劉 深 張兆旭 孔令博 高 穎

(1 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腦病中心,北京,100700; 2 北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)腦病研究院,北京,100700; 3 山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院/山東省千佛山醫(yī)院康復醫(yī)學科,濟南,250014; 4 北京大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京,100044)

通過恢復血流挽救缺血半暗帶是目前腦梗死急性期治療的基礎,靜脈溶栓及血管內(nèi)治療等血流恢復措施為腦梗死血管再通帶來了突破性進展。然而,在成功實現(xiàn)血管再通的腦梗死患者中仍有50%并未得到臨床好轉(zhuǎn),因為血管再通并不等于組織成功發(fā)生再灌注[1-2]。據(jù)Stroke雜志報道血管再通后的腦梗死患者中約1/4存在組織再灌注障礙,即無復流現(xiàn)象,并指出該現(xiàn)象是腦梗死的潛在治療靶點[3]。針對腦梗死血管再通后微血管無復流,西醫(yī)目前缺乏有效的干預策略[1]。關于無復流的新藥研發(fā)尚停留在基礎研究階段,加大靜脈溶栓藥劑量勢必增加顱內(nèi)出血風險,現(xiàn)有技術更無法在微血管層面行血管內(nèi)介入治療。

腦梗死后無復流的主要發(fā)生部位在微血管，其發(fā)生的主要機制是各種原因引起的微血管不通。我們根據(jù)中醫(yī)脈絡學說，從“孫絡-微血管”角度切入，結合前期研究，我們提出腦梗死后靜脈溶栓是破瘀耗氣的過程[4]。因此，針對腦梗死血管再通后無復流，我們提出其病機為氣虛絡阻，進而確定其治法為益氣通絡，目前主要代表性方藥為補陽還五湯、通心絡膠囊等，建立了完整的理、法、方、藥體系。這將為腦梗死血管再通后無復流的防治提供“中醫(yī)方案”，對該類病變的防治具有重要臨床指導價值。

1 無復流是制約腦梗死血管再通后臨床療效再提高的瓶頸之一

靜脈溶栓和血管內(nèi)治療是腦梗死急性期血管再通的主要有效手段,符合其適應證的多數(shù)卒中患者由此而獲益,然而仍有部分患者盡管大血管再通但缺血組織血流灌注依然障礙,即通常所說的無復流現(xiàn)象[5]。該現(xiàn)象是指供應臟器的大血管血流中斷后再通,而其末端的微循環(huán)血流灌注障礙,可發(fā)生在心、腦、腎、皮膚等器官中,目前研究相對較多的是心腦缺血再通后無復流現(xiàn)象[6]。實驗和臨床研究均發(fā)現(xiàn)腦梗死大血管再通后微循環(huán)存在無復流現(xiàn)象。AMES等[7]建立兔腦缺血模型,缺血超過5 min后給予血管再通,發(fā)現(xiàn)仍有部分腦組織未發(fā)生血流灌注,首次描述了腦缺血再通后的無復流現(xiàn)象。其后有學者以小鼠腦梗死為模型,在靜脈溶栓成功后發(fā)現(xiàn)大血管遠端約50%的毛細血管處于閉塞狀態(tài),進一步證實了大血管再通后腦無復流現(xiàn)象的存在[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn),通過對腦梗死患者行血管造影術發(fā)現(xiàn)部分患者大血管完全再通,但其遠端未發(fā)生再灌注,也證實了腦梗死血管再通后微血管無復流現(xiàn)象的存在[9]。另一項研究顯示,經(jīng)靜脈溶栓或血管介入治療使大血管再通的腦梗死患者中超過50%是無效灌注,臨床結局并未改善,其原因與無復流密切相關[10]。

盡管在基礎和臨床研究中證實了腦梗死血管再通后無復流現(xiàn)象的存在,但在技術水平上仍未突破對無復流的評估,其發(fā)生機制目前仍不完全清楚。事實上,AMES團隊在首次發(fā)現(xiàn)腦缺血無復流現(xiàn)象后就已經(jīng)在探索其發(fā)病機制,證實微血管損傷及血液組分改變是導致腦缺血再通后無復流發(fā)生的重要原因。近年來,隨著醫(yī)學技術的發(fā)展,腦微循環(huán)領域?qū)＜也粩嗵剿鳠o復流發(fā)生的機制,目前可概括為以下幾個方面。一是血源性成分(如紅細胞、白細胞、血小板)沿血管內(nèi)皮黏附、聚集和滾動阻塞了腦微循環(huán);二是內(nèi)皮細胞及星形膠質(zhì)細胞足突腫脹導致微血管管腔狹窄或受壓;三是炎癥反應和氧化應激等因素引起周細胞損傷,使腦組織毛細血管處于收縮狀態(tài);四是皮質(zhì)擴散抑制導致神經(jīng)血管解耦聯(lián),血管調(diào)節(jié)功能障礙[6]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)無復流可能與卒中結局相關,然而針對腦梗死血管再通后無復流,目前尚無有效的防治方法[6]。急性心肌梗死后無復流是心血管領域的研究熱點之一,對研究腦梗死后無復流的防治具有借鑒意義,目前針對心肌梗死后無復流的治療手段主要有血管擴張劑、鈣離子拮抗劑、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑及非藥物療法等?，F(xiàn)階段針對腦梗死無復流的防治研究相對較少?；A研究發(fā)現(xiàn),通過抑制纖維蛋白、白細胞與血小板聚集及抗炎等措施能改善腦梗死后腦微循環(huán),抑制無復流,從而改善腦缺血模型動物的結局[5]。周細胞在微血管血流調(diào)節(jié)方面起重要作用,研究表明腦缺血血管再通后周細胞收縮是導致無復流的重要原因之一,靶向抑制周細胞收縮是防治無復流的潛在方法[5-8]。然而,由于在實際臨床中對腦梗死患者微循環(huán)血流灌注難以評估,因此這些治療方法尚未接受臨床試驗的檢驗,其有效性有待進一步驗證[5]。因此,針對腦梗死血管再通后無復流的治療手段有限,是制約其臨床療效進一步提高的瓶頸之一。

2 脈絡學說是指導血管病變防治的中醫(yī)特色理論

脈絡學說是中醫(yī)對“脈絡-血管”病變具有重要指導價值的特色理論,是絡病理論的重要分支之一。甲骨文的“脈”字形如河流,是早期對人體血流概念的認識;《黃帝內(nèi)經(jīng)》時期形成了血脈理論,將“脈”稱作“奇恒之腑”,《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·脈要精微論篇》曰：“夫脈者,血之府也?！睂ⅰ懊}”視為運行血液的脈管系統(tǒng),與西醫(yī)學“血管”在結構和功能上密切相關;張機在《金匱要略》中首次提出“脈絡”概念,闡明脈絡病變的共性病機為“營衛(wèi)不通,血凝不流”“血脈相傳,壅塞不通”,并專篇論述中風、胸痹心痛等脈絡病變;《難經(jīng)》中“損其心者,調(diào)其榮衛(wèi)”提出了脈絡病變的治法為調(diào)營衛(wèi)氣血?；谏鲜稣撌?構建了脈絡生理、病理及防治體系。脈絡學說理論體系的形成,尤其治法“通絡”的提出,對防治中風(腦血管病)、胸痹(冠心病)、脫疽(周圍血管閉塞癥)等血管病變有重要臨床指導價值[11]。

《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·脈度》云：“支而橫者為絡,絡之別者為孫。”中醫(yī)之“孫絡”是脈絡支橫別出、逐層細分的最末端,具有發(fā)揮滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝的作用,與西醫(yī)學包括微循環(huán)在內(nèi)的微血管系統(tǒng)具有密切相關性。孫絡之絡體細小狹窄、血流緩慢、面性彌散,其病變特點表現(xiàn)為易滯易瘀,病理實質(zhì)為“不通”,進而提出“孫絡-微血管病變”概念,為微血管病變防治提供了重要理論指導。國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)(基于心腦血管病變的脈絡學說理論研究)研究證實,微血管病變是缺血性心腦血管病的共性病理機制,微血管保護是心腦血管病異病同治的共性機制,而以脈絡學說為指導研發(fā)的通絡藥物保護微血管的核心是對微血管內(nèi)皮細胞結構和功能的保護,進而發(fā)揮內(nèi)皮細胞介導的組織保護[12]。急性腦梗死血管再通后無復流、腦小血管病、急性心肌梗死冠脈介入后無復流、糖尿病微血管病變等疾病的核心病理機制是微血管病變,屬于“孫絡-微血管病變”范疇,通絡干預保護微血管內(nèi)皮細胞是防治該類病變的內(nèi)在機制。

3 氣虛絡阻是無復流發(fā)生的核心病機

3.1 氣虛推動無力是無復流發(fā)生之根本 目前臨床上以阿替普酶為代表的靜脈溶栓藥,其藥力峻猛,與中醫(yī)破血逐瘀之品相似。而中藥藥性理論認為破血逐瘀之品藥性多具有較強的苦泄、辛散特點,能泄氣、散氣,腦梗死發(fā)病后應用靜脈溶栓藥在破除瘀血的同時亦必然導致氣之耗傷而出現(xiàn)氣虛[4]。有研究者以急性腦梗死經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的患者為研究對象56例,觀察了其在發(fā)病14 d內(nèi)的證候要素分布和演變規(guī)律。該研究結果發(fā)現(xiàn)腦梗死靜脈溶栓前,證候以實證為主,其中以內(nèi)風證占主導,證候組合以風、痰、瘀之間的2個基本證候組合最多;而靜脈溶栓后臨床證候組合形式及實證逐漸減少,氣虛證逐漸顯現(xiàn),并在第7天成為最主要的證候要素[13]。這項研究為從臨床證實靜脈溶栓導致腦梗死患者血管再通后氣虛提供了有力證據(jù)。動脈溶栓、機械取栓、血管內(nèi)支架植入等血管內(nèi)治療措施是侵入性治療手段,亦可耗氣。

氣是推動血脈運行的動力,氣為血之帥,正如南宋醫(yī)家楊士瀛在其著作《仁齋直指方》中提到“血脈之所以流行者,氣也”。氣之病變則會導致血脈異常,《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·經(jīng)脈》曰：“手少陰氣絕則脈不通,脈不通則血不流?！敝赋鲂臍馓摌O,無力運行血液,則可導致心脈痹阻;明代張介賓《婦人規(guī)》記載“此以氣虛血滯,無力流通而然”,氣虛推動無力而發(fā)生血液瘀滯,即氣虛血瘀;清代王清任《醫(yī)林改錯》言“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀,以一氣虛血瘀之癥”,這充分說明了氣對推動血液運行的重要作用。

腦梗死患者經(jīng)靜脈溶栓或血管內(nèi)治療等方法雖可使大血管再通,但這個過程中導致了氣之耗傷而出現(xiàn)氣虛,氣虛推動無力,血滯成瘀,脈絡遠端尤其末端之孫絡依然瘀滯不通,從而導致了無復流的發(fā)生。因此,我們提出氣虛推動無力是腦梗死血管再通后無復流發(fā)生的根本,為在治療上給予補氣提供了依據(jù)。

3.2 孫絡病變是無復流發(fā)生之關鍵

孫絡位于脈絡末端,其絡體細小狹窄、血流緩慢、面性彌散,其病變特點表現(xiàn)為易滯易瘀,其病理實質(zhì)則為“不通”[11]。有學者研究了“孫絡-微血管病變”的微觀病理實質(zhì),認為主要表現(xiàn)為孫絡瘀阻、絀急、疏失、滋生等4種病理改變,孫絡瘀阻表現(xiàn)為微血管管腔內(nèi)血栓形成,堵塞微血管,即微血管栓塞;孫絡絀急表現(xiàn)為微動脈急劇收縮,血流驟降,即微血管痙攣;孫絡疏失表現(xiàn)為孫絡數(shù)量減少,血流緩慢,即微血管缺血;孫絡滋生表現(xiàn)為病理性微血管數(shù)量增多,而通絡干預后可改善上述病理改變[14-17]。我們前期用雙光子顯微鏡活體動態(tài)觀察了小鼠腦缺血后的腦微血管及微循環(huán)血流情況,發(fā)現(xiàn)腦缺血模型組小鼠存在嚴重的腦“孫絡-微血管”瘀阻及疏失的現(xiàn)象,用通心絡干預后則明顯改善,說明了腦“孫絡-微血管病變”的微觀病理及通絡藥物的微血管保護作用[18]。

腦梗死血管再通后無復流,其發(fā)生的部位主要在包括微循環(huán)在內(nèi)的腦微血管系統(tǒng),西醫(yī)認為無復流發(fā)生的主要機制是微血管的堵塞及舒縮功能障礙,而孫絡與微血管在結構和功能上具有密切相關性,結合前期腦“孫絡-微血管病變”的微觀病理闡釋,我們提出以瘀阻和絀急為主的孫絡病變是腦梗死血管再通后無復流發(fā)生的關鍵。

3.2.1 孫絡瘀阻 脈絡瘀阻是指血液運行不暢,甚至瘀滯不停、阻塞脈絡的病理狀態(tài)。孫絡作為脈絡末端最小的功能單位,能對組織發(fā)揮滲灌氣血、津血互換、濡養(yǎng)代謝的作用,同樣也可以發(fā)生孫絡瘀阻。有學者應用高分子右旋糖酐靜脈注射引起急性微循環(huán)障礙建立心之孫絡瘀阻模型,發(fā)現(xiàn)微血管血液滯留,管腔狹窄,微血管緊張度增加,血液處于高凝狀態(tài),內(nèi)皮功能受損及其結構破壞,心肌細胞壞死,解析了孫絡瘀阻的微觀病理特征[17]。

腦梗死主要責之于脈絡瘀塞,導致氣血凝滯不通,“血脈相傳,壅塞不通”(《金匱要略》),氣血不能灌注于腦脈絡遠端之孫絡,正如清代程文囿在其《醫(yī)述》中所言：“中風偏枯之疾,一邊不知痛癢而不死者,以其孫絡、大絡為邪氣壅塞,血氣不能周流故也?！蹦X梗死發(fā)病后應用靜脈溶栓藥雖然溶解了腦血管內(nèi)的血栓,但來自較大血栓分解的眾多小栓子隨血流至脈絡遠端,仍然會堵塞遠端之孫絡,引起孫絡瘀阻;同時伴隨大血管再通后血流中的白細胞、血小板及紅細胞等細胞成分也容易堵塞孫絡;腦梗死靜脈溶栓前由于大血管堵塞導致的缺血已使孫絡-微血管發(fā)生了損傷,加之靜脈溶栓后大血管血流再通使遠端孫絡-微血管發(fā)生再灌注損傷,也是導致孫絡瘀阻的原因。

3.2.2 孫絡絀急 中醫(yī)應用取象比類的方法將絀急、痙攣等具有抽動特點的現(xiàn)象歸為風證,外風(風寒)與內(nèi)風均可引起脈絡損傷,導致脈絡絀急?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·舉痛論篇》記載寒邪引發(fā)的脈絡絀急現(xiàn)象,“寒氣客于脈外則脈寒,脈寒則縮蜷,縮蜷則脈絀急,絀急則外引小絡,故卒然而痛”。葉桂認為內(nèi)風可致脈絡損傷,稱之為“內(nèi)風襲絡”,如“偏枯在左,血虛不營筋骨,內(nèi)風襲絡”(《臨證指南醫(yī)案·中風》)。因此,脈絡絀急的發(fā)生與風(包括外風與內(nèi)風)關系密切,這為祛風通絡、息風通絡、溫通通絡治療提供了理論依據(jù)。

孫絡是脈絡末端對組織發(fā)揮滲灌氣血、津血互換、濡養(yǎng)代謝作用的場所,同樣也可發(fā)生絀急現(xiàn)象。絀急是孫絡病變的重要類型之一,是指孫絡的一過性或持續(xù)性收縮、攣急狀態(tài),表現(xiàn)為孫絡急劇收縮,血流驟然降低,引起臟器缺血性改變。國內(nèi)學者通過給予大鼠股靜脈注射垂體后葉素構建心之絡病的孫絡絀急病理模型,應用激光多普勒血流灌注成像檢測心臟表面血流,發(fā)現(xiàn)心絡絀急后心肌血流量明顯減少,微血管通透性增加,內(nèi)皮功能紊亂,血管舒縮因子分泌異常,心肌細胞出現(xiàn)缺血改變,證實了孫絡絀急的存在及其導致的缺血改變[16]。孫絡絀急可在孫絡瘀阻的基礎上發(fā)生,常加重瘀阻病變,也可單獨為患;孫絡瘀阻更易引起孫絡絀急,二者?；橛绊?。腦梗死血管再通后雖然大血管再通,但血流的驟然沖擊容易導致微小血管一過性痙攣,血流灌注發(fā)生障礙,導致無復流。中醫(yī)認為微小血管痙攣是孫絡絀急的表現(xiàn),絀急后血流發(fā)生一過性中斷,灌注難以發(fā)生,導致無復流。

4 益氣通絡法為無復流防治的新策略

氣虛絡阻是腦梗死血管再通后無復流發(fā)生的主要病機,以瘀阻和絀急為主的“孫絡-微血管病變”是無復流發(fā)生的關鍵。通過“謹守病機”來實現(xiàn)治病求本,氣虛則補,絡阻則通。因此,我們提出了益氣通絡法防治無復流的新策略。

我們首先要厘清益氣與通絡的關系。孫絡暢通是復流的前提,因此通絡是治療大法,益氣是通絡的方法之一。一方面針對氣虛之本,益氣以通絡;另一方面針對孫絡瘀阻及絀急之標,化瘀與搜風解痙以通絡。簡而言之,針對無復流提出的“通絡”包括益氣以通絡、化瘀以通絡及搜風解痙以通絡。

《仁齋直指方》言：“血脈之所以流行者,亦氣也?！睆娬{(diào)了血脈正常的流通依賴氣的推動作用,而無復流發(fā)生的根本在氣虛,需要通過益氣以恢復血流的推動之力,孫絡之處方能發(fā)生血流再灌注。補氣是恢復血流再灌注的根本,然而僅僅補氣是不夠的,還需要針對孫絡瘀阻及絀急等絡阻病變以治標。無論是孫絡之瘀阻,亦或絀急,其核心結果均導致了孫絡不通,結合絡病“絡以通為用”的治療原則,宜采取“通絡”法。因此,一方面益氣治本以通絡,氣旺則運血有力,腦之脈絡自易暢通;另一方面需要輔以通絡藥物治標。據(jù)絡病理論,通絡藥物主要分為行氣暢絡、化瘀通絡、祛風通絡、散結通絡、祛痰通絡、解毒通絡及榮養(yǎng)通絡等7大類,而針對氣虛絡阻的病機,宜榮養(yǎng)(益氣)通絡以治本,化瘀通絡以解孫絡瘀阻、搜風解痙通絡以除孫絡痙攣以治標,達到標本兼治。

5 益氣通絡方藥防治無復流研究進展

目前能治療中風且符合益氣通絡這一治法的方劑主要以補陽還五湯、通心絡膠囊為代表。補陽還五湯由補氣之君藥黃芪,配伍當歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍等化瘀通絡藥物組成,符合益氣通絡的治法[19]。通心絡膠囊以益氣之人參為君藥;水蛭、土鱉蟲化瘀通絡,全蝎、蜈蚣及蟬蛻搜風解痙而通絡,五個蟲類藥共為臣藥,也是本方配伍特色之處;赤芍涼血散血,并制人參之溫,酸棗仁養(yǎng)血安神以防逐瘀傷正,共為佐藥;降香、冰片芳香,引諸藥入絡共為使藥[11]。一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗證實,通心絡膠囊能顯著降低急性心肌梗死患者冠脈介入后無復流的發(fā)生,提高心功能,改善患者預后[20]。然而目前公開發(fā)表的文獻中尚無中醫(yī)藥對腦梗死血管再通后無復流的研究,基于前述無復流病機及治法的確立,結合上述補陽還五湯、通心絡膠囊等代表性方劑的組方分析,理論上該類方劑能防治腦梗死血管再通后無復流。我們以通心絡膠囊為例,通過建立腦缺血再灌注小鼠模型模擬臨床上腦梗死血管再通,通過激光散斑血流成像儀檢測無復流現(xiàn)象,結果證實通心絡膠囊能改善急性腦梗死血管再通后無復流;使用羅丹明6G體內(nèi)標記白細胞,隨后應用雙光子顯微鏡活體動態(tài)觀察腦微循環(huán),發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注模型小鼠缺血區(qū)微血管內(nèi)大量白細胞黏附、聚集,與血管內(nèi)皮發(fā)生相互作用,影響了血流再灌注,導致無復流現(xiàn)象的發(fā)生;而給予通絡干預后則抑制了白細胞-內(nèi)皮相互作用,無復流明顯改善,這從實驗角度證實了通心絡膠囊可改善腦梗死血管再通后無復流,并闡釋了其發(fā)揮改善作用的部分機制[21]。

6 結語

血管再通后無復流是制約腦梗死臨床療效進一步提高的瓶頸之一,應重視對無復流的研究。針對腦梗死血管再通后無復流,我們從中醫(yī)脈絡學說角度建立了完整的理、法、方、藥體系,尤其“益氣通絡”治法的提出為該類病變防治提供了新策略,在臨床上具有重要指導價值。以通心絡膠囊為代表的益氣通絡方藥雖從動物實驗初步證實了對腦梗死血管再通后無復流的有效性,但目前尚缺乏此類藥物對該疾病的高質(zhì)量臨床循證研究。未來積極開展以通心絡膠囊為代表的益氣通絡方劑干預腦梗死血管再通后無復流的臨床療效和安全性評價,以期為臨床推廣應用提供高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)。

利益沖突聲明：本文作者均無利益沖突。