王 哲， 張 志， 李孝建， 劉昌玲

1 病例介紹

患者，女，56歲，2020年9月19日收治于暨南大學附屬廣州紅十字會醫(yī)院燒傷整形外科，既往確診“類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)”25年余，長期規(guī)律服用“黃藤片0.2 g，3次/d”，病情控制不佳。2015年，患者雙小腿脛前區(qū)中下段皮膚無明顯誘因出現(xiàn)紅腫、瘙癢，搔抓后皮膚破潰不能自愈，在當?shù)蒯t(yī)院予抗感染、創(chuàng)面換藥等處理后創(chuàng)面暫時好轉(zhuǎn)。該部位皮膚反復破潰，多次就診于當?shù)蒯t(yī)院，予換藥、抗感染等處理后創(chuàng)面可好轉(zhuǎn)。2020年，患者雙小腿皮膚再次破潰，經(jīng)當?shù)蒯t(yī)院換藥治療后效果不佳，創(chuàng)面擴大并伴有紅、腫、熱、痛及異味，轉(zhuǎn)診至暨南大學附屬廣州紅十字會醫(yī)院。入院時體溫36.3 ℃，呼吸27次/min，心率103次/min，血壓85/55 mmHg。貧血貌，結(jié)膜、口唇及手指甲床蒼白，神志淡漠，精神萎靡，體型消瘦，身高162 cm，體重40 kg，四肢乏力(肌力Ⅱ級)，車床入院，雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)天鵝頸畸形，雙足趾關(guān)節(jié)呈紐扣畸形。創(chuàng)面位于雙小腿脛前區(qū)中下段，左側(cè)約15 cm×4 cm，右側(cè)約24 cm×6 cm，表面有大面積暗紅色干痂覆蓋，痂下有膿性分泌物(黃白色)，異味明顯。部分基底為蒼白水腫肉芽組織，易滲血，創(chuàng)緣稍有紅腫，皮溫較周圍升高，創(chuàng)周皮膚有不同程度的色素沉著。實驗室檢查：白細胞0.89×109個/L，紅細胞2.03×1012個/L，血小板48×109個/L，血紅蛋白49 g/L，平均血紅蛋白量21.5 pg，平均紅細胞體積76.6 fl?？规溓蚓苎亍癘”試驗868.0 IU/ml，類風濕因子3 520.0 IU/ml，C反應蛋白243.7 mg/L，白介素-6 97.35 pg/ml，降鈣素原3.1 ng/ml，白蛋白12.1 g/L，前白蛋白15 mg/L。凝血酶原時間22.4 s，國際標準化比值1.97，活化部分凝血活酶時間65.7 s。創(chuàng)面微生物培養(yǎng)提示：(1)類香味菌屬；(2)紋帶棒狀桿菌(藥敏提示兩者對大多數(shù)抗生素敏感)。入院診斷：(1)雙小腿慢性潰瘍伴感染；(2)高活動度RA；(3)全血細胞減少癥；(4)低白蛋白血癥；(5)重度營養(yǎng)不良。入院后創(chuàng)面予以清除痂殼及痂下膿液、壞死組織，每日用3%過氧化氫、0.5%碘伏及生理鹽水局部沖洗并以磺胺嘧啶銀霜劑覆蓋后包扎。入院第3、6天各輸注紅細胞2 U，第3、5、8天各輸注血小板1 U，創(chuàng)面修復欠佳并有出血傾向，實驗室檢查提示活化部分凝血活酶時間(60 s以上)仍然明顯延長。調(diào)整治療方案：(1)抗感染方案維持使用藥敏試驗敏感抗生素。創(chuàng)面使用持續(xù)負壓封閉引流(負壓值為-0.04～-0.02 MPa，遞減式調(diào)整負壓在保證引流的同時減少出血風險)，同時予生理鹽水500 ml/d沖洗。(2)患者高活動度RA提示自身免疫功能異常，其關(guān)節(jié)外的侵犯阻礙創(chuàng)面的修復，加用免疫抑制劑羥氯喹0.1 g，口服，3次/d。(3)長期疾病狀態(tài)致患者全身情況差，胃腸道吸收功能低下，圍術(shù)期予以稀釋腸內(nèi)營養(yǎng)液。(4)予重組人促紅素注射液10 000 IU，隔日1次，并輸注紅細胞以糾正貧血。予重組人粒細胞刺激因子注射液150 μg/L，1次/d刺激白細胞生成。予重組人白介素-11注射劑1.5 mg，1次/d，并輸注血小板以糾正低血小板血癥。更改治療方案后創(chuàng)面感染減輕，表面生成新鮮肉芽組織。入院第20天，出現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染，予以抗病毒治療，并繼續(xù)免疫治療，抗病毒治療1周后帶狀皰疹病毒感染得到控制。入院第33天術(shù)前評估，共輸注紅細胞7 U，血小板4 U，重組人促紅素注射液共10 000 IU×15次，重組白介素-11注射劑共1.5 mg×22次，重組人粒細胞刺激因子注射液共150 μg/L×23次，全身情況明顯改善：白細胞6.41×109個/L，紅細胞3.27×1012個/L，血小板131×109個/L，血紅蛋白83 g/L，C反應蛋白62.2 mg/L，白介素-6 72.75 pg/ml，降鈣素原0.9 ng/ml，白蛋白27.1 g/L，凝血酶原時間14.9 s，凝血酶原時間-國際標準化比值1.29，活化部分凝血活酶時間55.8 s。予以氣管插管麻醉下行雙小腿清創(chuàng)+刃厚皮片移植術(shù)+頭部取皮術(shù)。術(shù)后予以術(shù)區(qū)隔日換藥。繼續(xù)使用細胞刺激藥物糾正全血細胞減少，維持使用免疫治療，入院第43天創(chuàng)面封閉。創(chuàng)面變化見圖1～3。

?入院時創(chuàng)面右側(cè)觀；?入院時創(chuàng)面左側(cè)觀

?術(shù)前右小腿創(chuàng)面；?術(shù)前左小腿創(chuàng)面

?術(shù)后第4天創(chuàng)面；?入院第43天創(chuàng)面封閉，出院

2 討論

2.1RA是免疫介導的慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病。根據(jù)相關(guān)流行病學研究顯示，RA在世界范圍內(nèi)發(fā)病率為0.5%～1%，中國RA發(fā)病率為0.42%，總患病人數(shù)約60萬人[1-2]。RA長期活動會導致關(guān)節(jié)外損害，常見的關(guān)節(jié)外并發(fā)癥包括心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害。其中類風濕血管炎作為其最嚴重的并發(fā)癥之一，常見的臨床表現(xiàn)是皮膚損害，表現(xiàn)形式為紫癜、潰瘍、壞疽等[1-3]。有研究表明，T細胞代謝異常在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用，T細胞的活躍與全血細胞減少癥(pancytopenia，PCP)的發(fā)生密切相關(guān)[4-6]。Larouche等[7]發(fā)現(xiàn)，T細胞在急性創(chuàng)面的修復中起著聚集巨噬細胞的重要調(diào)節(jié)作用。但在慢性創(chuàng)面中，巨噬細胞早已聚集，成為主要的免疫細胞，同時巨噬細胞在創(chuàng)面修復中起主要作用，所以T細胞的減少或活性降低并不影響慢性創(chuàng)面的修復率。本例以抑制T細胞的活性改善造血功能，緩解PCP，解決創(chuàng)面凝血、炎癥和修復等修復進程中的阻礙，啟動修復。糾正基礎(chǔ)疾病才能改善創(chuàng)面情況，達到封閉創(chuàng)面的預期[8]。

2.2PCP是一種病理綜合征，指外周血象中不同類型的細胞系數(shù)量低于正常范圍的病理狀態(tài)。肝腎功能異常、風濕免疫系統(tǒng)疾病、感染、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及藥物損害等都可能導致PCP。而創(chuàng)面的修復是一個復雜有序的過程，分為凝血、炎癥、增殖和重塑4個階段，其中任一階段的停滯或缺失都會導致創(chuàng)面修復受阻形成慢性創(chuàng)面。在修復過程中，血細胞分泌的多種細胞因子(生長因子、趨化因子、炎癥因子等)起著主導、調(diào)控的作用[9-10]。

2.3本例潰瘍形成原因的鑒別：(1)患者創(chuàng)面感染嚴重，但創(chuàng)面微生物為非強毒力致病菌，且感染控制后仍愈合不良提示感染非主要病因；(2)檢驗結(jié)果支持高活動度RA診斷。自身免疫因素為潰瘍的主要病因。對全血細胞減少原因的鑒別：(1)患者有長期RA疾病史；(2)現(xiàn)有檢驗結(jié)果不支持再生障礙性貧血。全血細胞減少系RA導致。骨髓穿刺細胞學檢查有助于PCP的診斷，但患者處于疾病高活動期，存在創(chuàng)面修復障礙，而骨髓穿刺作為有創(chuàng)操作，極有可能造成新的難愈創(chuàng)面及感染。目前臨床證據(jù)支持當前診斷，評估操作的風險遠大于診斷的益處，所以在本例治療過程中未予骨髓穿刺細胞學檢查。

2.4結(jié)合本病例存在高活動度RA、PCP、嚴重營養(yǎng)不良、全身情況差，皮膚反復破潰合并感染、創(chuàng)面愈合困難等特點，筆者認為：(1)患者全血細胞減少，創(chuàng)面的修復進程無法啟動，病情穩(wěn)定時予以重組人促紅素注射液糾正貧血，重組人白介素-11注射劑糾正低血小板血癥，重組人粒細胞刺激因子注射液刺激白細胞生成；病情變化較快時直接輸注紅細胞及血小板來糾正紅細胞、血小板的缺乏，以此改善創(chuàng)面微環(huán)境。早期全程應用免疫抑制劑控制RA病情并緩解免疫異常對造血功能的損害同樣重要。值得一提的是，針對本例慢性創(chuàng)面，T細胞抑制劑的使用首先可以達到穩(wěn)定RA、改善PCP的作用。其次慢性創(chuàng)面中T細胞并不起主導作用，所以并不擔心抑制T細胞而影響創(chuàng)面中免疫細胞的主要組成以及局部炎癥因子、趨化因子的表達。(2)患者營養(yǎng)嚴重不良，且對于營養(yǎng)液耐受較差，創(chuàng)面修復無足夠的營養(yǎng)底物支持。腸內(nèi)營養(yǎng)根據(jù)患者耐受情況予稀釋的能全力，促進胃腸動力予莫沙必利片，調(diào)節(jié)腸道菌群予雙歧桿菌三聯(lián)活菌等治療，改善患者全身營養(yǎng)狀況。(3)手術(shù)是有效的治療方式[11]，在全身營養(yǎng)情況好轉(zhuǎn)、感染控制、創(chuàng)面修復進程啟動后，進行植皮手術(shù)封閉創(chuàng)面。

綜上所述，高活動度RA致PCP患者并發(fā)慢性創(chuàng)面時，創(chuàng)面修復雖然困難，但通過積極有效的圍手術(shù)期管理及手術(shù)治療能達到封閉創(chuàng)面的預期，從而改善患者的預后。