張亞男， 唐銘陽， 李惠敏， 鄧 方， 郭珍妮綜述， 王 贊審校

失眠是一種常見的睡眠障礙，其指盡管有適當?shù)乃邫C會和睡眠環(huán)境，依然對于睡眠時間和睡眠質(zhì)量感到不滿足，并且影響日間社會功能的一種主觀體驗[1]。伴隨著社會發(fā)展，生活節(jié)奏加快，競爭壓力增大，以失眠為主的睡眠障礙的發(fā)生率逐年升高，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題[2]。失眠障礙與人類心身疾病的發(fā)生密切相關，與經(jīng)濟社會重大事故的發(fā)生有緊密聯(lián)系，日益引起人們的高度關注。目前中醫(yī)藥作為治療失眠障礙的替代方法，已取得了一定的成果，良好的治療效果逐漸引起臨床醫(yī)生的重視[3]。本文就酸棗仁湯在失眠障礙中的應用研究進展綜述如下。

1 酸棗仁

酸棗仁(ziziphi spinosae semen，ZSS)為鼠李科植物酸棗的干燥成熟種子。根據(jù)中醫(yī)理論，酸棗仁是一種溫性藥，味酸性平，能養(yǎng)心益肝、寧心安神、斂汗生津[4]。酸棗仁是一種相對容易獲得的天然藥物。在許多鎮(zhèn)靜安神的中藥方劑中都有發(fā)現(xiàn)，最常用于治療失眠[5]。目前已從酸棗仁中分離鑒定了150多種成分，主要包括皂苷、黃酮、生物堿和多糖等。

2 酸棗仁藥理作用

2.1 鎮(zhèn)靜催眠作用

現(xiàn)代藥理學研究表明，酸棗仁對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用[6]?！吨袊幍洹酚涗浽S多以酸棗仁為原料藥材的方劑，常用于治療失眠。酸棗仁中的總皂苷治療失眠的藥理研究主要集中在酸棗仁皂苷、酸棗仁皂苷A、酸棗仁皂苷B。酸棗仁皂苷通過調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)，顯著降低小鼠自發(fā)活動[7]。酸棗仁皂苷A可抵抗谷氨酸(Glutamic acid，Glu)介導的興奮性信號通路，逆轉 Glu 誘導的 Ca2+水平的升高，抑制 Glu 介導的海馬區(qū)興奮性信號通路[8]。酸棗仁皂苷還可以調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元中γ-氨基丁酸A (GABAA)受體亞基的表達，酸棗仁皂苷B可以上調(diào)GABAA受體的表達，增加Cl-通道開放，從而產(chǎn)生催眠作用[9]。酸棗仁總黃酮可廣泛降低小鼠的自發(fā)活動，延長其睡眠時間[10]。酸棗仁主要黃酮類成分斯皮諾素可通過調(diào)節(jié)5-羥色胺能系統(tǒng)增強巴比妥誘導的睡眠[11]。

2.2 抗焦慮作用

酸棗仁中的黃酮類化合物是一類低分子量的天然植物成分，具有抗氧化、抗癌、抗炎、神經(jīng)保護等多種生物學特性。黃酮苷類成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有顯著影響，尤其是抗焦慮作用[12，13]。動物研究中表明斯皮諾素可增加小鼠進入高架十字迷宮開放臂和中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和時間，增加在明暗箱中的穿越次數(shù)，其可被GABAA受體拮抗劑和5-羥色胺1A受體拮抗劑阻斷[14]，證明酸棗仁的抗焦慮機制與調(diào)節(jié)中樞5-羥色胺(5-HT)、GABA和Glu的含量及受體表達有關。此外，酸棗仁中的酸棗仁堿 A可上調(diào) GABAA受體的表達，增加神經(jīng)元內(nèi)Cl-含量從而產(chǎn)生明顯的抗焦慮作用[15]。酸棗仁抗焦慮作用的機制還與下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的整體調(diào)控有關，同時還包括涉及到中樞的神經(jīng)肽酪氨酸、免疫細胞因子等的調(diào)節(jié)[16，17]。

2.3 抗抑郁作用

研究表明復方酸棗仁百合混懸液可減輕慢性抑郁模型大鼠的抑郁癥狀，其中酸棗仁為該混懸液的主要成分，提示酸棗仁具有明確的抗抑郁作用。生化分析顯示該藥物可升高抑郁模型大鼠的血清5-HT和腦組織5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)水平[18]，同時酸棗仁湯能夠調(diào)節(jié)抑郁模型大鼠海馬組織中重組人Dick-kopf相關蛋白-1與β-連環(huán)蛋白、糖原合成酶激酶-3β表達，其抗抑郁機制可能與對海馬神經(jīng)元的保護作用有關[19]。此外，通過分析生物網(wǎng)絡圖發(fā)現(xiàn)酸棗仁生物堿中的荷葉堿、原荷葉堿、右旋衡州烏藥堿、木蘭花堿等成分可能是酸棗仁生物堿發(fā)揮抗抑郁作用的重要成分，其主要通過影響神經(jīng)信號傳遞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復、HPA軸活性、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路活化以及絲裂原活化蛋白激酶級聯(lián)等發(fā)揮抗抑郁作用[20]。

2.4 改善學習記憶作用

動物實驗證實酸棗仁提取物對學習記憶障礙小鼠模型的避暗實驗和Morris水迷宮實驗表現(xiàn)有一定的改善作用，可改善小鼠的學習和記憶，其有效成分可能與油酸和亞油酸有關[21]。油酸在體內(nèi)可以被?；捎王０罚笳弑粓蟮揽梢愿纳菩∈蟮膶W習和記憶[22]。亞油酸可以在體內(nèi)轉化為亞麻酸，進一步轉化為花生四烯酸。亞油酸能夠增加細胞膜的流動性，在神經(jīng)元增殖、神經(jīng)傳導和突觸形成中發(fā)揮重要作用[23]?；ㄉ南┧峥删S持細胞膜的物理性質(zhì)，同時可以調(diào)節(jié)海馬長時程增強[24，25]。

2.5 其它藥理作用

酸棗仁還具有抗腫瘤[26]、保護心肌細胞[27]、免疫調(diào)節(jié)[28]等作用。

3 酸棗仁湯治療失眠障礙及相關機制研究

3.1 酸棗仁湯在失眠障礙中的應用

酸棗仁湯出自經(jīng)典本草《金匱要略》，由5味中藥組成：酸棗仁、茯苓、川芎、知母和甘草[29]，均收載于2010年版《中國藥典》。一項納入60名失眠患者的自身對照研究顯示患者在接受安慰劑治療1周，隨后每晚睡前30 min服用酸棗仁湯2周，隨后再服用安慰劑1周，結果顯示與兩組安慰劑時期相比，服用酸棗仁湯治療期間的睡眠潛伏期縮短，睡眠時間延長，睡眠中覺醒次數(shù)下降，睡眠質(zhì)量評分較前改善，且沒有發(fā)現(xiàn)副作用[30]。隨機對照研究報告了在失眠患者中應用酸棗仁湯與應用地西泮相比，PSQI評分顯著降低[31]，與艾司唑侖相比，Spiegel睡眠問卷評分較前改善[32]。此外，研究表明與單純應用阿普唑侖治療失眠障礙相比，聯(lián)合應用酸棗仁湯可進一步降低PSQI評分[33]。但另有研究表明，與單用奧沙西泮相比，接受酸棗仁湯聯(lián)合奧沙西泮治療的失眠患者對PSQI評分影響差異無統(tǒng)計學意義[34]。基于臨床有效率，研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯聯(lián)合阿普唑侖或聯(lián)合艾司唑侖較單用阿普唑侖或單用艾司唑侖提高臨床療效[33，35]。此外，酸棗仁湯聯(lián)合勞拉西泮與單用勞拉西泮對失眠患者的療效發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯聯(lián)合勞拉西泮較單用勞拉西泮顯著改善睡眠障礙評定量表和漢密爾頓焦慮量表評分[36]。

3.2 酸棗仁湯治療失眠障礙的相關機制

關于酸棗仁湯治療失眠的機制，目前有以下幾種：(1)參與調(diào)節(jié)睡眠相關中樞神經(jīng)遞質(zhì)與炎癥因子的變化：酸棗仁湯可通過調(diào)節(jié)GABA能系統(tǒng)和血清素能系統(tǒng)實現(xiàn)治療失眠[37]，同時其對睡眠調(diào)節(jié)相關細胞因子白細胞介素-6，白細胞介素-1β及腫瘤壞死因子-α具有一定調(diào)節(jié)作用[38]；(2)參與調(diào)節(jié)HPA 軸功能：HPA軸功能失調(diào)在失眠障礙中發(fā)揮重要作用[39]。研究表明失眠患者經(jīng)酸棗仁湯治療后血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素水平顯著下降，且治療效果優(yōu)于勞拉西泮[40]；(3)參與調(diào)節(jié)失眠相關基因：酸棗仁湯可影響大鼠的下丘腦視交叉上核中的Per1、Per2基因的表達，從而改善大鼠的睡眠狀態(tài)[41]。同時，其可調(diào)控 B 細胞淋巴瘤因子2、凋亡基因因子表達，從而改善睡眠[42]；(4)調(diào)節(jié)腦內(nèi)三磷酸腺苷水平：動物實驗表明大鼠在睡眠開始幾個小時內(nèi)腦內(nèi)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)含量升高，提示其對睡眠的重要作用[43]。酸棗仁湯可增加氯苯丙氨酸誘導的失眠大鼠皮質(zhì)的Na+/K+-ATP酶和 Ca2+/Mg2+-ATP酶的活性，維持正常細胞生物電活動及內(nèi)環(huán)境的平衡，從而改善睡眠[44]。

4 小 結

酸棗仁湯可通過多種途徑發(fā)揮治療失眠的作用，其療效確切且毒副作用相對較少，但如何個性化診療目前仍在探索階段。因此，需要進一步研究酸棗仁湯治療失眠的藥理作用與神經(jīng)生物學機制，不斷地補充完善失眠的中醫(yī)學治療體系，為辨證論治失眠的法則與方法提供實證依據(jù)，為臨床治療失眠障礙提供全新的路徑與方法。