超聲引導下射頻消融治療甲狀腺微小乳頭狀癌的研究進展

李紹天 綜述 宋 牧 審校

(南方醫(yī)科大學第七附屬醫(yī)院甲乳疝外科,佛山 528244)

甲狀腺癌是人體內分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1],發(fā)病率約是其他內分泌系腫瘤的10倍,約占惡性腫瘤的0.2%～1.0%[2]。甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)是直徑≤10 mm的甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)的特殊類型[3]。在過去35年,PTC發(fā)病率增加了2倍,主要是由于PTMC發(fā)病率驟增[4]。2014年世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的癌癥報告指出,甲狀腺癌新發(fā)病例中超過50%為PTMC[5],且隨著超聲診斷技術進步和超聲引導下針吸活檢技術(fine needle aspiration biopsy,FNAB)開展,PTMC檢出率持續(xù)增高[6],故PTMC在國內外許多臨床中心占據(jù)甲狀腺診療的重要權重[7]。對PTMC的原發(fā)灶和轉移灶的處理尚存較大差異[8]。近年來,以射頻消融[9](radiofrequency ablation,RFA)、激光消融(laser ablation,LA)、微波消融(microwave ablation,MWA)為代表的微創(chuàng)熱消融技術迅速發(fā)展,并逐步應用于甲狀腺良性腫瘤、甲狀腺復發(fā)癌和PTMC的治療[10],本文對RFA治療PTMC進行文獻總結。

1 PTMC的治療現(xiàn)狀及問題

隨著超聲診斷技術進步和超聲引導下針吸活檢技術(US-FNAB)的開展,PTMC檢出率持續(xù)增高,PTMC成為國內外診療關注的焦點,其診療方案尚存較大爭議。目前,臨床可供選擇的PTMC治療方式主要有傳統(tǒng)甲狀腺切除術、積極隨訪以及微創(chuàng)熱消融治療。外科切除術仍是現(xiàn)在最常用的治療手段,在國內亦是主流,包括甲狀腺全切或近全切除和甲狀腺單側腺葉聯(lián)合峽部切除術等[11],雖然療效肯定,但嚴重的術后并發(fā)癥如甲狀旁腺、喉返神經(jīng)損傷[12]以及術中出血量大、手術住院時間長、費用高昂、恢復慢等弊端亦不容忽視。Miyauchi等[13]報道974例立即接受手術者出現(xiàn)上述不良事件的發(fā)生率為32.5%,顯著高于1179例選擇積極隨訪監(jiān)測者的發(fā)生率11.8%。甲狀腺功能減退是術后最常見并發(fā)癥,可高達75%[14]。明顯的頸部瘢痕和術后長期甚至終生服用甲狀腺激素類藥物嚴重影響患者術后生活質量。此外,由于患者可能有手術禁忌證、較高的審美要求、個人意愿等原因,并不適合或不愿意接受開放性手術。綜上,傳統(tǒng)治療方式可能弊大于利。

另一種處理方式即積極隨訪(active surveillance,AS)。因PTMC體積小,發(fā)展緩慢,生物惡性程度低,很少發(fā)展為具有臨床意義的甲狀腺癌[15]。Ito等[16]對340例PTMC進行平均74個月的長期隨訪,手術切除組與隨訪組淋巴結轉移、遠處器官轉移等均無顯著差異,提示PTMC因其惰性生物學特性,可以在部分患者中采取AS而不是立即手術。2015年美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association,ATA)指南[17]推薦應用AS取替?zhèn)鹘y(tǒng)切除術。一些患者可以是終生無癥狀的PTMC,即使有臨床癥狀或局部淋巴結轉移對PTMC患者的生存率影響也很小[18],不影響后期治療干預。因此,對于無癥狀和非轉移性PTMC患者,建議采取AS。然而,AS尚存缺點。首先,盡管PTMC預后較好,但有些病例不會保持亞臨床狀態(tài)而沒有進展,有些病例組織學類型具有高度侵襲性,可發(fā)生局部或遠處轉移[19,20];其次,超聲檢查或活檢證實有可疑惡性結節(jié)的PTMC患者往往會感到焦慮,長期攜癌生存的恐懼會給患者帶來沉重的心理負擔[21,22],降低患者遠期生活質量。在實際隨訪工作中,很大一部分患者接受了甲狀腺手術治療[23],這可能會對長期監(jiān)測造成障礙。此外,迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)一種預測因子(金標準)對PTMC進行風險分層,無法實現(xiàn)準確地篩選出可采取AS的PTMC患者。有學者認為AS是一種選擇而不可作為治療方式,仍需要大量對比分析開放手術、非手術治療或AS,但目前該方面研究較少[24]。

在目前治療背景下,需要一種既能達到一定治療效果,又能減少患者損傷的治療方式,超聲引導下微創(chuàng)熱消融術恰能滿足以上要求,主要包括RFA、LA和MWA。

2 超聲引導下RFA

2.1 原理及優(yōu)勢

RFA是一種熱損毀技術[25],原理是射頻發(fā)生器產(chǎn)生高頻振蕩電流,通過電極針將電能傳遞到靶組織,使其周圍組織內的極性分子和離子振動、摩擦,繼而轉化為熱能,從而使局部組織細胞蛋白質發(fā)生不可逆的熱凝固、破壞,最后被機體吸收,從而達到滅活軟組織和癌灶的效果。

RFA與MWA、LA相比,雖然技術原理和療效相近,但RFA在術后體積病灶縮小率方面似乎更占優(yōu)勢。2項關于良性甲狀腺結節(jié)采用熱消融治療的meta分析均顯示RFA可獲得比LA更高的體積縮小率(RFA為92.2%、87%,LA為43.3%、44%),且RFA的整體并發(fā)癥發(fā)生率較低(RFA為1.3%,LA為1.8%)[26,27]。Bernardi等[28]一項隨訪5年的多中心研究顯示,RFA治療甲狀腺結節(jié)體積縮小率高于LA,兩者復發(fā)率分別為20%和38%,接受LA治療患者需要再次治療的風險高于RFA。Hu等[29]對比RFA與MWA治療良性甲狀腺結節(jié)患者的效果,6、12個月的隨訪中,RFA組體積縮小率高于MWA。一項對比RFA、MWA、LA治療PTMC效果及并發(fā)癥方面的meta分析[30]顯示,三者治療后病灶的平均體積縮小率分別為99.3%、95.3%、88.6%,總體并發(fā)癥發(fā)生率分別為1.7%、6.0%、0.92%,LA在減少PTMC體積方面稍弱。

另外,RFA與MWA和LA相比,輸出能量適中。MWA能量較大,適合處理直徑較大的結節(jié)(直徑>2 cm)[31],所以一般常用于肝腎腫瘤的治療;LA能量輸出較小,控制精準穩(wěn)定,適合處理小結節(jié)(直徑<1 cm)或毗鄰重要組織結構的病灶,以免過大能量輸出對正常組織的損傷。RFA的能量輸出恰好介于兩者之間,尤其適合1～2 cm的中小病灶,PTMC是最大直徑<1 cm的甲狀腺癌,在消融過程中往往會擴大消融范圍至結節(jié)周圍2～3 mm,以保證病灶被徹底消融,所以RFA恰好可以覆蓋這個范圍而不會造成過度消融,以減少正常組織的破壞。RFA也因操作靈活、便捷,受到臨床醫(yī)生的青睞,現(xiàn)已廣泛應用于肝臟、腎臟、肺、胰腺、乳腺、子宮肌瘤等腫瘤的治療[32]。

2.2 適應證和禁忌證

2.2.1 適應證 ①FNAB確診為PTMC,即直徑1 cm以下的PTC;②持續(xù)監(jiān)測腫瘤體積有增大趨勢或者出現(xiàn)新的癥狀;③無甲狀腺被膜受侵且無周圍組織侵犯、無淋巴結轉移或遠處轉移證據(jù),即要求滿足甲狀腺腺內結節(jié)(分期為T1aN0M0);④患者年紀較大、有嚴重的基礎疾病、不能耐受手術或者拒絕手術。

2.2.2 禁忌證 ①如果患者有明顯的甲狀腺功能亢進癥狀,應先控制甲狀腺功能再進行治療;②腫瘤侵犯到附近重要的結構,如喉返神經(jīng)、食管、氣管等;③存在頸部淋巴結轉移或遠處轉移;④有嚴重心肺等系統(tǒng)疾病不能耐受操作;⑤病理學高危亞型,如高細胞亞型、柱狀細胞亞型、彌漫硬化型、實體/島狀型、嗜酸細胞亞型等;⑥對RFA治療有過敏反應。

2.3 RFA治療PTMC的效果

2.3.1 RFA的有效性及安全性

對于無頸部放射治療史、甲狀腺癌家族史且拒絕或不耐受手術的單灶低危型PTMC(T1aN0M0)患者,RFA是除傳統(tǒng)手術及AS外的另一種安全、有效的替代方案。Lim等[33]對133例152個被活檢證實為PTMC的結節(jié)進行RFA治療,所有患者符合手術風險高或拒絕傳統(tǒng)手術而選擇RFA,術后平均隨訪39個月,消融病灶消失率91.4%(139/152),未徹底消失的病灶在隨訪期間未發(fā)生腫瘤復發(fā)或轉移的跡象。Xue等[34]分析10項非隨機對照研究,樣本數(shù)1279例,術后12個月體積減小率(volume reduction rate,VRR)93.27%,完全消失率(complete disappearance rate,CDR)64%,治療后消融區(qū)病灶殘留、新發(fā)癌灶和淋巴結轉移的發(fā)生率分別為0.3%、2.5%和1.0%。由此得出RFA治療PTMC是安全有效的,這可能是現(xiàn)有治療方案一個極好的替代方案。

Seo等[35]對5例PTMC接受RFA治療后進行長達10年的隨訪(平均130.6月),在最后一次隨訪中未發(fā)生復發(fā)或淋巴結轉移,所有患者的血清甲狀腺球蛋白水平均在正常范圍內,提示RFA治療PTMC是長期有效、可靠的手段。

2.3.2 RAF治療特殊部位、特殊人群PTMC

約3%～9.2%的PTMC位于峽部,由于峽部具有獨特的解剖特征,加大治療難度。在2015版ATA和英國甲狀腺協(xié)會(British Thyroid Association,BTA)指南中,對于惡性病變局限于峽部且無淋巴結轉移的患者,既沒有確定手術范圍,也沒有明確的治療策略,目前對于峽部PTMC治療尚有爭議。Song等[36]對112例峽部PTMC進行RFA治療并隨訪,結果顯示完全消融率(complete ablation rate,CAR)為100%,術后1、3、6、12、18個月消失率(disappearance rate,DR)分別為0.8%、10.7%、51.7%、91.0%和100%,術后VRR隨時間逐漸增加,1例復發(fā)(0.8%),未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥、經(jīng)超聲證實的淋巴結轉移和甲狀腺功能異常。這項研究提示即使癌灶位于峽部,RFA仍是有效的治療手段。

患者因高齡、不耐受麻醉或術后并發(fā)癥風險高而拒絕開放式手術,此時簡單方便的微創(chuàng)手術成為替換方案。He等[37]對95例55歲以上活檢證實PTMC進行RFA治療,所有患者因麻醉風險高或術后高危并發(fā)癥拒絕開放手術,術后進行為期36個月的隨訪,包括隨訪體積減小率、腫瘤復發(fā)、再生和淋巴結轉移等指標,所有結節(jié)均完全消融,消融甲狀腺結節(jié)體積在隨訪期間顯著減小,最后一次隨訪體積縮小率可達99%以上,無患者發(fā)生任何危及生命的并發(fā)癥。1例淋巴結轉移,1例復發(fā),均接受第2次RFA,并獲得了滿意的治療結果。因此,RFA對于高齡、因各種原因不可耐受開放手術的PTMC患者是一種安全有效的治療選擇。

2.4 研究不足

RFA治療PTMC仍處于起步階段,雖已有文獻已驗證RFA治療PTMC有效性及安全性,但缺乏與傳統(tǒng)治療大樣本、多中心的前瞻性隨機對照研究分析其優(yōu)勢和可行性,以及對患者術后生活質量、恢復情況的調研分析,術后隨訪管理尚不規(guī)范。Wu等[38]對198例PTMC 204個結節(jié)經(jīng)RFA治療進行大樣本回顧性研究,雖得出RFA治療PTMC是安全有效的、具有良好的腫瘤學結果和術后體積縮小率等結論,但缺乏與傳統(tǒng)手術的對比研究,仍需要進一步前瞻性隨機對照研究來比較RFA和手術的價值。馮娜等[39]比較RFA與手術治療PTMC的手術情況、住院費用和患者滿意度,RFA組手術時間、住院時間和住院費用均明顯短于/低于手術組(P<0.05),具有明顯優(yōu)勢[RFA組頸部浸潤麻醉,手術時間15～25 min,出血量<5 ml,觀察24 h后出院,住院費用(14 485.3±2497.4)元;手術組需靜脈全身麻醉,手術時間(62.3±14.6)min,術中出血量10～30 ml,觀察3 d后出院,住院費用(23 122.7±4168.1)元];RFA組滿意度評分(89.4±7.3)分,滿意率99.02%(101/102),手術組滿意度評分(78.0±9.6)分,滿意率75.65%(87/115),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=25.493,P<0.05),但此研究缺乏對患者術后生活質量、預后分析。目前的研究尚不能系統(tǒng)、多角度闡述RFA治療的優(yōu)勢。

其次,不充分RFA治療會促進肝癌細胞的增殖和轉移[40]。不充分RFA是否會加速甲狀腺腫瘤細胞的增殖和轉移,目前尚缺乏充分的動物實驗研究和臨床證據(jù)。另外,關于RFA在生物軟組織(甲狀腺、肝臟等)熱效應的數(shù)值模擬和模型建立的研究鮮見報道。該研究可根據(jù)RFA的輸出功率和時間,確定最佳消融功率范圍和安全消融邊界,既可減少因過度消融對正常組織的破壞和碳化程度,減少并發(fā)癥并加快病灶吸收,也可降低因首次消融不徹底,導致病灶轉移復發(fā)而行二次手術的概率。該模型可為RFA設備及臨床應用提供理論依據(jù)和方法指導。

國內外均有RFA后出現(xiàn)腫瘤轉移或復發(fā)再次手術的文獻[41,42]報道。Ma等[41]報道12例[年齡(41.0±13.6)歲]超聲引導下RFA治療22個(1.3±0.7)cm病灶,組織病理學均證實腫瘤病灶殘留,66.7%(8/12)的患者存在淋巴結轉移。此外,他們還對來自韓國、意大利和中國的7項相關研究進行了回顧性回顧,結果顯示熱消融對原發(fā)性PTMC的不完全消融和淋巴結轉移的遺漏經(jīng)常被觀察到。這可能提示RFA對于某些PTMC并不是首選、常規(guī)的治療方式。不過在掌握適應證的前提下,術后轉移、復發(fā)的案例還是少數(shù)的,正如一些指南[43～45]和臨床研究提出,包括RFA在內的熱消融術可以作為不能手術或拒絕手術的替換方案。

3 困惑與展望

由于超聲技術普及和FNAB的開展,PTMC陽性檢出率逐年提高,現(xiàn)已成為最常見的內分泌腫瘤。PTMC的診療尚不規(guī)范,且存在過度醫(yī)療的現(xiàn)象。首先,PTMC熱消融治療仍無最佳共識。中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會是國內唯一針對PTMC發(fā)布相關專家共識的學術機構,對比消融和AS適應證[43],熱消融的適應證只是在AS基礎上增加了對腫瘤四周均未貼近包膜者可放寬直徑≤1 cm、癌灶不位于峽部、患者拒絕AS等,可見目前消融術的適應證仍舊朦朧,尚未形成系統(tǒng)、規(guī)范的治療指征。

其次,現(xiàn)無可靠方法對PTMC進行危險分層,精準篩選出惰性和進展型。雖有國外團隊對PTMC的積極隨訪顯示年齡<40歲、起始TSH高是PTMC進展的重要危險因素,若行RFA,是否要考慮諸因素?若考慮諸因素仍行RFA治療是否可預防疾病進展甚至治愈,還是應轉為開放手術治療?盡管已有研究顯示BRAF和TERT基因突變可能與PTMC的惡性程度和術后復發(fā)相關,但目前仍無有力證據(jù)證明二者與PTMC進展顯著相關。

最后,超聲難以識別早期的淋巴結轉移,熱消融治療PTMC的重要條件之一即無頸部淋巴結轉移。迄今為止規(guī)模最大的中國中高危分化型甲狀腺癌的真實世界研究結果顯示:甲狀腺癌約99%為PTC,總淋巴結轉移率可達82.3%,超聲對中央?yún)^(qū)和頸側區(qū)異常淋巴結的敏感性僅有25%～60%、70%～95%,聯(lián)合頸部CT也僅將敏感性提高15%[46]。絕大多數(shù)患者術后定期隨訪時僅采用超聲手段檢查病灶及淋巴結情況,增加術后發(fā)生淋巴結轉移病例的漏診率,需要操作難度更大、花費較高的淋巴結穿刺活檢才得以明確,這在現(xiàn)實工作中是難以實現(xiàn)的。

隨著醫(yī)療條件改善及患者追求良好的治療體驗,手術微創(chuàng)化是必然趨勢,需要我們醫(yī)療工作者在前人研究的基礎上繼續(xù)完善RFA的研究,如在臨床上對患者行RFA治療時認真分析其優(yōu)勢、可行性等實用價值,為RFA治療PTMC積累豐富臨床經(jīng)驗并提供指導依據(jù),探索并規(guī)范其最佳適應證,做好術后隨訪及管理工作,形成一套RFA治療PTMC科學完整、系統(tǒng)規(guī)范的診療模式。