肖冰心，吳國柱

1.內(nèi)蒙古科技大學(xué) 包頭醫(yī)學(xué)院 研究生院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 超聲科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017

引言

研究表明，甲狀腺癌是近年來發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一[1]。超聲具有安全無創(chuàng)、方便快捷、可重復(fù)性高等優(yōu)點，能對甲狀腺結(jié)節(jié)進行高分辨率成像，準確判斷結(jié)節(jié)良惡性及預(yù)測淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，已成為甲狀腺結(jié)節(jié)首選的影像學(xué)檢查方式[2]。然而，超聲診斷甲狀腺結(jié)節(jié)對醫(yī)生有高度的經(jīng)驗依賴性。人工智能（Artificial Intelligence，AI）自誕生以來理論和技術(shù)日益成熟，應(yīng)用領(lǐng)域也不斷擴大，以其為依據(jù)的計算模型能夠?qū)谞钕俳Y(jié)節(jié)進行精準分類及預(yù)后評估，在臨床實踐中具有廣闊的應(yīng)用前景?；诖?，本文旨在針對AI在甲狀腺結(jié)節(jié)超聲智能診斷中的研究進展進行綜述，以期為甲狀腺癌患者診斷提供一定的理論依據(jù)。

1 AI的發(fā)展簡述

AI是計算機通過不斷學(xué)習(xí)、更新運算來模擬人類認知的過程，包括機器學(xué)習(xí)（Machine Learning，ML）、深度學(xué)習(xí)（Deep Learning，DL）和卷積神經(jīng)網(wǎng)路（Convolutional Neural Network，CNN），具體的層次關(guān)系如圖1所示。ML算法是將從輸入數(shù)據(jù)觀察到的特征映射到輸出結(jié)果，這些數(shù)據(jù)是專家預(yù)定義的手工特征，被認為能夠有效區(qū)分不同結(jié)節(jié)的類別。DL是基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的多個處理層，可以自動學(xué)習(xí)并從原始數(shù)據(jù)中積累經(jīng)驗，以分層、非線性的方式處理輸入數(shù)據(jù)。CNN是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的子類別，可以模擬人類大腦中相互連接的神經(jīng)元行為，是一種應(yīng)用于圖像處理的DL算法，由卷積層、池化層、全連接層及非線性層組成[1]。隨著ML的發(fā)展，1966年Ledley等[3]首次提出計算機輔助診斷（Computer Aided Diagnosis，CAD）系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過對輸入的超聲圖像進行預(yù)處理、特征提取、選擇及分類等操作并結(jié)合計算機分析，進一步提高了結(jié)節(jié)診斷的準確率。2012年圖像分類器的成功開發(fā)和應(yīng)用，促進了AI在超聲醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深入開展。AI可以提取和量化超聲圖像中的關(guān)鍵特征，取代傳統(tǒng)方式使圖像診斷從主觀的定性任務(wù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭陀^的定量分析，從而獲得更精確的診斷結(jié)果。

圖1 AI、ML、DL和CNN之間的層次關(guān)系

2 AI在甲狀腺結(jié)節(jié)超聲智能診斷中的應(yīng)用

在高頻超聲用于甲狀腺結(jié)節(jié)檢測之前，臨床醫(yī)師主要依據(jù)經(jīng)驗對結(jié)節(jié)進行觸診，一般直徑＞10 mm的結(jié)節(jié)才有可能被觸及。1967年Fujimoto等[4]首次應(yīng)用超聲對甲狀腺結(jié)節(jié)進行診斷并取得良好的效果。近幾十年隨著高頻超聲的快速發(fā)展和其新技術(shù)的應(yīng)用，直徑2～3 mm的甲狀腺結(jié)節(jié)可被有效檢出，對結(jié)節(jié)的診斷具有較高的臨床應(yīng)用價值，早期確診甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)量及性質(zhì)，預(yù)測惡性結(jié)節(jié)頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，可輔助臨床制訂合適的治療方式，達到更好的預(yù)后效果[5]。然而，超聲對甲狀腺結(jié)節(jié)診斷結(jié)果的準確性對醫(yī)師經(jīng)驗依賴較大，低年資醫(yī)師甚至存在漏診情況，因此，探尋一種客觀、有效的智能診斷方法具有重要意義。

2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)識別

準確檢測及識別甲狀腺結(jié)節(jié)，獲得關(guān)于結(jié)節(jié)外觀、內(nèi)部成分等信息，可提高其診斷準確率。Redmon等[6]為有效識別不同大小的甲狀腺結(jié)節(jié)、提取結(jié)節(jié)邊緣和紋理信息，基于YOLOv3提出v3密集多感受野CNN（Dense Multireceptive Fields，YOLOv3-DMRF），包 括 DMRFCNN和多尺度檢測層。先對數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，之后使用K-means算法根據(jù)原始甲狀腺超聲圖像的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集獲得原始錨框，將傳統(tǒng)卷積與DMRF-CNN中的擴張卷積相結(jié)合，提取邊緣和紋理特征并傳遞到更深的層。多尺度檢測層用來識別不同大小的甲狀腺結(jié)節(jié)，最終實現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)高效的檢測及識別，使分類結(jié)果更加精準。國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)之前研究的各種智能算法在成像前，原始射頻信號所攜帶的詳細信息可能被扭曲或消失，限制了對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能，因此開發(fā)了IF-JCNN的DL模型[7]。IF-JCNN包含2個分支CNNs用于深度特征的提?。阂粋€用于超聲圖像，另一個用于射頻信號。超聲圖像處理模型基于VGG-16構(gòu)建，由5個模塊組成；射頻信號采用EEGNet模型進行特征提取，在IF-JCNN后端將2個分支提取的深層特征融合，通過3個完全連接的層對集成的特征進行處理，輸出分類結(jié)果，最終實驗所得的各項結(jié)果均優(yōu)于僅使用超聲檢查獲得的結(jié)果[7]。

2.2 甲狀腺結(jié)節(jié)分割

甲狀腺結(jié)節(jié)分割通常用于獲得病變區(qū)域的形態(tài)和邊界，其在臨床指標(biāo)計算和結(jié)節(jié)良惡性診斷中有重要作用。在超聲聲像圖中甲狀腺結(jié)節(jié)的固有組織結(jié)構(gòu)強度不均勻，且結(jié)節(jié)的外觀和成分與正常腺體背景相似，因此對其進行精確分割具有挑戰(zhàn)性。分割方法主要分為4種，包括基于輪廓和形狀的方法、基于區(qū)域的方法、機器和DL方法以及混合方法。有學(xué)者將4種甲狀腺結(jié)節(jié)分割方法進行綜合分析和比較，認為相對比其他分割方法，基于輪廓和形狀的方法能有效降低超聲圖像中噪聲的影響，更好地分割甲狀腺結(jié)節(jié)[8]。然而，此方法的性能取決于初始化和預(yù)處理，同時需要后續(xù)特征選擇及分類器的幫助，步驟復(fù)雜且對分割結(jié)果有主觀影響。為解決上述問題，Ma等[9]提出采用基于二維超聲圖像的深層CNN模型對甲狀腺結(jié)節(jié)進行分割，可以保持局部圖像關(guān)系并自動捕獲越來越多的層次特征，同時采用多視角策略進一步提高CNN的性能。該模型包含15個卷積層和2個池化層，主要將從甲狀腺超聲圖像中提取的圖像塊作為輸入，提取結(jié)節(jié)并捕獲結(jié)節(jié)的特異性，不同層將不同的特征圖作為其輸出，最后輸出分割概率圖。實驗結(jié)果證明，該模型在沒有任何人工干預(yù)及后處理的情況下，可對表現(xiàn)各異的甲狀腺結(jié)節(jié)實現(xiàn)簡單、高效的分割。為提高源域和目標(biāo)域的性能，Ma等[10]提出了一種具有轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)的新型多通道模型DenseNet（Mul-DenseNet），嘗試將甲狀腺結(jié)節(jié)及乳腺結(jié)節(jié)的超聲圖像作為輸入驗證其存在的共同特征，進一步提高診斷結(jié)節(jié)性質(zhì)的準確性。主要包括密集塊結(jié)構(gòu)、卷積層、無參數(shù)學(xué)習(xí)的雙尺寸層、多通道卷積層和多通道ConvFix層，泄露整流線性單元被用作激活函數(shù)，遷移學(xué)習(xí)策略和多視角策略用來提高性能。該模型先使用現(xiàn)有數(shù)據(jù)集ImageNet進行預(yù)訓(xùn)練，然后輸入超聲圖像作為輸入，生成結(jié)節(jié)分割概率圖，最后使用分裂方法獲得精確的病灶邊界。與其他分割方法相比，在面對分割周圍結(jié)構(gòu)相似或病變成分復(fù)雜的情況，Mul-DenseNet實驗所得的結(jié)果更加精確。

2.3 甲狀腺結(jié)節(jié)分類

2017年美國放射學(xué)敏感發(fā)布了甲狀腺影像與報告系 統(tǒng)（Thyroid Imaging Reporting and Data System，TI-RADS）分類，根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)聲像圖不同特點總和評分進行分級，點狀鈣化、低回聲、邊緣不規(guī)則等聲像圖特征提示結(jié)節(jié)惡性程度增加[11]。甲狀腺癌是人類歷史上首次存在的自限性癌癥，年輕人早期發(fā)現(xiàn)會導(dǎo)致過度治療，而在老年人中，甲狀腺癌是一種自限性和致命癌癥的混合體，個別癌性患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；對于良性甲狀腺結(jié)節(jié)，需要定期超聲復(fù)查，研究證實，良性結(jié)節(jié)5年隨訪期間，15%的病例出現(xiàn)明顯的結(jié)節(jié)生長，9.3%的患者出現(xiàn)新的結(jié)節(jié)，0.3%的結(jié)節(jié)被診斷為甲狀腺癌，因此對甲狀腺結(jié)節(jié)正確分類至關(guān)重要[12]。Wang等[13]設(shè)計了一種基于CNN的新型架構(gòu)，首先使用特征提取網(wǎng)絡(luò)接收一次檢查中獲得的多角度超聲圖像并輸出提取特征，之后采用基于注意力的特征聚合網(wǎng)絡(luò)對從不同視角采集的圖像特征進行整合，該聚合網(wǎng)絡(luò)包括卷積層、批量標(biāo)準化層、激活層及全局平均池層4層，其為樣本中的每幅圖像指定一個注意力分數(shù)，并將與相應(yīng)圖像的特征加權(quán)總和作為樣本的聚合特征輸出，最后分類網(wǎng)絡(luò)接收綜合特征并輸出診斷結(jié)果，與Hu等[14]提出的多特征聚合算子相比，其診斷準確率和敏感度分別提高了1.11%、8.76%。為進一步提高甲狀腺結(jié)節(jié)分類系統(tǒng)的性能，Nguyen等[15]提出了一種基于AI的計算模型，其先對圖像進行預(yù)處理，提取有用的感興趣區(qū)域圖像，之后從基于快速傅立葉變換的頻域中提取結(jié)節(jié)特征，對結(jié)節(jié)進行粗分類，當(dāng)分類結(jié)果為模糊的良惡性時，將剩余網(wǎng)絡(luò)和初始網(wǎng)絡(luò)進行組合來對結(jié)節(jié)進一步精細分類，得出最終的分類結(jié)果。實驗結(jié)果證明，使用加權(quán)二進制交叉熵可解決數(shù)據(jù)集不平衡的問題。此模型的性能優(yōu)于最新基于AI的甲狀腺結(jié)節(jié)分類系統(tǒng)。隨著越來越多的學(xué)者對AI在甲狀腺結(jié)節(jié)智能診斷中的應(yīng)用展開研究，其技術(shù)越來越成熟，部分甲狀腺結(jié)節(jié)智能診斷系統(tǒng)已研發(fā)上市，進入臨床試用階段，如麥武平等[16]研究證實，低年資醫(yī)師應(yīng)用已進入臨床試用的AI- CAD系統(tǒng)（AISONICTM Throid）診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性，可有效提高結(jié)節(jié)診斷準確率，縮短低年資醫(yī)生培養(yǎng)周期，適用于甲狀腺結(jié)節(jié)的早期篩查或體檢中，避免漏診及不必要的穿刺活檢[17]。AI在甲狀腺結(jié)節(jié)超聲智能診斷中的應(yīng)用如表1所示。

表1 AI在甲狀腺結(jié)節(jié)超聲智能診斷中的應(yīng)用

3 AI與超聲新技術(shù)結(jié)合在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的應(yīng)用

超聲技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用已成為一種發(fā)展趨勢，可實現(xiàn)優(yōu)勢互補，提高診斷的準確率。AI-CAD可對超聲圖像特征進行高效提取及評估，避免人工主觀性，但診斷結(jié)果易受結(jié)節(jié)呈中等回聲、與周圍腺體粘連等因素影響[18]。超聲彈性成像技術(shù)為甲狀腺結(jié)節(jié)與正常腺體組織之間的彈性比值，可反映結(jié)節(jié)的硬度，但在診斷中受組織鈣化、橋本氏甲狀腺炎等影響[19]。宋林科等[20]采用AI-CAD聯(lián)合彈性成像技術(shù)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷，在有效提取、分析甲狀腺結(jié)節(jié)超聲圖像特征的基礎(chǔ)上聯(lián)合病變范圍內(nèi)組織硬度對結(jié)節(jié)的性質(zhì)進行判斷，研究結(jié)果證實，聯(lián)合診斷下的靈敏度及特異度更高。根據(jù)ACR TI-RADS分類，4類甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險為在2%～95%之間，5類甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性概率大于20%，因此準確分類甲狀腺結(jié)節(jié)有較大的臨床意義[21]。有研究者將AI與超聲造影聯(lián)合應(yīng)用于4類和5類結(jié)節(jié)的診斷，發(fā)現(xiàn)AI能夠彌補超聲造影增強模式中良惡性結(jié)節(jié)重疊、峽部結(jié)節(jié)受甲狀軟骨和筋膜影響的缺點，可自動識別病灶區(qū)域、進行分割和量化分析；同時AI診斷結(jié)果高度依賴輸入系統(tǒng)的結(jié)節(jié)最佳切面，超聲造影能夠彌補這一劣勢，提高分類準確率[22]。

4 AI在甲狀腺癌預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

頸部淋巴結(jié)是甲狀腺癌常見轉(zhuǎn)移部位，有研究顯示，分化型甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達50%～80%，髓樣癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為66%，未分化癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達80%[23-24]。大部分甲狀腺癌先轉(zhuǎn)移到中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，再至同側(cè)側(cè)頸部。也有6.8%～37.5%的患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未發(fā)生轉(zhuǎn)移，而側(cè)頸部淋巴結(jié)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，稱為“跳躍性轉(zhuǎn)移”[25-26]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響甲狀腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素，有研究指出，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌復(fù)發(fā)率及病死率均為無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的30倍[27]。部分外科醫(yī)師為降低復(fù)發(fā)率、改善患者結(jié)節(jié)的TNM分期，采取甲狀腺全切術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，但術(shù)后會造成患者喉返神經(jīng)、甲狀旁腺損傷等并發(fā)癥[28]。因此早期準確判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位可幫助臨床制訂手術(shù)方式、評估患者預(yù)后情況，避免不必要的手術(shù)損傷。

以往的研究多針對普通二維超聲、超聲造影及超聲彈性成像等技術(shù)，普通二維超聲圖像中頸部淋巴結(jié)縱橫比＜2、內(nèi)部可見微鈣化等是甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要特征[29]；超聲造影中可見動脈期甲狀腺結(jié)節(jié)呈等、高增強是甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[30]；超聲彈性成像中甲狀腺結(jié)節(jié)楊氏模量最大值＞43.43 kPa是甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要參數(shù)[31]。但這些研究樣本量較少且預(yù)測結(jié)果的準確率依賴于醫(yī)師的主觀性，為進一步改善預(yù)測結(jié)果，李盈盈等[32]首次基于AI建立了一種診斷模型用于預(yù)測甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。首先對圖像進行預(yù)處理，將預(yù)處理后的橫切及縱切超聲圖像分別作為一個通道，并將預(yù)先標(biāo)注的患者臨床信息和病灶的圖像特征信息等整合形成特征圖作為另一個通道，形成三通道圖像輸入模型，輸出淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的預(yù)測結(jié)果，減少了淋巴結(jié)顯示、選擇等干擾因素，最后選用ResNet殘差網(wǎng)絡(luò)并將其進行優(yōu)化，結(jié)果表明，該模型提高收斂速度的同時增強了分類精確度，使準確率及敏感性分別達到80%、76%。國外有學(xué)者將AI-CAD系統(tǒng)應(yīng)用于診斷甲狀腺癌患者側(cè)頸部淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，利用CNN-總體平均池進行淋巴結(jié)的定位及鑒別，可在沒有位置信息的情況下進行分割與分類，敏感性為89%，高于普通超聲的檢測結(jié)果[33]。

5 AI在甲狀腺結(jié)節(jié)超聲智能診斷中取得的重要成果

目前基于AI的甲狀腺結(jié)節(jié)超聲智能診斷系統(tǒng)中已批準上市的主要有安克偵系統(tǒng)、AI-SONICTM Throid、S-Detect等。安克偵系統(tǒng)通過對1萬多個甲狀腺結(jié)節(jié)超聲圖像組成的數(shù)據(jù)庫進行訓(xùn)練，能夠客觀分析圖像特征，提高結(jié)節(jié)分類準確度，孫鑫等[34]通過研究證實，其對結(jié)節(jié)診斷的敏感度與具有5年臨床經(jīng)驗醫(yī)師的水平一致。AI-SONICTM Throid是國內(nèi)自主開發(fā)的基于深度學(xué)習(xí)框架De-Light的CAD系統(tǒng)，Mai等[35]研究證實，AI-SONICTM Throid在結(jié)節(jié)診斷中具有較高的準確性。S-Detect以GoogLeNet模型為基礎(chǔ)，通過對TIRADS分級和美國甲狀腺協(xié)會等分級方法學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上建立，陳晨等[36]研究發(fā)現(xiàn)，該模型輔助超聲醫(yī)師可明顯提高結(jié)節(jié)診斷效能，且目前多家醫(yī)療機構(gòu)已購入甲狀腺結(jié)節(jié)智能診斷系統(tǒng)進行輔助檢查。數(shù)據(jù)是AI-CAD系統(tǒng)最核心、最關(guān)鍵的組成部分，其質(zhì)量在很大程度上決定了系統(tǒng)的性能?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)集主要分為圖像處理、自然語言處理及音頻處理3類，其中MNIST、MS-COCO、ImageNet等是運用最廣泛的DL數(shù)據(jù)集。

6 總結(jié)與展望

隨著AI技術(shù)的不斷發(fā)展，促進了現(xiàn)代超聲醫(yī)學(xué)向智能診斷邁進，并已成功從實驗研究階段邁入臨床試用階段，實現(xiàn)了甲狀腺結(jié)節(jié)精準識別及分割，得出更加準確的結(jié)節(jié)分類結(jié)果，提高診斷甲狀腺癌淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位的準確率，幫助醫(yī)師減少工作量、制訂合適的治療方式，進一步實現(xiàn)精準化醫(yī)療。然而現(xiàn)階段AI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用仍有很多局限性：① 由于超聲圖像人工采集及評估的主觀性，導(dǎo)致數(shù)據(jù)庫的標(biāo)準不統(tǒng)一；② 在訓(xùn)練、驗證和共享數(shù)據(jù)時保護患者隱私和數(shù)據(jù)安全也至關(guān)重要；③ “黑匣子”醫(yī)學(xué)仍是一個較大的挑戰(zhàn)，CNN多個隱藏層的內(nèi)部結(jié)構(gòu)目前仍處于探索階段。將AI應(yīng)用于超聲智能診斷甲狀腺結(jié)節(jié)及預(yù)測淋巴是否轉(zhuǎn)移可顯著提高其診斷的效率及準確率，避免因人工判別的主觀性造成誤診為患者帶來不必要損傷。伴隨著標(biāo)準數(shù)據(jù)集的構(gòu)建、CNN隱藏層的不斷探索及臨床對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性準確判別需求不斷增長的推動，AI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂懈訌V闊的應(yīng)用前景，越來越多的醫(yī)師及患者將從中受益，實現(xiàn)臨床精準醫(yī)療。