程林，梁再明，喻明潔，孫鳳軍，戴青 （陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400038）

伏立康唑?qū)儆诘诙蝾悘V譜抗真菌藥，臨床除可廣泛用于侵襲性曲霉菌和念珠菌感染的治療外，還可用于免疫抑制患者（如血液惡性腫瘤患者和器官移植患者）真菌感染的預(yù)防[1]。伏立康唑主要在肝臟由細(xì)胞色素 P450酶（cytochrome P450 enzyme，CYP）中 的CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代謝，由于該藥的代謝呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征，故其血藥濃度個(gè)體差異大[2―4]。有研究顯示，伏立康唑治療窗窄，中國人群伏立康唑的有效治療濃度為0.5～5.0 μg/mL[5]。伏立康唑的療效和不良反應(yīng)與其谷濃度（c0）密切相關(guān)，許多因素可影響伏立康唑的c0，包括患者性別、年齡、肝功能、CYP2C19基因多態(tài)性、合并使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）、炎癥狀態(tài)等[6―8]。因此，確定伏立康唑c0的獨(dú)立影響因素，將有利于伏立康唑初始給藥劑量的確定。

伏立康唑在血液中的主要代謝產(chǎn)物為伏立康唑氮氧化物，約占所有代謝產(chǎn)物的72%[9]。研究顯示，伏立康唑氮氧化物幾乎沒有活性，但不同代謝型（慢代謝型、中間代謝型、快代謝型）患者的伏立康唑c0/伏立康唑氮氧化物濃度（cN）值有明顯差異[6]。因此研究c0/cN值能更準(zhǔn)確地反映其代謝情況。最新研究顯示，在肝功能障礙患者中，伏立康唑的清除與總膽紅素（total bilirubin，TBIL）和血小板計(jì)數(shù)明顯相關(guān)[10]；在腎移植患者中，血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)是影響伏立康唑c0的決定因素[11]。有研究認(rèn)為，腎功能惡化與靜脈內(nèi)伏立康唑的累積劑量（≥400 mg/kg）顯著相關(guān)[12]。但血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和腎功能對c0/cN值的影響，尚鮮見報(bào)道。同時(shí)在炎癥對伏立康唑c0影響的研究中，以C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）研究較多[13―15]?；诖?，本研究綜合分析了成人患者基本臨床特征、伏立康唑給藥方式和劑量、CRP、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、肝功能、腎功能對成人患者伏立康唑c0、c0/cN值的影響，以期為伏立康唑的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡≥18歲且＜60歲者；（2）接受伏立康唑治療的住院患者；（3）接受伏立康唑治療藥物監(jiān)測，所測伏立康唑c0為穩(wěn)態(tài)c0；（4）具有與伏立康唑c0檢測同一時(shí)間點(diǎn)的CRP、肝功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)和血常規(guī)指標(biāo)結(jié)果；（5）同意將其檢測伏立康唑c0后的廢棄血漿用于伏立康唑cN的測定，并簽署知情同意書者。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）妊娠期婦女；（2）使用CYP代謝酶強(qiáng)抑制劑或強(qiáng)誘導(dǎo)劑者。

1.2 資料來源

回顧性分析我院2021年4月－2022年3月使用伏立康唑并進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的患者資料，具體包括：（1）基本資料，如性別、年齡、體質(zhì)量；（2）病例資料，如基礎(chǔ)疾病、感染真菌類型、伏立康唑給藥劑量和方式以及聯(lián)用PPI情況；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，如CRP、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、肝功能指標(biāo)[堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltranspeptidase，γ-GT）、TBIL、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）、白蛋白]、腎功能指標(biāo)（尿素氮、肌酐、腎小球?yàn)V過率）。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批件號(hào)為KY2021134。

1.3 伏立康唑c0與伏立康唑cN測定

所有患者使用伏立康唑[在給予負(fù)荷劑量（靜脈滴注6 mg/kg或口服400 mg）的情況下，伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)時(shí)間分別為給藥第2天末和第5次給藥前（第3天）；在不給予負(fù)荷劑量（靜脈滴注4 mg/kg或口服200 mg）的情況下，對于一般狀況的成人患者，伏立康唑血藥濃度在第4～7天達(dá)穩(wěn)[5]]，待患者體內(nèi)的伏立康唑c0達(dá)穩(wěn)后[5]，于下次給藥前采集患者靜脈血，采用本課題組前期建立的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定患者體內(nèi)的伏立康唑c0和伏立康唑cN[16]，并計(jì)算c0/cN值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示。采用Pearson’s相關(guān)性分析影響伏立康唑c0、c0/cN值的因素；采用多元線性回歸模型分析伏立康唑c0、c0/cN值的獨(dú)立影響因素[數(shù)據(jù)以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示]。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基本資料

共納入103例患者，其中男性61例，女性42例；年齡為20～59歲，平均（42.00±12.03）歲；體質(zhì)量為40～81 kg，平均（59.69±10.41）kg；基礎(chǔ)疾病以肺炎、腎臟疾病和白血病為主；未感染真菌患者占52.43%，感染真菌以曲霉菌、念珠菌和酵母樣真菌為主；伏立康唑給藥方式以靜脈滴注為主，聯(lián)用PPI的患者占55.34%；伏立康唑給藥劑量為（3.73±0.86）mg/kg。結(jié)果見表1。

表1 納入患者的基本資料

2.2 伏立康唑c0與c0/cN值測定結(jié)果

共得到伏立康唑c0值204個(gè)，c0/cN值107個(gè)。伏立康唑c0為 0.40～15.50[2.80（1.41，5.20）]μg/mL，伏立康唑c0/cN值為0.11～22.98[1.20（0.59，2.42）]。

2.3 患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果

患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)CRP、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、肝功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)的結(jié)果見表2。

表2 患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果

2.4 伏立康唑c0、c0/cN值影響因素的相關(guān)性分析結(jié)果

CRP、TBIL、DBIL和IBIL水平與伏立康唑c0呈正相關(guān)，血小板計(jì)數(shù)和白蛋白水平與伏立康唑c0呈負(fù)相關(guān)；CRP、TBIL、DBIL水平與c0/cN值呈正相關(guān)，白蛋白水平與c0/cN值呈負(fù)相關(guān)。結(jié)果見表3。

表3 伏立康唑c0、c0/cN值影響因素的相關(guān)性分析結(jié)果

2.5 伏立康唑c0、c0/cN值的獨(dú)立影響因素分析結(jié)果

多元線性回歸模型分析結(jié)果顯示，影響伏立康唑c0的獨(dú)立因素有CRP、IBIL、伏立康唑給藥方式和給藥劑量，影響c0/cN值的獨(dú)立因素有CRP、DBIL和年齡。結(jié)果見表4、表5。

表4 伏立康唑c0的獨(dú)立影響因素分析結(jié)果

表5 伏立康唑c0/cN值的獨(dú)立影響因素分析結(jié)果

3 討論

伏立康唑常見的不良反應(yīng)包括肝功能損傷、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和視力損害等，均與伏立康唑c0有一定的相關(guān)性[17―18]。在異基因造血干細(xì)胞移植受者中，移植術(shù)后2周內(nèi)的肝功能損傷是早期伏立康唑停藥的重要預(yù)測因素[19]。伏立康唑代謝呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征，且其c0的影響因素復(fù)雜，患者個(gè)體間和患者體內(nèi)差異均較大，因此分析伏立康唑代謝的影響因素，有利于在初始給藥時(shí)確定伏立康唑的適宜給藥劑量，以提高其療效和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。c0/cN值能準(zhǔn)確地反映伏立康唑在體內(nèi)的代謝情況，但現(xiàn)有的關(guān)于c0/cN值影響因素的研究有限。因此，本研究在充分考察伏立康唑c0影響因素的基礎(chǔ)上，除納入文獻(xiàn)報(bào)道較多的影響因素（患者性別、年齡、伏立康唑給藥方式和劑量、聯(lián)用PPI情況、肝功能、CRP）[6―8]外，還納入了血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和腎功能，以確定影響伏立康唑c0、c0/cN值的獨(dú)立因素，為伏立康唑的臨床合理應(yīng)用提供參考。

本課題組前期研究結(jié)果顯示，老年患者相較于年輕的成人患者，肝功能減弱[20]，加之老年患者的炎癥指標(biāo)CRP檢測較少，因此，本研究未納入老年患者作為研究對象。CYP2C19和CYP3A4是伏立康唑的主要代謝酶，在炎癥狀態(tài)下，CYP2C19和CYP3A4酶表達(dá)下調(diào)[21]，從而導(dǎo)致伏立康唑代謝減弱，濃度升高。在血液惡性腫瘤患者和實(shí)體器官移植患者中，伏立康唑c0與CRP明顯相關(guān)[13]。在血液病患者中，當(dāng)CRP濃度為96 mg/L時(shí)，是伏立康唑過量的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]；且CRP濃度每增加1 mg/L，伏立康唑c0將提高0.015 mg/L[15]。本研究中，CRP是影響伏立康唑c0的獨(dú)立因素，也是影響c0/cN值的獨(dú)立因素，且CRP與伏立康唑c0、c0/cN值均呈正相關(guān)，這提示CRP可作為調(diào)整伏立康唑給藥劑量的重要參考指標(biāo)。

肝功能是影響伏立康唑代謝的主要因素[3]。伏立康唑的血漿蛋白結(jié)合率為50%左右，白蛋白也是伏立康唑的結(jié)合蛋白[8]。白蛋白下降會(huì)導(dǎo)致未結(jié)合的伏立康唑濃度升高，從而影響伏立康唑的清除率[22]。本研究中，白蛋白不是影響伏立康唑c0、c0/cN值的獨(dú)立因素，但與伏立康唑c0、c0/cN值均呈負(fù)相關(guān)，這提示臨床在使用伏立康唑時(shí)，需要考慮白蛋白，當(dāng)白蛋白下降時(shí)，伏立康唑c0升高，應(yīng)適當(dāng)減少伏立康唑的給藥劑量。有研究顯示，TBIL會(huì)明顯影響伏立康唑的蛋白-蛋白結(jié)合[11]，是影響伏立康唑c0的獨(dú)立因素[23]。本研究結(jié)果顯示，IBIL是影響伏立康唑c0的獨(dú)立因素，DBIL是影響c0/cN值的獨(dú)立因素；且DBIL、IBIL與伏立康唑c0、c0/cN均呈正相關(guān)。IBIL、DBIL的升高反映了肝功能損傷，從而導(dǎo)致伏立康唑代謝減弱，使得伏立康唑c0、c0/cN值均升高。

奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑是CYP2C19和CYP3A4酶的底物，可抑制伏立康唑的代謝。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用PPI不是影響伏立康唑c0、c0/cN值的獨(dú)立因素。一項(xiàng)多中心前瞻性研究了奧美拉唑和泮托拉唑?qū)Ψ⒖颠騝0的影響，結(jié)果顯示，使用PPI組和未使用PPI組患者伏立康唑c0并無明顯差異[24]。伏立康唑c0與年齡有明顯的相關(guān)性[25―26]。高齡的日本患者具有更高的c0/cN值[6]；且年齡是伏立康唑c0＞5.0 μg/mL的預(yù)測因素[25]。本課題組前期研究結(jié)果也顯示，老年患者較年輕的成人患者伏立康唑c0更高，且c0＞5.0 μg/mL患者所占比例也更高[20]。本研究中，年齡是影響伏立康唑c0/cN值的獨(dú)立因素；但相關(guān)性分析中年齡與c0/cN值無明顯相關(guān)性，這可能與本研究納入的患者年齡跨度較小有關(guān)。

本研究結(jié)果還顯示，給藥方式和給藥劑量是影響伏立康唑c0的獨(dú)立因素，這提示當(dāng)臨床中出現(xiàn)伏立康唑c0高于正常值上限時(shí)，可通過改變伏立康唑給藥方式（如將靜脈滴注給藥改為口服給藥）和減少給藥劑量來維持其c0在治療窗內(nèi)。本研究未觀察到血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、腎功能與伏立康唑c0、c0/cN值的相關(guān)性，這可能與本研究納入患者的基礎(chǔ)疾病多樣和基礎(chǔ)腎功能大多在正常范圍內(nèi)有關(guān)。

綜上所述，CRP、IBIL、伏立康唑給藥方式和給藥劑量是影響伏立康唑c0的獨(dú)立因素，CRP、DBIL和年齡是影響c0/cN值的獨(dú)立因素；臨床使用伏立康唑時(shí)，應(yīng)考慮上述指標(biāo)對伏立康唑代謝的影響，合理調(diào)整伏立康唑的給藥方式和劑量。本研究的局限性為：（1）CYP2C19基因多態(tài)性可影響成人患者伏立康唑c0、c0/cN值[27]，但本研究未納入這一變量；（2）本研究的樣本量相對較小，故所得結(jié)論尚有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。