乳腺癌導(dǎo)管相關(guān)性血栓的研究進(jìn)展

侯思浩，周毅

乳腺癌是全世界女性中最常見(jiàn)的癌癥，也是第五大最常見(jiàn)的死亡原因［1］。由于大部分乳腺癌病人需要接受長(zhǎng)期反復(fù)化療，而經(jīng)外周靜脈輸注化療藥物對(duì)血管刺激性大，長(zhǎng)時(shí)間輸注可能會(huì)發(fā)生藥物外滲、靜脈炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)甚至還可導(dǎo)致皮膚壞死，給病人帶來(lái)巨大的痛苦，同時(shí)可能還會(huì)影響病人化療方案的正常進(jìn)行。因此，目前臨床上均推薦使用中心靜脈通路輸注化療藥物。臨床上常用的中心靜脈通路包括輸液港、經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）、隧道式中心靜脈導(dǎo)管及非隧道導(dǎo)管［2］。但是隨著中心靜脈導(dǎo)管的不斷普及，其與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)的并發(fā)癥也日益凸顯，例如導(dǎo)管相關(guān)感染、靜脈炎、導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成、導(dǎo)管脫出和斷裂等，其中導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成（catheter-related thrombosis，CRT）是中心靜脈導(dǎo)管置入后最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一。導(dǎo)管相關(guān)性血栓的形成給乳腺癌病人造成了巨大的身心痛苦，如何防治導(dǎo)管相關(guān)性血栓的形成成為了廣大臨床工作者關(guān)注的重點(diǎn)。現(xiàn)就乳腺癌病人導(dǎo)管相關(guān)性血栓的研究進(jìn)展綜述如下。

1 CRT的定義

CRT是指從導(dǎo)管延伸到血管腔內(nèi)的靜脈壁血栓，導(dǎo)致部分或全部導(dǎo)管堵塞，伴或不伴有臨床癥狀［3］。通常不包括其他常見(jiàn)但通常問(wèn)題較少的血栓并發(fā)癥包括：導(dǎo)管尖端周圍的纖維蛋白鞘、導(dǎo)管腔內(nèi)血栓形成以及中心靜脈的淺表血栓性靜脈炎。

2 CRT的流行病學(xué)

總體而言，CRT占所有上肢深靜脈血栓的70%～80%，約占所有靜脈血栓類型的10%［4］。在一般癌癥人群中，與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)的癥狀性CRT發(fā)生率為0.3%～28.3%，而通過(guò)靜脈造影檢查發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀CRT發(fā)生率為27%～66%［5］。而在乳腺癌人群當(dāng)中，2017年的一項(xiàng)前瞻性研究［6］，納入了539例接受中心靜脈導(dǎo)管化療的非轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)性乳腺癌病人，結(jié)果顯示有癥狀的CRT發(fā)生率為2.7%，無(wú)癥狀的CRT發(fā)生率為8.8%。隨著插入技術(shù)（例如，越來(lái)越多地使用超聲引導(dǎo)進(jìn)行插入），導(dǎo)管材料和設(shè)計(jì)，維護(hù)保養(yǎng)以及與癌癥相關(guān)的治療方法的發(fā)展，CRT形成的風(fēng)險(xiǎn)將隨著時(shí)間而繼續(xù)變化。

導(dǎo)管相關(guān)性血栓的形成不僅可以導(dǎo)致病人出現(xiàn)局部癥狀，包括置管側(cè)上肢及顏面頸部出現(xiàn)腫脹、疼痛、麻木、紅斑和血栓性靜脈炎等［7］，而且會(huì)導(dǎo)致10%～15%的病人發(fā)生肺栓塞和10%的病人失去中心靜脈通路［5］。另外，從經(jīng)濟(jì)角度看，CRT的形成也會(huì)導(dǎo)致與治療相關(guān)的成本和管理成本的顯著增加。

3 CRT的發(fā)生機(jī)制

眾所周知，影響血栓形成的三大因素為血管內(nèi)膜損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。乳腺癌病人CRT的形成也與這三大因素相關(guān)。當(dāng)中心靜脈導(dǎo)管置入血管后，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致內(nèi)膜下膠原和血管性假血友病因子（vWF）暴露。此外，中心靜脈導(dǎo)管的存在導(dǎo)致導(dǎo)管周圍血流緩慢和產(chǎn)生湍流，使血小板與附近的內(nèi)皮細(xì)胞接觸。血小板與血管性血友病的受體（vWF）結(jié)合，導(dǎo)致血小板活化和聚集，激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成［8］。另外，乳腺癌病人自身的高凝狀態(tài)也會(huì)促進(jìn)血栓的形成。

4 CRT形成的危險(xiǎn)因素

與乳腺癌病人中心靜脈導(dǎo)管放置相關(guān)CRT形成的危險(xiǎn)因素分為三類：（1）中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性因素；（2）病人相關(guān)性因素；（3）化療相關(guān)性因素。

4.1 中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性因素中心靜脈導(dǎo)管的置入是CRT形成的最主要原因。有研究表明［9］，導(dǎo)管直徑、導(dǎo)管材料、導(dǎo)管尖端位置、導(dǎo)管類型、導(dǎo)管置入部位、導(dǎo)管感染等是CRT形成的危險(xiǎn)因素。Liem等［10］的一項(xiàng)回顧性研究表明，較大的導(dǎo)管直徑以及較大的導(dǎo)管直徑/血管直徑會(huì)增加CRT形成的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是由于大直徑的導(dǎo)管會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的靜脈淤滯和湍流，從而觸發(fā)凝血因子的激活，導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。相關(guān)研究表明［11］，與最新的聚四氟乙烯、聚氨酯導(dǎo)管相比，傳統(tǒng)的聚乙烯導(dǎo)管更容易導(dǎo)致CRT形成。標(biāo)準(zhǔn)的中心靜脈導(dǎo)管尖端應(yīng)該位于上腔靜脈與右心房交界處，而導(dǎo)管尖端的不適當(dāng)位置也會(huì)增加CRT形成的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是因?yàn)樯锨混o脈和右心房的交界處血流速度快，當(dāng)高濃度的化療藥物進(jìn)入機(jī)體時(shí)迅速被稀釋，降低了化療藥物對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，而當(dāng)導(dǎo)管尖端位于正確的位置時(shí)，導(dǎo)管尖端不易與血管內(nèi)皮接觸，大大降低了導(dǎo)管尖端對(duì)血管內(nèi)皮損傷的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致CRT形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［12］。與經(jīng)中心靜脈置管（CVC）相比，經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）導(dǎo)致CRT的風(fēng)險(xiǎn)更高，這可能是由于PICC較長(zhǎng)的置管路徑增加了導(dǎo)管與血管內(nèi)壁的摩擦，使血管內(nèi)皮損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而導(dǎo)致CRT形成的風(fēng)險(xiǎn)增加［13］。Ma等［14］對(duì)2 996例中心靜脈置管的乳腺癌病人做了一項(xiàng)回顧性研究，分析結(jié)果表明，與頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管相比，鎖骨下導(dǎo)管病人的血栓發(fā)生率更高。鎖骨下靜脈與上腔靜脈形成的角度更明顯可以解釋這一事實(shí)。導(dǎo)管經(jīng)鎖骨下靜脈穿刺置入，在向下推導(dǎo)管的過(guò)程中會(huì)損傷血管內(nèi)皮，而慢性機(jī)械性刺激和隨后的化療藥物的局部毒性可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮的進(jìn)一步損傷并易于靜脈血栓形成。然而，頸內(nèi)靜脈（特別是右頸內(nèi)靜脈）沿著上腔靜脈相對(duì)筆直地行進(jìn)，這使其成為中心靜脈導(dǎo)管穿刺部位的良好選擇。急性感染的存在越來(lái)越被認(rèn)為是靜脈血栓栓塞癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。在一項(xiàng)連續(xù)的105例血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人的前瞻性研究中，與導(dǎo)管相關(guān)的感染使CRT形成的風(fēng)險(xiǎn)增加了10倍，并且CRT的存在也會(huì)使感染的嚴(yán)重程度進(jìn)一步增加［16］。

4.2 病人相關(guān)性因素與沒(méi)有患乳腺癌的同齡女性相比，患有乳腺癌的女性患靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風(fēng)險(xiǎn)增加了3～4倍［17］。癌癥病人血液通常呈高凝狀態(tài)，這主要是由于癌細(xì)胞特異性的血栓形成特性以及宿主細(xì)胞對(duì)腫瘤的炎癥反應(yīng)。癌細(xì)胞產(chǎn)生并釋放促凝和纖溶蛋白，炎癥細(xì)胞因子和促凝微粒。它們還表達(dá)與宿主血管細(xì)胞（即內(nèi)皮細(xì)胞，血小板和白細(xì)胞）受體結(jié)合的黏附分子，從而刺激這些正常細(xì)胞的促血栓形成特性，包括細(xì)胞特異性微粒的脫落和中性粒細(xì)胞胞外陷阱的形成［18］。有研究表明，較少的活動(dòng)量和肥胖是乳腺癌病人CRT形成的危險(xiǎn)因素［19］。接受化療后的乳腺癌病人可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、疲勞和其他反應(yīng)，這可能導(dǎo)致病人活動(dòng)量減小和臥床時(shí)間增加。而且，由于擔(dān)心導(dǎo)管移位，許多乳腺癌病人故意減少了置管側(cè)肢體的活動(dòng)。所有這些都會(huì)導(dǎo)致病人血容量不足，血流緩慢，血液黏滯度升高，血小板聚集增強(qiáng)以及血管壁受損，最終導(dǎo)致血栓形成。肥胖的病人往往會(huì)增加導(dǎo)管放置的難度，并且肥胖的病人往往血液黏度偏高，這可能會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。在評(píng)價(jià)化療相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)的Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表中，體質(zhì)量指數(shù)≥35 kg/m2是接受化學(xué)療法治療的病人隨后DVT或PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。CAVECCAS研究結(jié)果指出［6］，肥胖、高齡、小葉癌的組織學(xué)類型、一種或多種合并癥（包括糖尿病、高血壓、肝衰竭，腎衰竭、慢性呼吸衰竭或心力衰竭）是乳腺癌病人CRT形成的主要危險(xiǎn)因素。

4.3 化療相關(guān)性因素化療使血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加了6.5倍［21］?；熣T導(dǎo)血栓形成的一種理論是：化療藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用導(dǎo)致血管壁損傷，從而引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致凝血酶生成和血栓形成［22］。化療誘導(dǎo)血栓形成的另一種理論是：化療藥物導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血栓前微膠粒釋放，組織因子活性增加以及凝血酶的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成［23］。有研究表明，基于順鉑的化療方案與多種血栓栓塞并發(fā)癥相關(guān)［24］。還有研究表明，接受蒽環(huán)類或基于CMF的化療方案的乳腺癌病人發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加［25］。最后，促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子和大劑量皮質(zhì)類固醇的使用也會(huì)使乳腺癌病人CRT形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。

5 CRT的診斷

5.1 臨床表現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性血栓可分為無(wú)癥狀性CRT和癥狀性CRT兩種類型，其中癥狀性CRT約占全部病人的1/3［26］。無(wú)癥狀性CRT是指病人在沒(méi)有任何癥狀和體征的情況下，通過(guò)相關(guān)影像學(xué)檢查（如血管彩色多普勒超聲、靜脈造影）篩查診斷出來(lái)的。癥狀性CRT病人通常表現(xiàn)為置管側(cè)手臂/頸部/面部腫脹、疼痛、紅斑、感覺(jué)異常以及同側(cè)胸壁靜脈擴(kuò)張和充血，部分病人還會(huì)出現(xiàn)下頜疼痛［27］。若病人出現(xiàn)不明原因的呼吸困難、胸痛甚至咯血，須警惕肺栓塞的存在。另外，當(dāng)出現(xiàn)導(dǎo)管輸液或者抽吸困難時(shí)，應(yīng)立即行血管彩色多普勒超聲或靜脈造影檢查，以明確有無(wú)CRT形成。由于導(dǎo)管感染和CRT之間的相關(guān)性，當(dāng)病人出現(xiàn)導(dǎo)管感染癥狀時(shí)，如導(dǎo)管穿刺部位皮膚出現(xiàn)紅腫、疼痛、硬結(jié)、伴有膿性滲出物，或者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等全身感染癥狀，也須警惕CRT的存在。

5.2 血管彩超檢查血管彩超檢查是診斷CRT的首選方法，其敏感性為78%～100%，特異性為82%～100%［28］。優(yōu)點(diǎn)：血管彩超檢查具有無(wú)創(chuàng)、方便、快速、廉價(jià)、無(wú)放射性等優(yōu)點(diǎn)，是一種理想的診斷方法［29］。缺點(diǎn)：由于解剖學(xué)上的限制（鎖骨上段的遮擋），對(duì)鎖骨下靜脈血栓診斷的敏感性不高［30］。另外，由于彩超檢查具有一定的主觀性，其檢查結(jié)果易受檢查者水平的影響。導(dǎo)管相關(guān)性血栓的彩超診斷標(biāo)準(zhǔn)［31］：靜脈不能壓縮、管腔內(nèi)實(shí)性回聲，管腔內(nèi)血流信號(hào)充盈缺損，靜脈頻譜期相性消失或減弱。

5.3 靜脈造影檢查靜脈造影是診斷靜脈血栓形成的金標(biāo)準(zhǔn)［32］，可清楚顯示血栓形成的范圍，同時(shí)了解瓣膜的功能以及側(cè)支循環(huán)建立情況，對(duì)制定治療方案較有價(jià)值。但它是一項(xiàng)有創(chuàng)的、昂貴的檢查方法，并且容易引起造影劑負(fù)荷和放射性損傷，所以臨床上一般很少使用，僅適用于無(wú)創(chuàng)檢查不能確診但臨床高度疑似的病例［29］。

5.4 D-二聚體檢測(cè)由于D-二聚體水平在各種非血栓性疾?。ɡ鐞盒阅[瘤、感染、手術(shù)或創(chuàng)傷、炎性疾?。┲幸部赡軙?huì)升高，因此D-二聚體是VTE的敏感但非特異性指標(biāo)［33］。Dinisio等［34］的研究表明，D-二聚體對(duì)DVT診斷的靈敏度為95%～97%，特異度僅為42%～52%，而對(duì)PE診斷的靈敏度為96%～99%，特異度也僅為38%～41%。但是，D-二聚體在DVT診斷中的陰性預(yù)測(cè)值＞95%，因此，盡管陽(yáng)性結(jié)果不能用于確認(rèn)DVT的診斷，但是陰性結(jié)果可以幫助排除該診斷［35］。

6 CRT的治療

導(dǎo)管相關(guān)性血栓的治療目標(biāo)是降低急性事件的發(fā)病率和死亡率，并減少后期并發(fā)癥的發(fā)生。導(dǎo)管相關(guān)性血栓的治療包括導(dǎo)管處理、抗凝治療、溶栓治療。相關(guān)治療流程可參照《我國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019版）》［36］。

6.1 導(dǎo)管的處理根據(jù)CRT病人是否繼續(xù)需要中心靜脈通路將其分為兩類。對(duì)于不再需要中心靜脈通路或中心靜脈通路失用的病人，最近的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南：癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病指南建議在抗凝治療5～7 d后移除中心靜脈導(dǎo)管［37］；而對(duì)于大多數(shù)仍然需要中心靜脈通路的病人，可以將導(dǎo)管留在原處并開(kāi)始抗凝治療［32］。還有一些病人存在抗凝禁忌證，在這種情況下，無(wú)論病人是否需要中心靜脈通路，都可能需要移除中心靜脈導(dǎo)管。由于急性期血栓易碎，在拔管過(guò)程中可能出現(xiàn)血栓脫落導(dǎo)致肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，需密切觀察病人有無(wú)呼吸困難、胸痛、咯血等肺栓塞癥狀，有條件者可選擇先行置入上腔靜脈濾器，再選擇拔出中心靜脈導(dǎo)管，該法可大大降低因拔除中心靜脈導(dǎo)管導(dǎo)致的肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率［5］。國(guó)際臨床實(shí)踐指南指出如果滿足以下所有條件，專家不建議移除導(dǎo)管：（1）遠(yuǎn)端導(dǎo)管尖端處于正確位置（在上腔靜脈和右心房之間的交界處）；（2）導(dǎo)管功能正常（血液回流良好）；（3）導(dǎo)管對(duì)病人是必不可少的或至關(guān)重要的，并且沒(méi)有發(fā)燒或感染性血栓性靜脈炎的任何體征或癥狀。相反，如果存在血栓形成的主要危險(xiǎn)因素（導(dǎo)管太短、導(dǎo)管位置異常等），則必須拔除導(dǎo)管［3］。因此，對(duì)于發(fā)生CRT的乳腺癌病人，拔除導(dǎo)管與否還需要臨床醫(yī)生對(duì)病人具體情況以及導(dǎo)管情況進(jìn)行全面的評(píng)估。

6.2 抗凝治療對(duì)于保留導(dǎo)管的病人，目前的建議包括使用普通肝素或低分子量肝素進(jìn)行幾天的抗凝治療，然后再使用維生素K拮抗劑或低分子量肝素進(jìn)行至少3個(gè)月的抗凝治療。低分子量肝素是乳腺癌病人的首選，因?yàn)樗梢愿行У胤乐箯?fù)發(fā)性血栓形成，并且華法林會(huì)干擾某些化療方案，并且在血小板減少癥發(fā)生時(shí)更難以調(diào)整。此外，如果在完成3個(gè)月的抗凝療程后導(dǎo)管仍留在原位，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）建議以預(yù)防劑量繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療，直到取出導(dǎo)管為止［38］。有相關(guān)研究表明，利伐沙班在治療癌癥病人中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)的上肢深靜脈血栓形成中展現(xiàn)出了良好的前景［39-40］。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）和國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）相關(guān)指南均將利伐沙班納入到癌癥病人深靜脈血栓形成的治療中［37，41-42］。利伐沙班的治療推薦劑量是前3周劑量為15 mg，每日2次，之后維持治療及降低DVT和PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的劑量為20 mg，每日1次。另外，EINSTEIN研究的總體數(shù)據(jù)表明，利伐沙班單藥治療深靜脈血栓形成的初始和長(zhǎng)期療效至少與依諾肝素和維生素K拮抗劑的標(biāo)準(zhǔn)治療一樣有效和安全［43］。

6.3 溶栓治療導(dǎo)管相關(guān)性血栓的形成可能會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)管堵塞。溶栓治療被認(rèn)為是維持中心靜脈導(dǎo)管通暢的一種安全有效的方法［44］，但當(dāng)符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)時(shí)才考慮溶栓治療：急性期血栓形成；癥狀嚴(yán)重；血栓累及鎖骨下靜脈及大部分腋靜脈；病人出血風(fēng)險(xiǎn)低［38］。常用的溶栓藥物包括尿激酶、鏈激酶，以及新型重組組織型纖溶酶原激活劑如阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶［45］。溶栓藥物首選小劑量阿替普酶局部溶栓治療或尿激酶治療，Ponec等［44］的研究結(jié)果顯示，2 mg阿替普酶經(jīng)導(dǎo)管泵入，2 h后，阿替普酶組的功能恢復(fù)到74%，安慰劑組恢復(fù)到17%。再給藥2 mg后，90%的病人功能恢復(fù)。沒(méi)有嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件，沒(méi)有大出血，也沒(méi)有栓塞事件發(fā)生。

7 CRT的預(yù)防

ASCO指南推薦常規(guī)用生理鹽水沖洗導(dǎo)管以防止CRT形成導(dǎo)致的導(dǎo)管阻塞［46］。多年以來(lái)，使用肝素鹽水沖管和封管以減少導(dǎo)管阻塞一直是護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)，但最近的研究表明［47］，肝素鹽水沖管在減少導(dǎo)管阻塞方面的有效性證據(jù)不足。一項(xiàng)最近的關(guān)于評(píng)估肝素鹽水與生理鹽水在維持成人病人中心靜脈導(dǎo)管通暢方面療效的薈萃分析共納入了10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及7 875名受試者，分析結(jié)果顯示，與生理鹽水相比，使用肝素鹽水沖管并不能降低導(dǎo)管阻塞的發(fā)生率，這可能是由于肝素很難在導(dǎo)管尖端的外側(cè)獲得有效的濃度［48-49］。另外，肝素鹽水在價(jià)格方面要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生理鹽水，而且肝素的使用也會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，例如：出血、過(guò)敏反應(yīng)、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）等［50］。因此，建議常規(guī)選擇生理鹽水沖管或封管。Dillon等［51］的一項(xiàng)前瞻性研究表明，預(yù)防性應(yīng)用尿激酶能降低CRT的發(fā)生率。相反，另一項(xiàng)針對(duì)100例接受骨髓移植的病人和接受大劑量化療藥物治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的試驗(yàn)，未報(bào)告預(yù)防性尿激酶的任何益處，兩組中CRT形成的發(fā)生率也相似，肝素組為16%，尿激酶組為19%［52］?？赡苡捎谌狈Υ_鑿的證據(jù)證明尿激酶在預(yù)防導(dǎo)管阻塞方面的有效性，以及考慮到尿激酶價(jià)格昂貴并且具有潛在的副作用，目前的ASCO指南不推薦常規(guī)使用尿激酶或其他溶栓藥物預(yù)防導(dǎo)管阻塞［46］。

是否應(yīng)該在留置中心靜脈導(dǎo)管的癌癥病人中使用抗凝藥物進(jìn)行抗血栓預(yù)防是目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。預(yù)防CRT形成的抗凝藥物通常包括胃腸外抗凝藥及口服抗凝藥。胃腸外抗凝藥包括普通肝素、低分子肝素等，而口服抗凝藥包括阿司匹林、維生素K拮抗劑（華法林）、新型口服抗凝藥（達(dá)比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班等）。Lavau等［53］的一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)研究了低分子肝素以及低劑量華法林（1 mg/d）對(duì)計(jì)劃化療的癌癥病人CRT的預(yù)防作用，結(jié)果顯示抗凝治療顯著降低了癌癥病人CRT的發(fā)生率，并且沒(méi)有增加嚴(yán)重的副作用。Young等［54］的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)研究表明預(yù)防性應(yīng)用華法林與癌癥病人癥狀性CRT的形成或其他血栓形成的減少?zèng)]有相關(guān)性。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示［29］，利伐沙班和低分子肝素等抗凝劑可降低接受化療的病人PICC相關(guān)CRT的發(fā)生率。最新的臨床實(shí)踐指南建議不要在留置中心靜脈導(dǎo)管的病人中常規(guī)預(yù)防性使用任何抗凝藥物［46，55-56］。然而，ASCO最新的《癌癥病人靜脈血栓栓塞的預(yù)防與治療》臨床實(shí)踐指南指出［42］，大多數(shù)住院且患有癌癥和急性疾病的病人在整個(gè)住院期間都需要預(yù)防血栓形成；不建議對(duì)所有門診癌癥病人常規(guī)進(jìn)行血栓預(yù)防；如果沒(méi)有明顯的出血危險(xiǎn)因素，則可以為高危門診病人提供阿哌沙班，利伐沙班或低分子量肝素預(yù)防血栓形成；接受以沙利度胺或來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的化療和（或）地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤病人，應(yīng)為低危病人提供阿司匹林或低分子肝素的藥理性血栓預(yù)防，為高危病人提供低分子肝素。

8 小結(jié)與展望

導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成是與中心靜脈導(dǎo)管廣泛使用相關(guān)的相對(duì)普遍且嚴(yán)重的并發(fā)癥。絕大多數(shù)CRT病人無(wú)癥狀，因此需要臨床工作者細(xì)致地排查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予正確的治療能避免更嚴(yán)重的血栓并發(fā)癥發(fā)生。目前對(duì)于導(dǎo)管相關(guān)性血栓尚無(wú)統(tǒng)一的危險(xiǎn)因素評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于CRT的治療以及是否需要拔除導(dǎo)管需要臨床工作者對(duì)病人和導(dǎo)管進(jìn)行全面的評(píng)估。CRT的發(fā)生不僅可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥，而且還會(huì)給病人帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)，而減輕這種負(fù)擔(dān)的最有效且可能最具成本效益的方法是確定高危病人人群并針對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性抗凝。但目前關(guān)于CRT形成與預(yù)防性抗凝的研究大部分均為回顧性研究，缺乏大量的前瞻性試驗(yàn)研究，而且目前暫無(wú)對(duì)于該人群VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，對(duì)于留置中心靜脈導(dǎo)管化療的乳腺癌病人是否需要預(yù)防性抗凝以及抗凝藥物的選擇仍需進(jìn)一步的臨床研究。