郭蓉蓉，楊娟利，劉玲莉，吉兆華，遆新宇

(空軍軍醫(yī)大學(xué)：1西京醫(yī)院呼吸與危重癥科，2軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系軍隊(duì)防疫與流行病學(xué)教研室，陜西 西安 710032)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以慢性呼吸系統(tǒng)癥狀、結(jié)構(gòu)性肺異常、肺功能損害為特征的臨床綜合征[1]。目前全球COPD患者約有3.84億，2016年統(tǒng)計(jì)報(bào)告提示COPD在全球慢性病死亡率中排名第三[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)和印度占世界所有COPD病例的50%以上[1,3]。吸煙仍是導(dǎo)致全球COPD的主要原因。在低收入國(guó)家，污染燃料或煙霧吸入占比較高，環(huán)境污染和二手煙接觸情況在近20年內(nèi)大幅增加，未來可能成為COPD發(fā)生的主要原因[2]，遺傳因素也發(fā)揮重要作用，COPD的發(fā)生呈家族聚集性[4]。

根據(jù)《COPD全球倡議指南》，按照第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)可將COPD分為輕度(FEV1%≥80%)、中度(50%≤FEV1%<80%)、重度(30%≤FEV1%<50%)、極重度(FEV1%<30%)[5]4個(gè)等級(jí)，F(xiàn)EV1與COPD死亡率密切相關(guān)，是體質(zhì)量指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難和運(yùn)動(dòng)能力指數(shù)的組成部分之一[6]，因此不同的肺功能分級(jí)對(duì)患者的預(yù)后情況有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，有研究表明免疫功能指標(biāo)和炎癥因子指標(biāo)與肺功能分級(jí)相關(guān)[7-9]，這些研究大都基于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，有一定診斷價(jià)值，但對(duì)預(yù)防肺功能惡化的意義較小，近年來隨著環(huán)境污染加重、人們經(jīng)濟(jì)水平提高、生活方式快速變化及疾病防護(hù)意識(shí)加強(qiáng)，COPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素構(gòu)成也發(fā)生一定變化，與COPD相關(guān)的危險(xiǎn)因素是否與其嚴(yán)重程度相關(guān)，目前研究報(bào)道較少。因此，為了更早發(fā)現(xiàn)高危人群和預(yù)防COPD患者肺功能惡化，我們采用病例對(duì)照研究方法，探討COPD發(fā)病和不同分級(jí)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防COPD發(fā)生及肺功能的惡化提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究選取2020年12月至2021年10月在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診確診的COPD患者168例作為病例組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《COPD全球倡儀指南》確診為COPD的患者；②年齡≥40歲；③有近1個(gè)月內(nèi)肺功能報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有認(rèn)知障礙，不能配合完成調(diào)查問卷；②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病(哮喘除外)。采取頻數(shù)匹配選取154例患者作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②同期到呼吸科門診檢查肺功能擬行外科手術(shù)的患者；③肺功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并呼吸系統(tǒng)疾病。本研究通過空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審查批準(zhǔn)(許可證號(hào)：KY20212201-C-1)。所有調(diào)查者均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 問卷調(diào)查 采用問卷調(diào)查方式，詢問調(diào)查由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員以面對(duì)面詢問的方式完成。調(diào)查內(nèi)容主要包括：研究對(duì)象一般資料、危險(xiǎn)因素暴露史、COPD治療情況、COPD評(píng)估測(cè)試(COPD Assessment Test，CAT)評(píng)分以及改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸困難量表(modified Medical Research Council dyspnea scale，mMRC)評(píng)分。其中職業(yè)粉塵接觸史定義為：既往從事采礦、采石、鑄造、谷塵、油漆、化工和其他職業(yè)超過1年[10]。長(zhǎng)期使用的家庭燃料類型定義為：在COPD確診前20年中使用時(shí)間最長(zhǎng)的燃料，包括污染燃料和清潔燃料。污染燃料指在烹飪、取暖等家庭活動(dòng)中由于低效燃燒造成家庭空氣污染的家庭能源，包括生物燃料(木頭、動(dòng)物糞便、木炭、柴草、農(nóng)作物廢料)、煤和煤油；清潔燃料指電、石油氣、天然氣、沼氣、太陽能和乙醇[11]。本研究的參與者使用的家庭污染燃料主要為煤炭、柴草，清潔燃料主要為電和天然氣。距離公路的距離是指家庭居住點(diǎn)或者戶外活動(dòng)點(diǎn)距離最近繁華馬路的直線距離，繁華馬路定義為每日有10 000輛以上的機(jī)動(dòng)車經(jīng)過的馬路[12]。

1.2.2 肺功能檢測(cè) 所有參與者均接受肺功能檢查，主要包括基礎(chǔ)肺功能測(cè)試、支氣管舒張實(shí)驗(yàn)兩部分，測(cè)量指標(biāo)主要包括FEV1、用力肺活量等。參與者完成基礎(chǔ)肺功能測(cè)試后，進(jìn)行支氣管舒張實(shí)驗(yàn)。肺功能檢查采用德國(guó)JAEGER自動(dòng)肺功能儀，肺功能測(cè)試采用深吸氣法流速容量測(cè)試，由醫(yī)生統(tǒng)一操作，支氣管舒張劑使用硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑(萬托林，葛蘭素史克公司)，用量為200 μg/(次·人)。

1.2.3 胸部CT檢查 研究對(duì)象于影像科完成胸部CT檢查，由影像科醫(yī)生出具診斷報(bào)告，呼吸科醫(yī)生再次閱片，如結(jié)果不一致由研究組指定的呼吸系統(tǒng)影像學(xué)專家閱片確認(rèn)。

1.2.4 質(zhì)量控制 經(jīng)由統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員，對(duì)所有參與者面訪調(diào)查，調(diào)查結(jié)束后，調(diào)查員對(duì)問卷進(jìn)行審核，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)予以糾正并剔除不合格問卷。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)病例組和對(duì)照組一般人口學(xué)特征進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)。采用二元logistic回歸分析模型分析危險(xiǎn)因素與COPD的關(guān)系，計(jì)算OR及其95%CI。采用Kruskal-WallisH非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析肺功能不同分級(jí)、mMRC及CAT評(píng)分相關(guān)危險(xiǎn)因素的平均秩與P值。采用Mantel-Haenszelχ2檢驗(yàn)檢測(cè)mMRC、CAT與疾病加重次數(shù)和肺功能分級(jí)的相關(guān)性。上述方法均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

病例組和對(duì)照組均衡性檢驗(yàn)，性別、年齡、文化程度均衡可比(P>0.05)，BMI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 病例組和對(duì)照組的一般特征 [n(%)]

2.2 COPD影響因素的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：BMI>24 kg/m2、吸煙史、14歲前長(zhǎng)期與吸煙者同住、居住于磚瓦平房或窯洞、長(zhǎng)期使用煤炭/柴草作為燃料、工作接觸有害氣體和粉塵、有害氣體和粉塵接觸時(shí)間>20年及父母呼吸道有慢性病史均與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示：COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與有吸煙史、使用時(shí)間最長(zhǎng)的燃料類型是煤炭/柴草、工作中接觸粉塵、父母有呼吸道慢性病史呈正相關(guān)。吸煙者與不吸煙者相比風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.154，95%CI：1.160～3.998，P<0.05)。長(zhǎng)期使用煤炭/柴草燃料與使用天然氣/電磁爐相比風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.560，95%CI：1.060～6.185，P<0.05)。工作接觸粉塵與未接觸粉塵相比風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.388，95%CI：1.204～4.738，P<0.05)。父母有呼吸道慢性病史與無慢性病史相比風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=5.488，95%CI：2.634～11.430，P<0.01，表2)。

表2 COPD影響因素的單因素和多因素logistic回歸分析

2.3 與肺功能分級(jí)相關(guān)的因素

病例組共入組168人，5人因肺功能報(bào)告不全剔除，其余163人按照FEV1%分為輕度、中度、重度、極重度組，各組病例數(shù)分別為40(24.5%)，59(36.2%)、34(20.9%)、30(18.4%)。為明確與肺功能損傷相關(guān)的因素，行Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，結(jié)果顯示BMI、最初開始吸煙年齡、出現(xiàn)癥狀時(shí)間、過去使用吸入性藥物及合并哮喘與COPD嚴(yán)重程度相關(guān)。隨后使用Bonferroni法進(jìn)行兩兩組間比較(圖1)，發(fā)現(xiàn)輕度組和重度組在是否合并哮喘差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；輕度組和重度組、極重度組，中度組和重度組、極重度組出現(xiàn)癥狀的時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；輕度組和重度組最初開始吸煙的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；輕度組與重度組、極重度組的BMI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；輕度組與中度組、重度組、極重度組在過去是否使用吸入性藥物上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。

圖1 不同肺功能分組相關(guān)因素的Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)(aP<0.05， bP<0.01)

2.4 與mMRC相關(guān)的因素

mMRC是根據(jù)患者呼吸困難的程度由輕到重分為0～4級(jí)。為明確與mMRC相關(guān)的因素，行Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，結(jié)果顯示目前使用的燃料類型和是否吸氧與mMRC分級(jí)相關(guān)，采用Bonferroni法行組間兩兩比較提示，mMRC的0級(jí)和2級(jí)在目前使用燃料類型上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；0級(jí)和3級(jí)，1級(jí)和3級(jí)，2級(jí)和3級(jí)之間在是否長(zhǎng)期吸氧治療上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01，圖2)。

mMRC：改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸困難量表。 aP<0.05，bP<0.01。

2.5 與CAT相關(guān)的因素

根據(jù)患者的CAT評(píng)分，分為3組：A組(<15分)、B組(15～25分)、C組(>25分)。為明確與CAT相關(guān)的危險(xiǎn)因素，行Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，與CAT相關(guān)的危險(xiǎn)因素為：確診前居住時(shí)間最長(zhǎng)的房屋類型、確診前使用時(shí)間最長(zhǎng)的燃料類型、目前使用的燃料類型，采用Bonferroni法行兩兩組間比較提示(圖3)，A組和C組、B組和C組在居住時(shí)間最長(zhǎng)的房屋類型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組和C組、B組和C組在確診前使用時(shí)間最長(zhǎng)的燃料類型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；A組和C組、B組和C組在目前使用的燃料類型上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.6 mMRC和CAT與過去一年加重次數(shù)及肺功能分級(jí)的相關(guān)性

為明確mMRC和CAT與過去一年COPD加重次數(shù)及肺功能分級(jí)的相關(guān)性，行Mantel-Haenszelχ2檢驗(yàn)，結(jié)果提示：mMRC與過去一年加重次數(shù)、肺功能分級(jí)存在正相關(guān)關(guān)系，r值分別為0.265、0.213，CAT與過去一年加重次數(shù)、肺功能分級(jí)存在正相關(guān)關(guān)系，r值分別為0.325、0.184。

A組：CAT評(píng)分<15分；B組：15≤CAT評(píng)分≤25分；C組：CAT評(píng)分>25分。CAT：COPD評(píng)估測(cè)試。 aP<0.05， bP<0.01。

3 討論

吸煙是公認(rèn)的COPD最主要危險(xiǎn)因素之一，煙草煙霧中至少有20種已知的致癌物質(zhì)[13]，長(zhǎng)期暴露于吸煙環(huán)境會(huì)激活活性氧，導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，造成肺泡間隙增大和肺氣腫發(fā)生[14]。本研究中吸煙者的患病風(fēng)險(xiǎn)為不吸煙者的2.154倍(OR=2.154，95%CI：1.160～3.998)，與既往研究一致[15]。戒煙、控?zé)熞琅f是全社會(huì)需要重視的問題。全世界約一半人口持續(xù)暴露在污染燃料煙霧環(huán)境中，尤其是發(fā)展中國(guó)家的偏遠(yuǎn)地區(qū)，烹飪時(shí)各種污染燃料的煙霧暴露使女性患COPD的概率增加[16]。本研究結(jié)果顯示長(zhǎng)期以煤炭、柴草為燃料，COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是使用天然氣/電的2.560倍(OR=2.560，95%CI：1.060～6.185)，與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道一致[15,17]，污染燃料的煙霧排放可同時(shí)造成空氣污染，增加空氣中PM2.5[18]，由此可見，大力提倡使用清潔燃料烹飪、取暖可預(yù)防經(jīng)濟(jì)條件落后地區(qū)COPD的發(fā)生。工作中接觸有害粉塵者COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為未接觸者的2.388倍(OR=2.388，95%CI：1.204～4.738)，我國(guó)人群職業(yè)粉塵煙霧總暴露率為20.5%，約23.6%的COPD患者(男性24.2%，女性22.6%)有職業(yè)粉塵煙霧暴露[10]，職業(yè)粉塵接觸和吸煙?；旌洗嬖?，隨著人口戒煙意識(shí)提高，職業(yè)粉塵對(duì)COPD的影響逐漸凸顯，對(duì)職業(yè)粉塵的防護(hù)教育普及也應(yīng)開始重視[19]。本研究結(jié)果提示父母有呼吸道慢性病者發(fā)生COPD的風(fēng)險(xiǎn)是父母無該疾病患者的5.488倍(OR=5.488，95%CI：2.634～11.430)，關(guān)于COPD的遺傳易感性逐漸成為研究者關(guān)注的重點(diǎn)，它是由基因和蛋白質(zhì)組成的生物網(wǎng)絡(luò)共同發(fā)揮作用[4]。因此，對(duì)于直系親屬中有呼吸道慢性疾病者，應(yīng)當(dāng)有更強(qiáng)的戒煙決心和職業(yè)粉塵接觸防護(hù)意識(shí)，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀及時(shí)行肺功能檢查。

本研究進(jìn)一步探索了與COPD嚴(yán)重程度相關(guān)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果提示輕度組與重度組患者最初開始吸煙年齡有差別，其余組之間無差異。這表示較晚吸煙可防止輕度患者的肺功能繼續(xù)損傷，而當(dāng)肺功能惡化到達(dá)中、重度時(shí)，這些因素對(duì)肺功能的影響減弱。輕、中度組與重度組、極重度組出現(xiàn)COPD癥狀的時(shí)間有差異，這意味著出現(xiàn)癥狀及時(shí)規(guī)范治療可預(yù)防輕、中度患者的肺功能繼續(xù)下降，也充分說明早期行肺功能篩查的重要性。合并哮喘的COPD患者的呼吸道癥狀重，病情惡化和住院的風(fēng)險(xiǎn)增加[20]，本研究結(jié)果提示輕、重度組是否合并哮喘有差異，提示合并哮喘會(huì)加劇肺功能的惡化。既往研究提示低BMI與COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]，本研究發(fā)現(xiàn)重度組和極重度組與輕度組的BMI有差異，因此，在COPD的治療過程中注意改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。對(duì)患者mMRC和CAT評(píng)分的危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)，吸氧、燃料類型和居住環(huán)境與患者生活質(zhì)量和癥狀相關(guān)，因此改善居住環(huán)境，使用清潔燃料對(duì)COPD患者生活質(zhì)量的提高有重要意義。最后，本研究提示mMRC和CAT分別與過去一年加重次數(shù)、肺功能分級(jí)存在正相關(guān)關(guān)系，由此可見在臨床工作中對(duì)于依從性較差和不能配合肺功能檢查的患者，可根據(jù)其癥狀和生活質(zhì)量評(píng)分估測(cè)肺功能的變化，并指導(dǎo)治療。

綜上，吸煙、長(zhǎng)期以煤炭和柴草為家庭燃料、既往工作中接觸粉塵、父母呼吸道慢性病史是COPD的主要影響因素，最初開始吸煙年齡、出現(xiàn)COPD癥狀的時(shí)間、BMI以及是否合并哮喘與COPD的嚴(yán)重程度相關(guān)，吸氧、使用的燃料類型和居住環(huán)境影響患者的生活質(zhì)量和癥狀。戒煙仍舊是未來需要關(guān)注的重點(diǎn)問題，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)將戒煙干預(yù)與臨床工作結(jié)合，使吸煙者在就診時(shí)獲得有效的戒煙幫助。在此基礎(chǔ)上提示患者做好特殊工作環(huán)境中的防護(hù)工作，大力提倡使用家庭清潔燃料，做好COPD的宣傳教育，出現(xiàn)癥狀及時(shí)治療，改善COPD患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，以減少COPD的發(fā)生或加重。