胡琪，陶雪，蔣敏，劉雨蒙，郭文玫，3，龍恩武，4，邊原，4，童榮生，4

(1.電子科技大學醫(yī)學院，成都 610054；2.西南醫(yī)科大學藥學院，瀘州 646000；3.電子科技大學醫(yī)學院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院，成都 611731；4.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學附屬醫(yī)院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

帕金森病(Parkinson diesease，PD)是僅次于阿爾茨海默癥的第二大神經(jīng)退行性疾病，特點是運動和認知障礙[1]。隨著全球人口老齡化和人均壽命的延長，PD等與年齡相關(guān)的疾病越來越受到科學界的關(guān)注。據(jù)估計，到2030年，我國PD患者將達到500萬例，給社會帶來巨大負擔[2-3]。目前，PD治療藥物有限，仍以對癥治療為主，長期使用還會導致嚴重的并發(fā)癥[4]。PD發(fā)病機制復雜且不獨立[5-8]，多靶點新型藥物研發(fā)已成為重要研究方向。同時，多靶點“老藥新用”能明顯減少研發(fā)成本和時間，具有重要價值。

丁苯酞(N-Butylphthalide，NBP)是繼青蒿素和雙環(huán)醇之后我國第3個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，也是全球第一個以“缺血性腦卒中治療”為主要適應證的全新化學藥物[9]，可改善患者的神經(jīng)功能、認知功能和生活能力，療效確切且安全性好[10]。近年來大量研究表明，NBP保護神經(jīng)細胞的作用機制與PD的發(fā)病機制有一定關(guān)聯(lián)，可緩解PD患者癥狀[11-12]。因此，NBP可能是治療PD的有效藥物[13]。基于NBP對PD治療的巨大潛力，筆者擬對NBP治療PD的臨床前研究及臨床試驗研究進行總結(jié)，為PD治療用藥提供參考依據(jù)。

1 NBP治療PD的臨床前研究

從天然食用植物芹菜籽中提取得到的NBP為多靶點抗腦缺血藥物，有多種藥理作用，包括改善線粒體功能、抗氧化應激和抑制細胞調(diào)亡等[14]。免疫炎性、氧化應激在PD的發(fā)病機制中起重要作用。NLRP3炎癥小體的激活和α-突觸核蛋白的聚集與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。在1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導的小鼠PD模型和6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)誘導的人神經(jīng)母細胞瘤(SH-SY5Y)細胞PD模型中，NBP可以改善PD模型小鼠的行為障礙，緩解6-OHDA誘導的細胞毒性、ROS產(chǎn)生和細胞凋亡。這與NBP降低NLRP3炎癥小體激活、改善線粒體損傷和增加α-突觸核蛋白水平有關(guān)[12]。小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥可導致包括PD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病。有研究者建立MPTP誘導的PD小鼠模型，證實NBP可抑制小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥發(fā)揮多巴胺能神經(jīng)保護作用，改善PD動物運動障礙和微血管活化[15]。此外，賈玉鳳等[16]發(fā)現(xiàn)NBP可能通過上調(diào)自噬水平，防止受損細胞發(fā)生繼發(fā)性損傷來發(fā)揮多巴胺能神經(jīng)保護作用。

基于氧化應激和線粒體功能障礙是多巴胺能神經(jīng)元變性缺失的重要病理生理機制，在原代培養(yǎng)神經(jīng)元低糖低氧損傷模型中[17]，發(fā)現(xiàn)NBP能顯著減少低糖低氧引起的神經(jīng)細胞壞死和凋亡，明顯改善由損傷引起的神經(jīng)細胞線粒體膜電位、線粒體膜流動性及線粒體呼吸鏈復合酶IV活性的降低。賈敏等[18]進一步發(fā)現(xiàn)NBP可使魚藤酮誘導的SH-SY5Y細胞的PD模型線粒體膜電位顯著升高，降低細胞內(nèi)活性氧(ROS)水平，從而抑制細胞凋亡，這與郭子夢[19]研究結(jié)果一致。

動物實驗研究表明，NBP能顯著改善PD大鼠旋轉(zhuǎn)行為、降低丙二醛(MDA)水平、增強超氧化物歧化酶(SOD)活性、損毀側(cè)中腦谷胱甘肽(GSH)水平增高，再次驗證NBP具有抗氧化和對多巴胺能神經(jīng)元的保護作用[20]。也有研究者發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中，NBP具有神經(jīng)保護作用，這種作用是通過抑制TBI腦細胞凋亡和NF-κB介導的炎癥來實現(xiàn)的；此外還發(fā)現(xiàn)NBP治療有效地抑制實驗動物抑郁樣癥狀[21]。值得注意的是，近年來發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)和腸道炎癥可引起腸黏膜通透性增加，導致腸道菌群中常見的革蘭陰性菌細胞成分脂多糖(LPS)進入機體引起神經(jīng)炎癥，這與PD的發(fā)生發(fā)展也有一定的聯(lián)系。姜牧君[22]發(fā)現(xiàn)NBP可緩解腦內(nèi)慢性炎癥反應、降低 MAPK 通路的激活及改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激發(fā)揮對LPS腹腔注射誘導PD小鼠模型的神經(jīng)保護作用。也有研究[23]結(jié)果顯示NBP通過增加腦黑質(zhì)TH的陽性表達，降低α-突觸核蛋白的陽性表達，降低miR-137表達水平，促進線粒體自噬，從而顯著減少PD大鼠的旋轉(zhuǎn)圈數(shù)，延長轉(zhuǎn)棒實驗掉落潛伏期。綜上所述，大量研究證明NBP對PD細胞和動物模型具有保護作用，且作用靶點與PD的主要病理途徑吻合，因此具有治療PD的巨大潛力。

2 NBP治療PD的臨床試驗研究

2.1改善運動癥狀 楊婷等[24]納入隨機對照試驗15項，累計患者1 174例，對NBP治療PD及其相關(guān)并發(fā)癥的臨床有效性進行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，在量表評估方面，NBP治療組帕金森評分量表(UPDRS)、漢密爾頓抑郁量表評分明顯低于對照組，蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、日常生活活動能力量表(ADL)和簡易智力狀態(tài)檢查量表評分明顯高于對照組；在血清學方面，NBP治療組C反應蛋白、帕金森病蛋白7(PARK7)明顯低于對照組，能夠營養(yǎng)神經(jīng)細胞的神經(jīng)生長因子-3(NT-3)水平明顯高于對照組。為評估NBP治療PD的臨床療效和安全性，ZHOU等[25]進行隨機對照臨床藥物試驗，將NBP組與其他抗PD藥物組對比發(fā)現(xiàn)，兩組組內(nèi)治療前后運動遲緩加強直評分和震顫評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NBP組在治療后的12，24，48周運動遲緩加強直評分和震顫評分均低于對照組(P<0.05)。NBP組非藥物性震顫、非藥物運動遲緩加強直及記憶障礙癥狀緩解有效率高于其他抗PD藥物組，抗PD療效顯著。此外，僅觀察到3例與治療直接相關(guān)的不良事件，1例在治療1周出現(xiàn)瘙癢和皮疹，1例在治療后24周出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕度升高，2例出現(xiàn)輕度胃腸道反應，停藥后不良反應均可改善。同時，越來越多研究也證實多巴絲肼聯(lián)合NBP治療PD 的臨床療效優(yōu)于單獨使用多巴絲肼治療[26-31]，且不良反應發(fā)生率低，黃碧霞等[31]發(fā)現(xiàn)，NBP治療的不良反應發(fā)生率為5.00%。

針對早期老年P(guān)D患者，蔣穎等[32]采用信度和效度更好的新版世界運動障礙學會PD綜合評分量表(MDS-UPDRS)進行癥狀的評價，顯示聯(lián)用NBP的治療組在運動癥狀及非運動癥狀方面的評分改善均優(yōu)于對照組；同時外周血檢測結(jié)果顯示，治療組治療后增強SOD活性較治療前顯著上升，與NBP的動物實驗結(jié)果一致[18]。該研究治療后不良反應有頭暈(治療組4例、對照組3例)和惡心(治療組3例，對照組4例)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。也有研究顯示，中晚期PD患者用NBP治療12周后有效改善運動并發(fā)癥，PD評定量表IV下降1.5分，“開”期延長約1.45 h，“關(guān)”期縮短1.55 h，同時PD患者非運動癥狀的改善也比較突出，NBP治療后患者頭暈、白天思睡和血壓波動癥狀有不同程度的緩解，PD生活質(zhì)量問卷下降5.1分(P<0.05)[33]。值得注意是，治療后4例頭暈、3例白天思睡癥狀明顯改善，2例直立性、臥位血壓波動減少。用藥過程中僅2例有輕度肝功能異常，且停藥后2周可恢復正常?？梢奛BP可能是治療PD的一種有前景的選擇。

2.2改善非運動癥狀 隨著疾病的發(fā)展，約有50%的PD患者會發(fā)展為PD癡呆(PDD)，表現(xiàn)為認知功能障礙。PDD與發(fā)病率和病死率明顯相關(guān)，且嚴重影響患者生活質(zhì)量[13]。目前，藥物治療為PDD的主要治療手段，如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等，但臨床療效并不十分理想。有研究顯示，NBP能顯著改善PDD患者認知功能和日常生活能力。田鳳等[34]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用NBP的試驗組簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分、MoCA評分、ADL評分均明顯高于僅使用普拉克索的對照組，UPDRS評分低于對照組(P<0.05)，PARK7水平降低，NT-3水平提高。且兩組均沒有發(fā)生明顯的不良反應，出現(xiàn)嗜睡、頭暈、胃腸不適、開關(guān)現(xiàn)象癥狀對比差異無統(tǒng)計學意義。李曉利等[35]以PD立題，研究NBP在PD認知障礙治療中的臨床療效，結(jié)果顯示NBP可改善PD患者的認知功能、情緒、日常生活能力，提高生活質(zhì)量，為NBP治療PD認知障礙提供實驗依據(jù)。劉丹榮等[36]采用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合NBP治療PD，發(fā)現(xiàn)使用NBP治療后UPDRS評分降低更明顯，MMSE、MoCA、ADL量表評分明顯提高，而血清C反應蛋白、PARK7水平明顯降低，NT-3水平明顯上升，最后治療總有效率顯著更高，提示NBP能有效改善PD患者肢體功能運動及腦神經(jīng)功能，與田鳳等[34]研究結(jié)果一致。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，血漿HCY水平升高與認知障礙存在一定相關(guān)性[37]，有研究者給予對照組左旋多巴片，試驗組加服NBP，治療前認知障礙組患者HCY水平均高于非認知障礙組患者，治療后患者該指標均降低，且試驗組分別低于對照組(P<0.05)，兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應。該結(jié)果驗證了存在認知障礙的PD病患者HCY水平較高，而經(jīng)NBP治療后認知障礙可得到改善[38]。

值得注意的是，大部分中晚期PD患者合并抑郁癥狀，抑郁的發(fā)生不僅加大PD患者的身心痛苦，而且還降低PD患者的臨床治療效果[39]。焦亞楠[40]對62例PD合并抑郁癥患者研究分析發(fā)現(xiàn)，NBP組漢密爾頓抑郁量表評分、UPDRS評分和C反應蛋白水平顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，NBP的療效可能與它可以提高5-羥色胺水平有關(guān)。侯新鴿等[41]研究發(fā)現(xiàn)合并抑郁的PD患者應用NBP聯(lián)合舍曲林給藥方案治療，可增強臨床效果，安全性好，與焦亞楠[40]部分研究結(jié)果一致。此外，他還發(fā)現(xiàn)NBP可有效改善患者認知功能及語言功能，提升患者日常生活能力，與尚芙蓉等[42]研究結(jié)果相一致。

目前的研究結(jié)果表明，NBP對伴有睡眠障礙的PD患者具有良好的治療效果。NBP可能通過兩種機制改善PD患者的睡眠障礙：一方面，與NBP改善PD的運動遲緩和強直癥狀類似，NBP可能通過減輕神經(jīng)炎癥反應發(fā)揮神經(jīng)保護作用；另一方面，NBP對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用，可能是NBP改善PD患者睡眠障礙的機制之一[43]。

3 總結(jié)及展望

臨床前研究及臨床試驗研究均表明，NBP為PD的治療帶來新的希望與選擇，特別是NBP的臨床治療有效性和安全性已在多個隨機對照試驗中得到驗證。早期、及時地聯(lián)合應用NBP抗PD不僅能改善患者運動癥狀，同時也能減輕非運動癥狀，從而改善患者生活質(zhì)量。

然而，NBP對PD的保護機制尚未闡明，有待深入研究。目前NBP臨床研究相對較少，樣本量不足，對療效和安全性缺乏長期評估，因此，未來還需要更多的循證證據(jù)來驗證。此外，現(xiàn)有對NBP的研究主要局限于中國人群，還需在不同人群中驗證有效性和安全性。NBP單用治療效果，還需要開展隨機對照臨床研究，為臨床合理應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。同時，考慮到單個研究的文獻報告質(zhì)量或方法學質(zhì)量可能存在偏倚，進而影響研究結(jié)論的科學性，進一步影響整合證據(jù)的質(zhì)量和臨床應用，因此有必要對已發(fā)表的文獻進行甄別，以獲取高質(zhì)量的循證證據(jù)，為NBP抗PD研究及臨床應用提供參考。綜上所述，NBP能為PD患者提供治療益處并減緩疾病進展，且安全性好，可聯(lián)合其他抗PD藥物用于PD的治療。