張恒耀 紀(jì)少秀 汪燕燕 魏彥寧 顏青 畢然 黨毓起

(1.銀川市中醫(yī)醫(yī)院,寧夏 銀川 750001；2.寧夏代謝性疾病(中西醫(yī)結(jié)合)臨床醫(yī)學(xué)研究中心,寧夏 銀川 750001)

近年來我國(guó)成人2型糖尿病患病率不斷攀升，2017年全國(guó) 31 個(gè)省糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，18 歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，其中新診斷的糖尿病患者占總糖尿病人數(shù)的54%，且糖尿病患病率隨著人群體重指數(shù)增加明顯上升，因此新診斷的超重型2型糖尿病患者是我國(guó)糖尿病防治的重點(diǎn)人群[1]。2型糖尿病起病較隱匿，初發(fā)2型糖尿病多無典型“三多一少”癥狀，傳統(tǒng)辨證中的陰虛燥熱和氣陰兩虛型并非其主要證型，課題組基于脾癉和消癉“氣郁痰阻，中滿內(nèi)熱”病機(jī)特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)和對(duì)糖尿病前期和新診斷2型糖尿病的臨床診療實(shí)踐，通過結(jié)合《回回藥方》甘松丸子辛香開郁治療2型糖尿病的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，2019年12月—2021年6月課題組以開郁苦泄為治則，運(yùn)用院內(nèi)制劑甘松降糖顆粒治療新診斷超重2型糖尿病(氣郁痰阻型)臨床療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究納入2019年12月—2021年6月在寧夏銀川市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部就診的100例新診斷超重型2型糖尿病患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各50例，用藥觀察期間治療組脫落7例，對(duì)照組脫落10例。研究完成可評(píng)價(jià)樣本83例，治療組43例，對(duì)照組40例，兩組患者性別、年齡、血糖、HbA1c、BMI、腰圍、血脂、中醫(yī)證候積分等指標(biāo)具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體見表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)2017年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[2]。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002版中“中藥新藥治療消渴病(糖尿病)臨床研究指導(dǎo)原則”部分和中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2011年《糖尿病中醫(yī)防治指南》相關(guān)內(nèi)容制定[3]。主癥：腹型肥胖，脘腹脹滿，肢體困重，乏力倦怠；次癥：口干口苦，多飲多尿，腰膝酸軟，大便不實(shí)；舌脈：舌質(zhì)胖大或有齒痕，苔膩，脈弦滑或沉滑。滿足主癥3項(xiàng)及次癥2項(xiàng)以上，并符合舌脈即可納入。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡30～70歲；②符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；③24 kg·m-2≤BMI≤30 kg·m-2；④患者7.0%≤HbA1c≤9.0%；⑤確診糖尿病時(shí)間≤1年，且未使用藥物治療者；⑥自愿參加臨床試驗(yàn)，簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)與脫落標(biāo)準(zhǔn) ①伴有糖尿病急性并發(fā)癥者；②哺乳及妊娠期婦女；③合并感染及心、腦、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；④試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件者，或自行退出臨床試驗(yàn)；⑤依從性不足，影響試驗(yàn)結(jié)果者。

1.5研究方法 篩選新診斷2型糖尿病患者經(jīng)2周生活方式干預(yù)指導(dǎo)，將入組前檢查符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各50例。所有患者均行糖尿病健康教育，指導(dǎo)生活方式干預(yù)，其中治療組：口服甘松降糖顆粒(主要由甘松、黃連、山藥、生地黃、黃精、肉蓯蓉、三七等中藥組成，9 g/袋，由銀川市中醫(yī)醫(yī)院制劑中心生產(chǎn))，每次1袋，三餐前20分鐘開水沖服。對(duì)照組：口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 g×20片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，生產(chǎn)批號(hào)：ABM2994)，每次1片，一天三次，三餐前服用，如有消化道不適，可改為餐中或餐后服用。共用藥觀察12周。

1.6療效性指標(biāo) ①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：指尖空腹血糖(FBG)、餐后2小時(shí)血糖(2 h BG)，糖化血紅蛋白(HbA1c)，胰島素釋放試驗(yàn)血糖(FPG、1 h PG、2 h PG、3 h PG)、胰島素(FINS、1 h INS、2 h INS、3 h INS)，總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。②穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA)：HOMA胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5，HOMA胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=(20×FINS)/(FPG-3.5)，胰島素敏感指數(shù)(ISI)=1/(FPG×FINS)。③空腹排便后脫鞋測(cè)量身高、體重、腰圍，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高的平方(m2)。④中醫(yī)證候療效評(píng)分：證候按照無、輕度、中度、重度分為4級(jí)，主癥分別記0、2、4、6分，次癥記0、1、2、3分，具體見表2、表3。

1.7療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照HbA1c<6.5%為控制達(dá)標(biāo)計(jì)算達(dá)標(biāo)率，同時(shí)比較兩組FBG、2h BG、血脂、BMI、胰島素釋放曲線、HOMA-IR、ISI及HOMA-β的變化進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。中醫(yī)證候療效判定：①臨床控制：中醫(yī)證候積分減少≥90%；②顯效：中醫(yī)證候積分減少≥70%；③有效：中醫(yī)證候積分減少≥30%；④無效：中醫(yī)證候積分減少<30%。注：療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，HOMA指數(shù)取其自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行分析，分類資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率 治療組HbA1c均值下降1.14%，對(duì)照組下降1.34%，較基線水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以HbA1c<6.5%為控制達(dá)標(biāo)，治療組共34人控制達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率79.07%，對(duì)照組控制達(dá)標(biāo)29人，達(dá)標(biāo)率72.50%，兩組達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2血糖控制情況 兩組患者指尖血糖監(jiān)測(cè)情況如表5所示，在用藥2周后，F(xiàn)BG和2h BG均顯著下降(P<0.01)，12周后治療組和對(duì)照組FBG分別降低1.93 mmol·L-1和2.23 mmol·L-1，2h BG分別降低5.72 mmol·L-1和6.56 mmol·L-1，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3胰島素釋放試驗(yàn) 胰島素釋放試驗(yàn)結(jié)果顯示(見表6)，12周后兩組各時(shí)段血糖均較前明顯下降(P<0.05)，且1h PG治療組下降優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組FINS和2h INS變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組1h INS明顯升高，且優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，兩組3h INS均較前降低(P<0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4其他療效性指標(biāo) 表7可知，兩組治療后體重、腰圍、BMI下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組HOMA-IR和ISI均明顯改善(P<0.01)，組間比較無差異(P>0.05)，兩組HOMA-β較治療前變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但組間比較治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。兩組血脂變化如表8所示，治療組TC和對(duì)照組LDL-C下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5中醫(yī)證候有效率 12周后，兩組證候積分均明顯下降(P<0.01)，組間比較治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，證候療效比較如表9所示，治療組總有效率90.70%，對(duì)照組77.50%，治療組證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

2.6安全性指標(biāo) 治療組未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，對(duì)照組有3例患者因不能耐受消化道癥狀退出試驗(yàn)，兩組均未出現(xiàn)肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。

3 討論

新診斷2型糖尿病是脾癉向消渴病進(jìn)展的關(guān)鍵階段，《素問·奇病論》曰：“病有口甘者，此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所發(fā)，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！笨梢钥闯銎⑸⒕δ苁д{(diào)，五味蘊(yùn)積，氣機(jī)郁滯，痰熱中阻，從而發(fā)為脾癉，痰熱久積，壯火食氣，則轉(zhuǎn)為消渴。肥胖是2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素之一，體重指數(shù)超標(biāo)也是新診斷2型糖尿病的主要特征之一，由于過食五味，脾運(yùn)失調(diào)，精微濁化，痰濁膏脂沉積，而成肥胖。中醫(yī)理論認(rèn)為肥胖癥或代謝綜合征主要咎于“六郁”致病，而氣郁為六郁之首是諸病的先機(jī),更是促成血郁、痰郁、食郁、濕郁、火郁的內(nèi)在因素[4-6]。因此，糖尿病前期和新診斷2型糖尿病主要是以氣郁痰阻，中滿內(nèi)熱為核心病機(jī)的實(shí)證階段，脾腎不足之本虛尚未深入，臨床中早期當(dāng)以開郁除滿、清泄痰熱的治法來截?cái)嗪脱泳彶∏榘l(fā)展[7]。

甘松降糖顆粒處方由甘松、黃連、山藥、黃精、肉蓯蓉、地黃、三七等組成，其中甘松開郁醒脾，黃連苦泄痰熱，共為君藥，山藥、黃精、肉蓯蓉、地黃健脾益腎固本為臣藥，佐三七祛瘀通絡(luò)，牛蒡子辛散泄熱。君藥甘松，味辛甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)，用于治療消渴病始見于《回回藥方》記載的甘松丸子，是辛香藥治療消渴病的代表[8]?！侗静菥V目》記載：“甘松，芳香能開脾郁，少加入脾胃藥中，甚醒脾氣?！薄端貑枴て娌≌摗吩疲骸爸沃蕴m，除陳氣也?！碧岢觥耙蕴m除陳”的脾癉和消渴病基本治則，這是運(yùn)用辛香藥開郁醒脾、燥化濕濁的理論依據(jù)[9]。痰濁內(nèi)蘊(yùn)化熱者，當(dāng)苦泄直折，方中黃連苦寒，直折火熱，燥化痰濕，清熱堅(jiān)陰，與甘松開泄之法合用，兼顧標(biāo)本，既能開郁醒脾，助脾散精，又能清熱燥濕，化痰除滿。

通過臨床試驗(yàn)觀察，以開郁苦泄法為基本治則，運(yùn)用甘松降糖顆?？梢杂行Э刂菩略\斷2型糖尿病患者血糖，同時(shí)對(duì)體重、血脂、胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能均有改善，對(duì)患者臨床癥狀的改善顯著優(yōu)于二甲雙胍。君藥甘松主要化學(xué)成分為萜類、黃酮類、香豆素類、木脂素類等，具有調(diào)節(jié)血糖，改善胰島β功能及胰島素抵抗，以及保護(hù)腎臟的藥理作用[10-12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[13]，甘松丸子對(duì)糖尿病大鼠具有降低血糖和胰高血糖素的作用。黃連中生物堿類為主要有效成分，其中黃連素可以通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、促外周組織葡萄糖利用、抑制肝臟糖異生、提升腸促胰島素水平、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用來調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能[14-16]。

通過本次研究證明了以辛香藥和苦寒藥為代表的中醫(yī)開泄和苦泄治法在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面的臨床應(yīng)用價(jià)值，對(duì)中醫(yī)藥防治代謝性疾病的藥物篩選和基礎(chǔ)研究具有指導(dǎo)意義。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)基于互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)有關(guān)飲食偏好和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的研究也發(fā)現(xiàn)辛辣食物偏好的比例分布與糖尿病患病率呈負(fù)相關(guān)，再次印證了辛香開泄法干預(yù)糖尿病等代謝病的有效性[17]。以往臨床研究中運(yùn)用辛開苦泄法聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療新診斷2型糖尿病能夠加強(qiáng)降糖療效和改善胰島素抵抗[18]，而辛開苦泄法治療肥胖2型糖尿病的減重降脂療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)滋陰清熱治法[19]，因此辛開苦泄治法更加符合新診斷超重或肥胖2型糖尿病的病機(jī)特點(diǎn)。辛開苦泄法治療新診斷肥胖2型糖尿病與改善患者胰島素抵抗密切相關(guān)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞內(nèi)胰島素受體底物蛋白的平衡、腸道菌群失調(diào)、腸道內(nèi)分泌等相關(guān)[20-22]。在甘松降糖顆粒制劑配方中君藥甘松和黃連均為常規(guī)劑量，單日處方量中黃連素等有效成分含量遠(yuǎn)不及臨床使用黃連素單藥降糖所需的有效劑量[23]，但臨床試驗(yàn)中甘松降糖顆粒的降糖療效仍與二甲雙胍相當(dāng)，因此中藥復(fù)方作用機(jī)制將不限于已知的單藥或單體成分的藥理機(jī)制，后期課題組將針對(duì)開郁苦泄法對(duì)抗炎抗氧化、腸道內(nèi)分泌、腸道菌群、線粒體代謝、細(xì)胞自噬、胰島素β細(xì)胞去分化等多方面進(jìn)一步深入機(jī)制研究。