2%。單變量生存分析顯示，低APR組和高APR組無(wú)復(fù)發(fā)生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.769，P=0.016)(圖2)。

圖2 HCC切除術(shù)后患者RFS的生存曲線

2.6 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)因素 56.2%(122/217)的患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，重癥并發(fā)癥的發(fā)生率為35.9%(78/217)，包括腹腔出血7例、消化道出血15例、膽漏7例、乳糜漏1例、胸腔積液47例、腹水45列、肝衰竭54例、切口感染7例、肺部感染13例、腹腔感染3例、菌血癥2例。單因素分析結(jié)果顯示，高血壓、ALT水平、CNLC分期、手術(shù)途徑、肝硬化和APR水平是HCC術(shù)后重癥并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)因素(P值均<0.05)。將以上變量納入多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓、開(kāi)腹手術(shù)、肝硬化、高APR水平是HCC術(shù)后重癥并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表4)。

表4 HCC術(shù)后重癥并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)因素的單變量及多變量回歸分析

繪制術(shù)前APR、ALP和PA預(yù)測(cè)術(shù)后重癥并發(fā)癥發(fā)生的ROC曲線(圖 3)，AUC分別為0.625(95%CI：0.547～0.702)，0.613(95%CI：0.534～0.693)和0.554(95%CI：0.474～0.634)。其中，APR與PA的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.164，P<0.05)。

圖3 HCC術(shù)后重癥并發(fā)癥的ROC曲線

3 討論

ALP廣泛分布于人的肝、骨、腸、腎、胎盤和多種腫瘤中, 具有誘導(dǎo)有機(jī)焦磷酸鹽水解的催化功能，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫功能、礦物質(zhì)代謝和血管鈣化中發(fā)揮重要作用[16-18]。ALP可用于HCC破裂預(yù)測(cè)、腫瘤成像及骨腫瘤鑒別[19-21]，與食管癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和腎癌的預(yù)后相關(guān)[12,22-24]。

PA，也稱為轉(zhuǎn)甲狀腺素，主要在肝臟產(chǎn)生，是一種結(jié)合和運(yùn)輸甲狀腺激素和維生素A的蛋白[25]。與白蛋白相比，PA的生物半衰期較短，幾乎不受外源性白蛋白補(bǔ)充劑的影響[26]，故能更客觀地反映患者近期營(yíng)養(yǎng)狀況和肝病嚴(yán)重程度，將其納入術(shù)前評(píng)估，可對(duì)手術(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層、預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥[27-34]。此外，PA的合成受到炎癥環(huán)境的抑制作用，故能反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)強(qiáng)度[27,35]。有研究[30,36-37]表明HCC患者術(shù)前較低的PA水平與較差的預(yù)后相關(guān)。

APR作為ALP與PA的比值，首次由Li等[12]提出，并證明APR是胃癌術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，APR水平與患者臨床病理特征關(guān)系的分析結(jié)果顯示,高APR與患者較高的CNLC分期、肝硬化萎縮、腫瘤數(shù)目及術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)。李長(zhǎng)賢等[38]研究顯示，不同CNLC分期HCC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)模式及預(yù)后不同，腫瘤的數(shù)目是影響患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立因素。Kim等[39]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化是HCC預(yù)后和復(fù)發(fā)的重要因素。有研究[7,9]顯示，術(shù)后并發(fā)癥可影響HCC術(shù)后的長(zhǎng)期生存及早期復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前APR與HCC患者根治性切除術(shù)后預(yù)后相關(guān)，生存曲線結(jié)果提示高APR、低APR兩組患者總生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多變量Cox回歸分析顯示，APR為HCC根治性切除術(shù)后患者死亡及復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。

高APR組術(shù)后重癥并發(fā)癥發(fā)生率為46.2%，明顯高于低APR組的26.1%(P<0.05)，筆者提出可以利用APR預(yù)測(cè)HCC術(shù)后重癥并發(fā)癥的發(fā)生。經(jīng)單因素及多因素Logistic分析顯示，APR是HCC根治性切除術(shù)后重癥并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)后因素。APR與HCC術(shù)后重癥并發(fā)癥關(guān)系的AUC為0.625，高于ALP、PA，其中APR與PA的AUC有明顯差異,說(shuō)明采用APR預(yù)測(cè)術(shù)后重癥并發(fā)癥的發(fā)生有一定的準(zhǔn)確性。

APR在一定程度上反映了HCC患者的全身炎癥反應(yīng)、機(jī)體免疫力及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。高APR患者可能存在較強(qiáng)的全身炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下、腫瘤細(xì)胞較強(qiáng)侵襲性等情況，暗示患者術(shù)后預(yù)后不良。對(duì)于此類患者，術(shù)后應(yīng)密切隨訪，必要時(shí)可采取更加積極的治療策略。但目前APR與HCC間的分子機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。本研究樣本量較小，為單中心回顧性研究，結(jié)論尚需多中心、前瞻性研究結(jié)果來(lái)證實(shí)。

倫理學(xué)聲明：本研究于2022年5月30日通過(guò)西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KY2022194，均取得所有患者或家屬知情同意。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳勝燈負(fù)責(zé)選題，收集分析資料，撰寫文章；牟志強(qiáng)、陳忠垚參與選題，收集資料；溫劍、李秋指導(dǎo)撰寫文章，提供修改意見(jiàn)并最終定稿。