王廣軍綜述 梁群審校

膿毒癥(sepsis)是宿主感染失控紊亂引發(fā)的一種急危重感染性疾病，在急診和重癥監(jiān)護(hù)病房中其發(fā)病率呈上升趨勢，并已成為全球危重癥患者的最常見死因之一[1]。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)估算，全世界膿毒癥患者住院期間病死率高達(dá)20%[2]，中國內(nèi)地嚴(yán)重膿毒癥患者住院期間病死率更是高達(dá)48.7%[3]。膿毒癥發(fā)病原因復(fù)雜，與呼吸道、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)及皮膚和軟組織感染密切相關(guān)[4]。當(dāng)前對其臨床治療仍以使用靜脈注射免疫球蛋白和抗生素，經(jīng)驗(yàn)性使用糖皮質(zhì)激素、胰島素、免疫調(diào)節(jié)劑等藥物為主，但臨床效果個(gè)體差異較大，不良反應(yīng)多，預(yù)后較差，缺乏特效的治療手段[5]。隨著中醫(yī)藥的迅猛發(fā)展，中醫(yī)以整體觀念為疾病的切入點(diǎn)，通過辨證論治，在實(shí)現(xiàn)整體調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)治療膿毒癥中獲得醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可。本文基于中醫(yī)經(jīng)典古籍中的熱毒致病理論，結(jié)合“正虛毒損，絡(luò)脈閉阻”這一膿毒癥基本病機(jī)，闡述膿毒癥熱毒的產(chǎn)生，熱毒與膿毒癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，探析中醫(yī)藥針對熱毒在治療膿毒癥中的作用機(jī)制，以期為臨床研究、診斷治療膿毒癥及相關(guān)疾病提供中醫(yī)思維和中醫(yī)方法，同時(shí)推動(dòng)對中醫(yī)經(jīng)典古籍的挖掘、繼承與創(chuàng)新。

1 熱毒理論經(jīng)典淺析

熱毒這一概念最早見于《素問·五常政大論》，曰：“太陽在泉，熱毒不生”，《重訂廣溫?zé)嵴摗ふ摐責(zé)峒姘Y療法》曰：“其六兼毒，病名溫毒，一名熱毒，重稱時(shí)毒”。熱毒是中醫(yī)經(jīng)典古籍中常見的一種病邪，主要是指具有火熱病性的一類陽邪病理因素郁結(jié)成毒，集火熱之邪與毒邪的兩種特征于一身[6]。

1.1 熱毒分類 熱毒根據(jù)其產(chǎn)生的原因可分為2類。一為外感熱毒?！吨T病源候論》曰:“風(fēng)氣相搏, 變成熱毒”,《外感溫?zé)岵∑吩?“風(fēng)濕熱毒, 深入陽明營分,最為危候”,《重訂廣溫?zé)嵴摗吩?“風(fēng)寒燥濕,悉能化火”等，這些經(jīng)典古籍中的論述，皆有闡明熱毒可由外感的六淫邪氣日久釀而生熱成毒導(dǎo)致，即劉完素所認(rèn)為的風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火(熱)等六淫之氣皆能從陽化火。二是內(nèi)生熱毒，主要包括瘀、痰久蓄人體化熱成毒和五臟虛損化熱生毒兩方面。《金匱要略》有載:“病者如熱狀,煩滿……是瘀血也”，說明了瘀而化熱,聚熱生毒的癥狀表現(xiàn)?！锻饪拼蟪伞なs》曰：“六欲不遂，隧痰失道，郁火凝結(jié)而成，乃百死一生之癥”，描述了痰濁化熱生毒后的疾病嚴(yán)重程度?！吨T病源候論》中記載:“虛勞而熱者,是陰氣不足,陽氣有余,故內(nèi)外生于熱?！闭撌隽伺K腑功能受損，氣血陰陽失調(diào)混亂，日久使機(jī)體最終內(nèi)生熱毒。

1.2 熱毒致病特點(diǎn) 熱毒致病主要有以下3方面特點(diǎn)。一是火熱之性，傷神動(dòng)血。《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“諸躁狂越，皆屬于火”“壯火食氣”。熱毒為陽邪，炎上燥擾燔灼，極易消灼津液，造成津液虧損，氣隨津傷則易氣耗，津氣脫失太過，津傷陰虧清竅失其濡養(yǎng)則可擾動(dòng)心神、生風(fēng)動(dòng)血[7]。二是發(fā)病急驟，易成燎原之勢?！吨焓霞?yàn)方》云:“已毒即歸于臟”。直接表明了熱毒致病，病情兇險(xiǎn)嚴(yán)重，極易傳變?nèi)肜?，影響臟腑正常生理功能，同時(shí)熱毒具有致病率高等特點(diǎn)[8]。三是繁雜纏綿，多癥兼見。氣瘀痰濕等病理因素之間可相互促生轉(zhuǎn)化，可單獨(dú)致病也可復(fù)合致病，日久皆可化熱聚毒，膠著難祛，不易根治。

2 熱毒是膿毒癥發(fā)病重要因素

中醫(yī)經(jīng)典著作之中雖無膿毒癥這一病名，但根據(jù)其臨床癥狀和中醫(yī)相關(guān)理論，膿毒癥可見于中醫(yī)“傷寒”“喘癥”“溫病”“脫證”等疾病之中[9]。在此基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)膿毒癥相關(guān)疾病的病因病機(jī)，發(fā)現(xiàn)熱毒熾盛是這些疾病產(chǎn)生與發(fā)展的共同致病因素之一。膿毒癥整體疾病特點(diǎn)及臨床癥狀表現(xiàn)與熱毒致病的特征相吻合。膿毒癥患者常有高熱38℃以上、心率大于90次/min、呼吸頻率大于30次/min、尿量減少、血小板減少、凝血功能異常等臨床癥狀，說明機(jī)體熱毒熾盛，已煎灼陰液，燥亂了心神而使心神不安；同時(shí)熱毒侵入血脈，灼傷脈絡(luò)，熱迫血液妄行，引起人體臟腑器官功能異常，造成氣、血、津液受損和紊亂。膿毒癥在臨床上病情兇險(xiǎn)頑固且進(jìn)展迅速，并發(fā)癥眾多，使其遷延反復(fù)難以治愈，病死率極高。佟彤等[10]在膿毒癥的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，近40%的革蘭陰性菌膿毒癥患者在病程的1～5 d內(nèi)可進(jìn)展為膿毒癥休克，且癥狀繼續(xù)加重不易糾正，強(qiáng)調(diào)必須在膿毒癥確診后的1 h內(nèi)對患者開展抗感染治療；膿毒癥還可在短期內(nèi)引起患者急性肝、肺、腎等器官損傷，造成多器官功能障礙，病死率高達(dá)30%～50%[11]。膿毒癥病情快速進(jìn)展的壓迫感及難以調(diào)控的多器官功能損傷，從側(cè)面直觀地證明了膿毒癥的驟發(fā)性、嚴(yán)重性與熱毒致病特點(diǎn)相符合。

熱毒與膿毒癥的證候分型關(guān)系密切。外感熱毒相當(dāng)于致病病原體或微生物，入侵機(jī)體可導(dǎo)致熱毒熾盛；日久熱毒耗液傷津，損傷氣血，可導(dǎo)致正氣虧損；熱毒煎灼血液且氣虛無力行血，可導(dǎo)致血脈瘀阻；熱毒煎液成痰，化生痰濁，痰濁中阻，氣機(jī)不暢，可導(dǎo)致腑實(shí)不通。方華等[12]在對膿毒癥證候及其演化規(guī)律的研究中指出，膿毒癥的中醫(yī)證候類型可分為四型，分別是熱毒熾盛證、血脈瘀阻證、腑實(shí)不通證、正氣虧虛證。曹書華等[13]對膿毒癥提出“四證四法”理論，認(rèn)為膿毒癥的證型是熱毒證、瘀血證、急性虛證及腑氣不通證。膿毒癥熱毒熾盛證是由外感邪氣侵犯人體，正邪交爭日久，熱毒之邪入里釀而生熱成毒導(dǎo)致；膿毒癥血脈瘀阻證是氣血經(jīng)絡(luò)運(yùn)行不暢郁而生熱化毒，熱毒又煎熬血流瘀滯于絡(luò)脈，加重瘀血阻滯，形成惡性循環(huán)。膿毒癥腑實(shí)不通證由腑氣不通化生熱毒，熱毒又煎液成痰，煉血成瘀，熱毒、瘀血、痰飲及氣滯等阻滯腸腑，加重造成腑氣不通；膿毒癥恢復(fù)期尤其是正虛和余熱兼有時(shí)，因臟腑虛損，陰陽乖戾，虛而化熱，熱邪又耗傷氣、血、津液，加重導(dǎo)致臟腑經(jīng)絡(luò)虛損無以濡養(yǎng)。就膿毒癥不同證型分析可見，每個(gè)證型之中都有熱毒病邪的參與，熱毒不僅是膿毒癥的發(fā)病因素還是其病理產(chǎn)物[14]。

3 清熱解毒法與膿毒癥

熱毒在膿毒癥整個(gè)疾病發(fā)生發(fā)展的過程中占據(jù)重要位置，熱毒熾盛被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵因素，故臨床治療膿毒癥，必須把清熱解毒作為重要治療法則，重用清熱解毒相關(guān)藥物。

《素問·至真要大論》說:“熱者寒之”“溫者清之”。針對膿毒癥患者因熱毒侵襲導(dǎo)致臟腑陰陽氣血津液受損逆亂，故在臨床治療中以清熱解毒之品去除病邪的基本治療理念得到了目前急危重癥領(lǐng)域?qū)＜覀兊囊恢抡J(rèn)同。梁群等[15]認(rèn)為膿毒癥的病因病機(jī)是毒損正虛、經(jīng)絡(luò)瘀阻，治療應(yīng)采取清熱解毒、益氣化瘀、通腑養(yǎng)陰等法；劉清泉等認(rèn)為膿毒癥常以痰濁、熱毒及瘀血3種病理因素相互蘊(yùn)結(jié)損傷機(jī)體，致使腑氣不通，臨床治療應(yīng)以清熱通下、扶正祛邪之法為主[16]；王今達(dá)等[17]為膿毒癥提出“三證三法”理論，指出熱毒、瘀血和正虛是膿毒癥最主要的致病因素，治療應(yīng)以清熱除毒、活血散瘀及扶正補(bǔ)虛為主。姜良鐸認(rèn)為膿毒癥所表現(xiàn)出的破壞性自我持續(xù)擴(kuò)大的全身性炎性反應(yīng)是熱毒熾盛導(dǎo)致的，對其治療提出清熱除毒、涼血化瘀等理念[18]。

歸納臨床膿毒癥中醫(yī)治療采用的清熱解毒相關(guān)治法，根據(jù)大量的臨床觀察與實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥治療膿毒癥的方法與純粹的西藥抗生素治療相比，患者的耐藥菌、廣泛耐藥的發(fā)生幾率大大降低[19]。王西墨等[20]采用以清熱解毒、涼血通下為主要功效的清氣涼營湯治療膿毒癥肺損傷患者，研究結(jié)果證明，耐藥菌對中醫(yī)藥的反應(yīng)更為敏感且作用靶點(diǎn)多樣，可明顯降低膿毒癥患者病死率及改善診治過程內(nèi)APACHEⅡ評分，拮抗內(nèi)毒素及炎性因子，減少患者在ICU病房的治療時(shí)間，充分刺激機(jī)體自身免疫力的提高。

4 清熱解毒法治療膿毒癥靶點(diǎn)探析

膿毒癥以失控的過度炎性反應(yīng)、免疫能力失衡、微循環(huán)障礙與缺血再灌注損傷及腸道內(nèi)毒素細(xì)菌移位等為主要發(fā)病機(jī)制[21]。歸納總結(jié)臨床膿毒癥中醫(yī)治療采用的清熱解毒相關(guān)治法，發(fā)現(xiàn)清熱解毒中藥治療膿毒癥主要通過以下幾種信號傳導(dǎo)機(jī)制發(fā)揮作用。

4.1 NF-κB通路 NF-κB通路是炎性相關(guān)基因關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，與膿毒癥過度炎性反應(yīng)有著密不可分的關(guān)系。NF-κB蛋白正常處于一種失活狀態(tài)，主要基于促炎細(xì)胞因子如白介素1(IL-1)、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)來活化，反過來NF-κB活化進(jìn)一步促進(jìn)促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，破壞p65和p50與抑制性蛋白IκBα結(jié)合形成的三聚體復(fù)合物的穩(wěn)定，使p65蛋白從中分離，激活并加劇炎性反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮[22]。研究觀察清熱解毒類藥物基于NF-κB通路治療膿毒癥的結(jié)果指出，清熱解毒類中藥可以明顯降低IL-1、IL-6和TNF-α等促炎因子的分泌，減弱p65蛋白在肺組織中的表達(dá)，調(diào)節(jié)了NF-κB的異常轉(zhuǎn)錄活性，改善了膿毒癥的肺組織及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，阻止了膿毒癥炎性反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展[23]。陳懷宇等[24]用犀角地黃湯(水牛角、生地黃、赤芍、牡丹皮)治療膿毒癥脾損傷大鼠，結(jié)果顯示犀角地黃湯能降低IL-1β、TNF-α、MIP-1β、ICAM水平，抑制NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)錄，減輕了膿毒癥炎性級聯(lián)反應(yīng)，對脾組織起保護(hù)作用且改善其功能。

4.2 Th17/Treg相關(guān)信號通路 IL-6、IL-17、IL-23等細(xì)胞因子可促使Th17細(xì)胞的分化成熟，進(jìn)而分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-23，誘導(dǎo)、刺激機(jī)體的炎性反應(yīng)[25]。Treg細(xì)胞能抑制宿主過度的免疫反應(yīng)，主要通過Foxp3轉(zhuǎn)錄，減弱活化的T細(xì)胞功能，提高轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、IL-10、IL-35等抑制性細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)外周免疫抵抗和免疫耐受[26]。免疫失衡貫穿膿毒癥整個(gè)疾病發(fā)生發(fā)展全程，Th17/Treg被廣泛認(rèn)為是調(diào)控膿毒癥免疫反應(yīng)，維持機(jī)體免疫平衡的關(guān)鍵。用清熱解毒中藥大黃對膿毒癥患者進(jìn)行干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)，大黃可干預(yù)調(diào)節(jié)Th17/Treg失衡，能抑制Foxp3轉(zhuǎn)錄活化，調(diào)控RORγt和TLR4水平，減少IL-6、IL-10、TNF-α分泌，提高Treg細(xì)胞比例，降低Th17，促進(jìn)Th17/Treg平衡，改善免疫反應(yīng)，防止膿毒癥患者病情進(jìn)一步加重[27]。秦云普等[28]研究報(bào)道清熱透邪方劑升降散(大黃、蟬蛻、姜黃、僵蠶)對膿毒癥早期患者的影響中指出，治療后患者血清中IL-6、IL-4和TNF-α等促炎因子水平減少，有助于抑制內(nèi)毒素和白細(xì)胞趨化，進(jìn)而幫助糾正Th17/Treg之間的動(dòng)態(tài)免疫失衡，最終起到減輕膿毒癥炎性反應(yīng)的作用。

4.3 PI3K/Akt通路 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路是一個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶家族，PI3Ks/Akt是膿毒癥免疫防御系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，在細(xì)胞的生存凋亡及增殖等活動(dòng)中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。PI3K/Akt通路在炎性反應(yīng)中發(fā)揮著負(fù)向調(diào)節(jié)作用，該通路能促使NLRP3的活化，可引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子分泌水平提高，加重炎性反應(yīng)[29]。付智慧等[30]采用清熱解毒、瀉下通腑的大承氣湯(大黃、炙厚樸、炙枳實(shí)、芒硝)調(diào)控PI3K/Akt信號通路來干預(yù)膿毒癥的發(fā)生發(fā)展，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLRP3的表達(dá)減少，PI3K、Akt蛋白的表達(dá)下調(diào)，血清中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子分泌水平顯著降低；同時(shí)大承氣湯參與許多細(xì)胞的抗凋亡、增殖與分化等過程，對心、肺、腦、胃腸等人體臟腑器官有明顯的保護(hù)作用，在預(yù)防器官功能障礙和改善生存率方面有顯著的療效。

4.4 JAK/STAT信號通路 JAK/STAT通路主要由4個(gè)JAK家族成員識別細(xì)胞因子，7個(gè) STAT家族成員產(chǎn)生應(yīng)答組成，一直是參與膿毒癥發(fā)生發(fā)展的重要關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄節(jié)點(diǎn)之一，與誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的分泌息息相關(guān)，包括IL-6、IL-17、IL-23、IFN-γ、TNF-α等多種因子[31]。當(dāng)JAK識別細(xì)胞因子異常活化時(shí)，STAT作為效應(yīng)靶點(diǎn)被磷酸化，經(jīng)二聚化后可進(jìn)一步刺激NF-κB通路，同時(shí)促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，破壞Th17/Treg平衡狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞因子異常分化和增殖，免疫應(yīng)答混亂，激化并加重機(jī)體炎性反應(yīng)損傷，在膿毒癥病理過程中起重要作用[32]。王國全等[33]用清熱解毒、涼血瀉火為主要功效的清瘟敗毒飲(生石膏、水牛角、知母、生地黃、黃連、玄參、連翹、梔子、黃芩、桔梗、赤芍、竹葉、牡丹皮、甘草)干預(yù)膿毒癥急性肺損傷大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清瘟敗毒飲干預(yù)組大鼠的肺泡損傷顯著改善，肺組織中JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表達(dá)較治療前明顯下降。其團(tuán)隊(duì)在后期用相同方藥對JAK/STAT通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)肺組織中SOCS1表達(dá)水平增高，反向調(diào)節(jié)能力增強(qiáng)，降低了炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平，表明清瘟敗毒飲能干預(yù)JAK/STAT通路異?；罨烷_放，在治療膿毒癥中對肺組織有明顯保護(hù)作用[34]。

5 小結(jié)與展望

熱毒是貫穿膿毒癥整個(gè)疾病過程的重要致病因素。隨著膿毒癥相關(guān)研究的日益深入，熱毒是膿毒癥發(fā)病的重要因素被廣泛認(rèn)同。中醫(yī)經(jīng)典古籍中有關(guān)熱毒的相關(guān)論述蘊(yùn)含豐富，相關(guān)理論研究已基本完善。針對以清熱解毒為基本治法治療膿毒癥的基礎(chǔ)研究和臨床研究較多，取得的成果顯著且臨床治療效果良好。證明無論是從中醫(yī)對膿毒癥病因病機(jī)的研究，還是從膿毒癥臨床治療效果的研究亦或現(xiàn)代中藥對膿毒癥作用靶點(diǎn)的藥理研究，以清熱解毒為基本治法治療膿毒癥都是行之有效的。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對膿毒癥發(fā)病的確切機(jī)制尚未徹底明確，在日后的膿毒癥相關(guān)研究中，應(yīng)從中醫(yī)經(jīng)典古籍中汲取救治膿毒癥精華，從中醫(yī)角度來推動(dòng)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制研究，同時(shí)挖掘繼承經(jīng)典古籍中治療膿毒癥的方法，加以創(chuàng)新運(yùn)用于臨床治療，這必將會(huì)成為膿毒癥新的研究熱點(diǎn)。