組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎10年后再次復(fù)發(fā)1例

劉麗芳 劉 華 王曉彤 李 卓

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(甘肅省人民醫(yī)院)，甘肅省蘭州市 730000；2 甘肅省人民醫(yī)院呼吸與急危重癥科； 3 張掖市第二人民醫(yī)院普外二科

組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(Histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)是一種非腫瘤性、非特異性淋巴結(jié)腫大的自限性疾病，臨床罕見(jiàn)，極少?gòu)?fù)發(fā)。青年女性多見(jiàn)，病因不明，主要臨床表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、不明原因發(fā)熱、白細(xì)胞減少，明確診斷主要依賴于病理組織學(xué)檢查；多數(shù)患者可自愈，少數(shù)需藥物治療，以止痛藥、非甾體類抗炎藥、激素類藥物為主；極少患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間多為2～5年。本文報(bào)道1例年輕女性，2008年首次確診HNL,2011年復(fù)發(fā)1次，現(xiàn)10年后再次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔長(zhǎng)達(dá)10年，且有系統(tǒng)性紅斑狼瘡家族史，臨床極罕見(jiàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者女，26歲。主因發(fā)熱伴雙側(cè)腋窩、左鎖骨上淋巴結(jié)腫大1周于2021年12月13日收住甘肅省人民醫(yī)院呼吸與急危重癥科。于1周前因受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39℃，伴雙側(cè)腋窩、左鎖骨上淋巴結(jié)腫大，關(guān)節(jié)腫痛，以右側(cè)腕、踝關(guān)節(jié)為主，無(wú)寒戰(zhàn)、盜汗，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)眼干、口干，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)脫發(fā)，無(wú)皮疹，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行乳腺彩超提示：雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)乳腺未見(jiàn)異常。給予口服藥物(具體藥物不詳)3d，體溫未降至正常，癥狀未緩解，3d前就診甘肅省人民醫(yī)院院風(fēng)濕科門(mén)診檢查，化驗(yàn)抗核抗體陽(yáng)性，抗核抗體滴度 1∶100；血常規(guī)：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.74×109/L，余項(xiàng)正常，給予胸腺肽膠囊、連花清瘟膠囊、布洛芬緩釋片3d仍未見(jiàn)緩解，故進(jìn)一步住院診治。既往于2008年因發(fā)熱伴雙側(cè)頸部、左側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大在我科住院治療，行淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)提示組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎，給予激素治療后好轉(zhuǎn)，2011年復(fù)發(fā)1次，再次給予激素后好轉(zhuǎn)；家族史：妹妹有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史。

入院體格檢查：T 37℃，R 20次/min，P 107次/min，BP 95/72mmHg(1mmHg=0.133kPa)，左鎖骨上窩、雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，質(zhì)硬，活動(dòng)度欠佳，四肢關(guān)節(jié)無(wú)畸形，右側(cè)腕、踝關(guān)節(jié)腫脹、壓痛；心肺腹陰性；雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)：病理反射陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞1.6×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比55.20%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.61×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.75×1012/L、血紅蛋白144g/L；C-反應(yīng)蛋白<10mg/L、白細(xì)胞介素-6(IL-6)21.08ng/L；纖溶全套提示：凝血酶原活動(dòng)度102.00%，纖維蛋白4.43g/L，D-二聚體1.36μg/ml；生化提示：乳酸脫氫酶520.72 U/L;呼吸道病原體I抗體IgM：肺炎支原體IgM抗體陽(yáng)性；結(jié)核菌特異性細(xì)胞免疫檢測(cè)：陽(yáng)性；EB病毒核酸檢測(cè)均為陰性；鐵蛋白：209.64ng/ml；乙肝三系統(tǒng)+梅毒+艾滋病均未見(jiàn)異常；血培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)檢查均為陰性；抗中性粒細(xì)胞抗體譜+磷脂綜合征相關(guān)抗體均為陰性；尿常規(guī)未見(jiàn)異常；免疫球蛋白IgG亞類：免疫球蛋白G1 13.2g/L；白介素測(cè)定：白介素1β 22.60pg/ml,白介素2受體1 579.00U/ml,白介素6 5.80pg/ml;影像學(xué)檢查結(jié)果：淺表淋巴結(jié)彩超示：雙側(cè)腋窩、左鎖骨上窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，結(jié)構(gòu)異常，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見(jiàn)，結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常；胸部CT示：雙肺未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大;心臟彩超示:心房室腔大小正常,瓣膜啟閉未見(jiàn)異常,左室收縮功能正常;肌骨超聲:雙側(cè)腕關(guān)節(jié)少許積液,滑膜增厚；入院后暫予以依托考昔片60mg 口服 qd，抗炎治療后體溫仍間斷升高，最高39.2℃；血常規(guī)異常，建議行骨髓穿刺活檢術(shù)，患者拒絕；行左側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢結(jié)果提示：組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎，免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：CD3(+,濾泡間為主)，CD20(+,濾泡為主)，CD21(FDC網(wǎng)+)，Bcl-2(+，生發(fā)中心-)，Bcl-6(生發(fā)中心+)，Ki-67(生發(fā)中心90%，濾泡間40%);結(jié)合臨床表現(xiàn)及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎，故更換治療方案為地塞米松注射液5mg靜滴1次/d，1d后體溫降至正常，關(guān)節(jié)痛較前緩解。因該患者為多次復(fù)發(fā)，伴關(guān)節(jié)腫痛，出院時(shí)給予潑尼松片 (25mg 1次/d，每周減5mg，減至10mg時(shí)維持治療)聯(lián)合羥氯喹(0.2mg 2次/d)口服治療3個(gè)月。目前已停藥，現(xiàn)恢復(fù)良好，仍在隨訪。

2 討論

HNL是一種良性的自限性淋巴結(jié)疾病，臨床罕見(jiàn)，多見(jiàn)于亞洲青年女性，歐洲少見(jiàn)，極少?gòu)?fù)發(fā)。1972年日本Kikuchi和Fujimoto首次提出，故又名Kikuchi-Fujimoto病[1-2]。

病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，有文獻(xiàn)報(bào)道病毒感染如E-B病毒、細(xì)小病毒B-19、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒等，以及自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、成人斯蒂爾病等可能參與發(fā)病機(jī)制，但仍存在爭(zhēng)議[3];有極少數(shù)患者接種流感疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗以及新冠疫苗等后發(fā)生[4]。實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞總數(shù)多減少、單核細(xì)胞比例增多、淋巴細(xì)胞比例減少、血小板計(jì)數(shù)減少、乳酸脫氫酶升高、 轉(zhuǎn)氨酶升高、紅細(xì)胞沉降率升高、C反應(yīng)蛋白升高。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、咳嗽、疲勞、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、體重下降等。淋巴結(jié)受累好發(fā)于為頸部，以單側(cè)多見(jiàn)、常伴有壓痛；對(duì)于患有發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大，尤其是伴有白細(xì)胞減少癥和單核細(xì)胞增多癥，應(yīng)高度懷疑HNL。明確診斷主要依賴于淋巴結(jié)切除組織病理活檢，主要表現(xiàn)淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)壞死結(jié)節(jié)、細(xì)胞凋亡碎片，組織細(xì)胞內(nèi)可出現(xiàn)新月形，且壞死區(qū)及周邊缺乏中性粒細(xì)胞，組織細(xì)胞無(wú)肉芽腫、多核或朗漢斯巨細(xì)胞；免疫組織化學(xué)染色組織細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶、CD68、CD163 和 CD4 呈陽(yáng)性，漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞CD123呈陽(yáng)性[5]。

該疾病極易誤診，主要與以下疾病相鑒別:淋巴惡性腫瘤、淋巴結(jié)結(jié)核、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、貓爪病等。HNL的治療指南尚未制定，對(duì)抗生素?zé)o效，對(duì)以發(fā)熱、淋巴結(jié)壓痛患者，可給予皮脂類固醇、非甾體抗炎藥和解熱藥對(duì)癥處理；對(duì)于復(fù)雜患者，可給予糖皮質(zhì)激素、羥氯喹進(jìn)一步治療。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)對(duì)70例兒童進(jìn)行臨床分析發(fā)現(xiàn)，針對(duì)幾例難治性HNL病例，給予羥氯喹聯(lián)合激素治療，1年隨訪內(nèi)均未復(fù)發(fā)[6]。日本有文獻(xiàn)報(bào)道，羥氯喹聯(lián)合激素成功治療多次復(fù)發(fā)HNL病例[7]。本病例既往2次均給予激素單藥治療后效果欠佳，本次考慮患者多次復(fù)發(fā)，病情復(fù)雜，給予激素聯(lián)合羥氯喹治療，目前已停藥，隨訪效果良好。因此，針對(duì)多次復(fù)發(fā)病例HNL，羥氯喹可能又成為一個(gè)新選擇,但缺乏大樣本量數(shù)據(jù)。

該疾病為良性疾病，多可自愈，預(yù)后好，極少數(shù)患者因彌漫性血管內(nèi)凝血、心肌浸潤(rùn)、繼發(fā)于血小板減少的腦出血、SLE以及噬血細(xì)胞綜合征等導(dǎo)致死亡。HNL復(fù)發(fā)率低，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道為3%～4%,國(guó)內(nèi)最近相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果復(fù)發(fā)率為2.8%[8]。國(guó)內(nèi)大量數(shù)據(jù)表明復(fù)發(fā)時(shí)間間隔多為2～5年，歐洲報(bào)道有1例初次確診12年后復(fù)發(fā)病例，本病例多次復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)間隔長(zhǎng)達(dá)10年，國(guó)內(nèi)臨床中極罕見(jiàn)，因此，患者痊愈多年后，應(yīng)警惕疾病再次復(fù)發(fā)的可能。Baenas等[9]研究大量數(shù)據(jù)表明HNL與 SLE 之間有密切相關(guān)性，約30%的患者在SLE發(fā)病前被診斷為HNL，且復(fù)發(fā)HNL患者發(fā)展為自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其SLE；本例患者多次復(fù)發(fā)，有系統(tǒng)性紅斑狼瘡家族史，雖目前未診斷SLE，但仍需警惕未來(lái)發(fā)展為SLE的可能性。因此，所有HNL患者都應(yīng)接受長(zhǎng)期定期臨床和血清學(xué)隨訪，以檢測(cè)其疾病復(fù)發(fā)可能以及自身免疫性疾病尤其SLE演變可能。

根據(jù)本例患者臨床特點(diǎn)，筆者總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：(1)針對(duì)多次復(fù)發(fā)、復(fù)雜病例，可考慮給予羥氯喹聯(lián)合激素治療，效果良好，且國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)幾例羥氯喹聯(lián)合激素治療患者，出院后隨訪1年均未復(fù)發(fā)，雖目前羥氯喹治療已被大量推薦，但缺乏大樣本量研究證明其優(yōu)勢(shì)；(2)國(guó)內(nèi)有大樣本量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果表明復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為2～5年，本病例3次確診HNL，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年，臨床極其罕見(jiàn)，提醒臨床工作中應(yīng)密切關(guān)注既往病史，在針對(duì)確診病例多年后出現(xiàn)類似HNL臨床表現(xiàn)時(shí)，仍需高度警惕復(fù)發(fā)可能；(3)國(guó)內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)HNL發(fā)展為SLE風(fēng)險(xiǎn)增加，結(jié)合本例患者臨床特點(diǎn)，需在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中密切關(guān)注演變?yōu)镾LE可能。