伊維菌素乳膏在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡中的應(yīng)用

劉萍，曾奇峰，賈瑞玲，刁慶春，王禹毅

玫瑰痤瘡是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，全世界發(fā)病率平均為5.46%，我國的發(fā)病率約為3.48%，女性多于男性[1]。玫瑰痤瘡好發(fā)于面中部隆突部位，皮膚表現(xiàn)包括毛細血管擴張、紅斑、丘疹和膿皰，并伴有灼熱、水腫、干燥、刺痛等癥狀[2]。玫瑰痤瘡分為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、增生肥大型和眼型4種亞型。臨床上，患者各亞型間可相互轉(zhuǎn)換或重疊。丘疹膿皰型炎癥較重，其特征是持續(xù)性紅斑及丘疹、膿皰，病理主要表現(xiàn)為血管及毛囊皮脂腺周圍淋巴組織細胞的浸潤[3]。玫瑰痤瘡的發(fā)病機制尚不清楚，目前認為與遺傳因素、神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常、免疫失調(diào)、皮膚屏障破壞、微生態(tài)紊亂和環(huán)境因素等有關(guān)[4]。

伊維菌素是阿維菌素家族的半合成大環(huán)內(nèi)酯衍生物，具有抗炎和廣譜抗寄生蟲雙重作用[5]。2014年，1%伊維菌素乳膏在美國作為外用治療玫瑰痤瘡藥物上市[6]，此后陸續(xù)在歐洲[7]、加拿大[8]等國家和地區(qū)上市。雖然我國目前暫未上市，但《中國玫瑰痤瘡診療指南(2021版)》將1%伊維菌素乳膏作為A級證據(jù)推薦治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡[1]。

1 可能的作用機制

1.1抗炎作用 伊維菌素在各種臨床前研究中顯示出抗炎特性。與正常皮膚相比，玫瑰痤瘡患者面部皮膚中大量存在抗菌肽(antimicrobial peptide，AMPs)。Cathelicidins AMP (CAMP) 屬于人類表皮抗菌肽家族成員，只有1種抗菌肽產(chǎn)物L(fēng)L-37，已證明可促進細胞炎癥。玫瑰痤瘡患者LL-37水平升高被認為是絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶-5(KLK5)異常高水平的結(jié)果。有學(xué)者研究[9]發(fā)現(xiàn)伊維菌素能抑制骨化三醇刺激的NHEK細胞KLK5和CAMP基因表達及蛋白分泌。伊維菌素可以通過抑制表皮KLK5的表達，預(yù)防異常LL-37導(dǎo)致的玫瑰痤瘡炎癥反應(yīng)。

研究[10]發(fā)現(xiàn)伊維菌素在體外和小鼠體內(nèi)抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的促炎細胞因子的產(chǎn)生，包括TNF-α、IL-1b和IL-6。伊維菌素還抑制LPS誘導(dǎo)的體外巨噬細胞一氧化氮和前列腺素E2(兩種炎癥介質(zhì))的分泌[11-12]。

1.2抗蠕形螨作用 盡管蠕形螨與玫瑰痤瘡的因果關(guān)聯(lián)存在爭議，但研究表明大量毛囊蠕形螨可通過天然或獲得性免疫加重炎癥過程，特別在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡發(fā)病過程中起重要作用[1]。伊維菌素是一種廣譜抗寄生蟲藥，具有對抗各種寄生蟲包括蠕形螨的活性[5]。伊維菌素可與無脊椎動物神經(jīng)細胞與肌肉細胞中谷氨酸門控的氯離子通道選擇性地高親和力結(jié)合,從而導(dǎo)致細胞膜對氯離子通透性的增加,引起神經(jīng)細胞或肌肉細胞超極化,使寄生蟲麻痹或死亡，而人類或其他脊椎動物不擁有這些氯通道[9]。

一項臨床研究[13]納入蠕形螨密度>15/cm2的20例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，所有受試者1次/d 使用1%伊維菌素乳膏，至少持續(xù)使用12周，通過皮膚表面活檢評估治療后蠕形螨密度，并通過RT-PCR和染色測定細胞因子(IL-8、IL-37、HBD3、TLR-4、TNF-α)水平表達。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)1%伊維菌素乳膏顯著降低了蠕形螨密度，蠕形螨平均計數(shù)從基線時的99.9/cm2降至6周治療后的3.8/cm2。12周后，計數(shù)降低到0.8/cm2。試驗結(jié)束時，所有細胞因子的基因表達水平均降低。研究部分顯示了1%伊維菌素乳膏具有抗蠕形螨的作用。

2 藥代動力學(xué)

伊維菌素可以口服和局部給藥，但丘疹膿皰型玫瑰痤瘡?fù)扑]局部外用治療[14]。使用1%伊維菌素乳膏1次/d，伊維菌素的血漿濃度在治療2周后達到穩(wěn)定狀態(tài)。穩(wěn)定狀態(tài)下，伊維菌素在局部使用后10 h內(nèi)達到最大血漿濃度，在52周以上的長期治療中，藥物沒有出現(xiàn)系統(tǒng)性蓄積[15]。

伊維菌素與白蛋白結(jié)合，具有高度脂溶性，可在全身廣泛分布。伊維菌素通過肝微粒體內(nèi)的細胞色素P450系統(tǒng)代謝[14]。在人類肝臟中負責(zé)該化合物生物轉(zhuǎn)化的主要異構(gòu)體是細胞色素P-4503A4，將藥物轉(zhuǎn)化為至少10種代謝物，其中大多數(shù)為羥基化和去甲基化衍生物。在1次/d 1%伊維菌素乳膏并持續(xù)使用28 d的患者中，藥物的終末半衰期平均為6 d[14]。就排泄途徑而言，伊維菌素及其代謝物主要通過糞便排泄(99%)，只有1%通過尿液排泄[16]。1%伊維菌素乳膏的藥物相互作用尚不明確，然而，鑒于CYP3A4在伊維菌素代謝中的作用，建議1%伊維菌素乳膏與CYP3A4有效抑制劑謹慎聯(lián)合使用，因為伊維菌素的血漿濃度可能會增加[7]。

3 臨床療效

3.1與安慰劑比較 兩項針對成人丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者的12周Ⅲ期臨床試驗(研究1樣本量 451 vs. 232，研究2樣本量 459 vs. 229)采用研究者整體評估得分(IGA)和炎性病灶計數(shù)比較1%伊維菌素乳膏和安慰劑的療效差異[17]。在12周時，1%伊維菌素乳膏達到IGA評分≤1(清除/幾乎清除)明顯優(yōu)于安慰劑(分別為38.4% vs. 11.6% 和 40.1% vs. 18.8%)。對于炎性病灶計數(shù)，兩個研究從基線到12周1%伊維菌素乳膏和安慰劑之間的平均差異分別為-8.13和-8.22。研究數(shù)據(jù)表明，在12周時1次/d 1%伊維菌素乳膏明顯優(yōu)于安慰劑。

3.2與甲硝唑比較 一項研究[18]將962例中重度成人丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者隨機分配為1次/d 1% 伊維菌素乳膏組(n=478)和2次/d 0.75%甲硝唑乳膏組(n=484)。在第16周，1%伊維菌素乳膏組在減少炎性病灶計數(shù)方面明顯優(yōu)于0.75%甲硝唑乳膏組(83.0% vs. 73.7%)。IGA評分(清除/幾乎清楚)1%伊維菌素乳膏組也優(yōu)于對照組，分別為84.9%和75.4%。

3.3與壬二酸凝膠比較 在3.1中提到的兩項安慰劑對照試驗在16周結(jié)束后，繼續(xù)延長觀察40周。在延長期，在前期研究中隨機分配到1%伊維菌素乳膏組的患者繼續(xù)1次/d 1%伊維菌素乳膏(n=412和428)治療，而最初隨機分配到安慰劑組的患者則改為2次/d 15%壬二酸凝膠(n=210和208)治療[19]。

在總共52周治療后，1次/d 1%伊維菌素乳膏大部分受試者都達到IGA<1(研究1和研究2分別為71.1%和76.0%)，而在12周時數(shù)據(jù)分別為38.4%和40.1%。2次/d 15%壬二酸凝膠受試者在總共40周治療后達到IGA<1的比例分別為59.4%和57.9%。

3.4復(fù)發(fā)率 399例1次/d 1%伊維菌素乳膏和358例2次/d 0.75%甲硝唑乳膏治療16周后達到 IGA評分≤ 1的玫瑰痤瘡患者停止用藥，并進行每4周1次的隨訪，共隨訪36周，觀察復(fù)發(fā)率[20]。復(fù)發(fā)定義為IGA評分≥ 2，復(fù)發(fā)率定義為36周隨訪中復(fù)發(fā)患者百分比。與甲硝唑組相比，伊維菌素組首次復(fù)發(fā)的中位時間更長，兩組分別為85 d(95%CI:85～113 d) vs. 115 d(95%CI:113～165 d)。在36周時，使用1%伊維菌素乳膏患者中有62.7%復(fù)發(fā)，而使用0.75%甲硝唑乳膏患者復(fù)發(fā)率為68.4%。

4 安全性和耐受性

1%伊維菌素乳膏不良反應(yīng)多為輕中度，是一種相對安全的藥物。成人中重度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者外用1%伊維菌素乳膏后最常見的不良反應(yīng)為包括皮膚瘙癢、干燥和灼熱感(均小于3%)等，但只有2%的患者因為不耐受停藥，且耐受性不受年齡影響，18～65歲與大于65歲患者差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[5,16]。在16周的試驗中，1%伊維菌素乳膏的耐受性與0.75%甲硝唑乳膏的耐受性大致相似(2.3% vs. 3.7%)[18]。在52周的長期觀察中，1%伊維菌素乳膏耐受性優(yōu)于15%壬二酸凝膠(1.9% vs. 6.7%)[19]。

5 衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價

在美國，與2次/d 0.75%甲硝唑乳膏相比，1次/d 1%伊維菌素乳膏的成本更高，但臨床獲益更大，每質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)的增量成本效益比為13 211美元。對于1 000例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，與2次/d 0.75%甲硝唑乳膏相比，1次/d 1%伊維菌素乳膏在3年內(nèi)提供了額外的72 922 d(200年)無病天數(shù)。1次/d 1%伊維菌素乳膏的每無病日成本低于2次/d 0.75%甲硝唑乳膏(4.54美元vs. 4.85美元)。

與2次/d 15%壬二酸凝膠相比，1次/d 1%伊維菌素乳膏有更低的總成本和更大的臨床益處(無病天數(shù)、患者治愈、QALYs)[21]。

6 總結(jié)

1%伊維菌素乳膏是一種治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡相對耐受、有效和安全的新型外用藥物，現(xiàn)在已在多個國家的指南中推薦使用[5]。越來越多的證據(jù)表明玫瑰痤瘡的病理生理與蠕形螨的過度生長有關(guān)，最近的研究表明成功治療玫瑰痤瘡與蠕形螨密度降低存在強烈的相關(guān)性[22-23]。伊維菌素對丘疹膿皰型具有抗炎和殺螨作用，然而，也不能排除伊維菌素的抗炎作用實際上是由于其殺螨作用降低了先天免疫系統(tǒng)對蠕形螨的反應(yīng)[23]?，F(xiàn)有的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與0.75%甲硝唑乳膏和15%壬二酸凝膠相比，1%伊維菌素乳膏治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡無論在短期還是長期療效都有優(yōu)勢，且安全性也相對更好[18-19]。但是，玫瑰痤瘡容易復(fù)發(fā)的問題并沒有解決，雖然與0.75%甲硝唑乳膏相比，1%伊維菌素乳膏治療后復(fù)發(fā)間隔時間更長(復(fù)發(fā)時間中位數(shù)115 d)，但在36周的隨訪時間中，仍有高達62.7%的患者復(fù)發(fā)[20]。值得注意的是，目前的研究僅限于歐美白人丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，因此，尚需要在中國人群中開展高質(zhì)量的研究來驗證1%伊維菌素乳膏治療中國丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者的療效和安全性。