范瀟龍 侯秋霞 羅桃紅 曾麗平 盧小敏

湖南醫(yī)藥學(xué)院，湖南懷化 418000

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率與致死率均較高的惡性腫瘤。全球HCC的發(fā)病率正逐年上升，2020年最新的全球腫瘤統(tǒng)計結(jié)果顯示，HCC全球發(fā)病率居于惡性腫瘤的第六位，其致死率位于第三，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌[1]。在我國，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率也不容樂觀，數(shù)據(jù)顯示，2020年原發(fā)性肝癌發(fā)病率居我國惡性腫瘤第5位，每年大約有3.83萬人死于HCC，占世界范圍內(nèi)因惡性腫瘤病死人數(shù)的51%[2]。目前為止，HCC的發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，肝炎、肝硬化、糖尿病、環(huán)境因素、內(nèi)分泌因素、肥胖和遺傳因素等均可導(dǎo)致HCC。目前，人們對HCC的分子發(fā)病機(jī)制有了更多的了解，認(rèn)為HCC的發(fā)生發(fā)展是十分復(fù)雜的過程，與癌基因的異常激活有關(guān)。

轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TF）是一群參與轉(zhuǎn)錄起始過程的蛋白因子，可對多種與細(xì)胞生長有關(guān)的信號變化產(chǎn)生反應(yīng)而被激活，繼而與靶基因DNA的特定部位結(jié)合，調(diào)控目的基因的轉(zhuǎn)錄過程。在生理和疾病狀態(tài)下，它們可通過調(diào)控不同靶基因mRNA的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)而發(fā)揮其生物學(xué)活性作用[3]。現(xiàn)有研究證實，核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、叉頭框（forkhead box，F(xiàn)OX）、E2F（early 2 factor，E2F）及 Jun（Jun proto-oncogene，Jun）等轉(zhuǎn)錄因子家族，參與調(diào)控肝癌細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移等生物學(xué)過程。

Jun家族成員包括JunB（JunB proto-oncogene，JunB）、c-Jun（cellular Jun，c-Jun）、JunD（JunD proto-oncogene，JunD）和 v-Jun（viral Jun，v-Jun）。在人類惡性腫瘤中，研究較多的是JunB和c-Jun，而JunD和v-Jun研究較少。本文重點(diǎn)總結(jié)了Jun家族成員JunB、c-Jun和JunD在HCC中的作用及其相關(guān)的分子機(jī)制。

1 Jun轉(zhuǎn)錄因子家族

Jun轉(zhuǎn)錄因子家族屬于激活劑蛋白-1（activating protein-1，AP-1）成員之一。AP-1是一種細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，通過與靶基因啟動子或增強(qiáng)子結(jié)合，激活或抑制多種靶基因表達(dá)，參與了調(diào)控細(xì)胞對外界的多種反應(yīng)，被認(rèn)為是細(xì)胞外信號的主要組成，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生存、凋亡、炎癥、分化、運(yùn)動，且在腫瘤發(fā)展中起核心作用[4]。AP-1是由Jun家族（JunB、c-Jun、JunD 和 v-Jun）、Fos（Fos protooncogene，F(xiàn)os）家族（v-Fos，c-Fos，F(xiàn)osB，F(xiàn)ra-l和Fra-2）、ATF轉(zhuǎn) 錄 激 活 子（activating transcription factor，ATF）家族（ATF1～ 4，ATF3/LRF1，B-ATF，JDP1和 JDP2） 和 MAF（MAF bZIP transcription factor，MAF）家族（MafA，MafB，c-Maf，MafF/G/K和Nrl）亞基組成的二聚體轉(zhuǎn)錄因子[4]。Jun家族與Fos、ATF及MAF家族的蛋白結(jié)構(gòu)相似，均含有DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、堿性亮氨酸拉鏈（basic leucinezipper，bZIP）結(jié)構(gòu)域，因而被稱為bZIP蛋白，蛋白之間組成不同類型的AP-1二聚體，在不同細(xì)胞類型和細(xì)胞環(huán)境中發(fā)揮不同作用[4]。

Jun家族成員JunB、c-Jun、JunD 和v-Jun受生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)，發(fā)生磷酸化，形成異二聚體，參與包括細(xì)胞增殖、死亡、生存和分化等多種細(xì)胞過程。Jun家族成員具有高度同源性，但在細(xì)胞發(fā)育過程中，表達(dá)方式及生物學(xué)功能均不相同，在細(xì)胞調(diào)控方面表現(xiàn)出細(xì)微但重要的差異，這取決于AP-1亞基的相對豐度、AP-1二聚體的組成、細(xì)胞類型和細(xì)胞環(huán)境[5]。JunB和c-Jun屬于立早基因，結(jié)構(gòu)相似，但JunB不含c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNK）的磷酸化位點(diǎn)，其轉(zhuǎn)錄不受JNK調(diào)控。在某些情況下，Jun家族成員似乎具有相反的功能，例如，在永生小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（immortalized mouse embryonic fibroblasts，MEFs）中，c-Jun促進(jìn)細(xì)胞增殖，而JunD抑制細(xì)胞增殖[6]。

2 Jun轉(zhuǎn)錄因子家族成員與HCC

2.1 JunB

JunB基因位于19號染色體的p13.2，全長1820 bp，只有一個獨(dú)立的外顯子。JunB蛋白由347個氨基酸構(gòu)成，可形成同源二聚體或者與Fos蛋白家族形成異源二聚體[7]。JunB是轉(zhuǎn)錄因子AP-1重要亞基之一，異常表達(dá)的JunB在控制細(xì)胞生長、分化和腫瘤轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用[8-9]。目前對于JunB在HCC中的表達(dá)情況及其在HCC發(fā)生發(fā)展中所扮演的角色尚未完全清楚。較早的研究證實JunB在肝癌組織中低表達(dá)[10-11]，猜測JunB作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可通過調(diào)控不同靶基因的轉(zhuǎn)錄從而參與HCC的發(fā)生與發(fā)展。研究顯示，JunB在血管內(nèi)皮細(xì)胞中被短暫誘導(dǎo)，在血管發(fā)育過程中可發(fā)揮類似血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的作用，通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和發(fā)芽，從而促進(jìn)腫瘤的生成[8]。在HCC中，JunB過表達(dá)能顯著激活血管內(nèi)皮生長因子VEGF的活性，促進(jìn)肝癌血管生成[12]，由此推測，其有可能成為抑制肝癌血管生成的新靶點(diǎn)。另外，Ma等[13]報道JunB通過上調(diào)腫瘤壞死因子配體超家族成員14（tumor necrosis factor superfamily member 14，TNFSF14）蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）合成氣體信號分子H2S，從而促進(jìn)HCC的凋亡作用。此外，JunB還可作為靶基因受到上游多種細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)，為開發(fā)HCC治療新方法提供新思路：通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序的研究發(fā)現(xiàn)，JunB原癌基因在免疫應(yīng)答和HCC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[14]；在肝癌的光動力治療中，中性粒細(xì)胞膜包被的納米顆粒（naive neutrophil membrane-coated PLGA nanoparticles，NM-HB NPs）可通過JunB的表達(dá)發(fā)揮抗HCC作用[15]。

2.2 c-Jun

c-Jun由334個氨基酸組成，是Jun家族中活性最強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄激活因子，也是AP-1的重要組成，可被JunB拮抗而減弱活性。c-Jun屬于核內(nèi)原癌基因，在正常細(xì)胞中低表達(dá)，可在生長因子、細(xì)胞因子和輻射等的影響下表達(dá)增強(qiáng)，從而參與腫瘤的異常增殖[16]。Trierweiler等[17]通過動物體內(nèi)實驗證實，c-Jun在HBV相關(guān)腫瘤發(fā)生過程中通過促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和異型增生的進(jìn)展發(fā)揮重要作用，靶向抑制c-Jun可能是預(yù)防肝炎相關(guān)腫瘤發(fā)生的有效策略。

活化的c-Jun參與AP-1蛋白的形成，進(jìn)而調(diào)控多種蛋白表達(dá)入核，而形成的AP-1蛋白也能夠結(jié)合c-Jun啟動子位點(diǎn)本身形成正反饋。c-Jun作為AP-1重要的成員之一，參與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信 號通路活化，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡等功能上起到非常重要的作用。MAPK信號通路的異常激活或抑制是細(xì)胞增殖、凋亡失調(diào)的重要原因。受到胞外信號刺激時，上游的MAPK激酶4或激酶7通過磷酸化蘇氨酸（threonine，Thr）183和酪氨酸（tyrosine，Tyr）185位點(diǎn)，充分激活JNK，使得JNK發(fā)揮酶催化活性作用[18]。JNK激活后可以使轉(zhuǎn)錄因子c-Jun在絲氨酸（serine，Ser）63和Ser73位點(diǎn)磷酸化，從而提高轉(zhuǎn)錄活性。JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與HCC的生長有關(guān)，肝細(xì)胞內(nèi)JNK的表達(dá)下調(diào)抑制了肝癌進(jìn)展[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，除了JNK以外，肝白血病因子（hepatic leukemia factor，HLF）可反式激活c-Jun，促進(jìn)腫瘤起始細(xì)胞（tumor initiating cell，TIC）的產(chǎn)生，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的TIC樣特征，推動了HCC的發(fā)生與進(jìn)展[20]。c-Jun還可作為轉(zhuǎn)錄因子與FAM83A的啟動子結(jié)合，誘導(dǎo)FAM83A的表達(dá)，促進(jìn)HCC的遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移[21]。既然c-Jun與HCC發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其是否與HCC抗癌藥物具有相關(guān)性？研究發(fā)現(xiàn)HLF/c-Jun軸決定了肝癌細(xì)胞對索拉非尼治療的反應(yīng)，c-Jun蛋白在人肝癌細(xì)胞系索拉非尼耐藥中起作用，調(diào)節(jié)c-Jun可能對索拉非尼耐藥的某些HCC患者有用[22]。c-Jun的調(diào)節(jié)和磷酸化可能是提高索拉非尼反應(yīng)性的一種新的治療選擇。

2.3 JunD

JunD是新近發(fā)現(xiàn)的Jun轉(zhuǎn)錄因子家族成員，由Hirai等[23]通過小鼠NIH 3T3細(xì)胞cDNA文庫篩選鑒定得到。JunD是由347個氨基酸組成的AP-1轉(zhuǎn)錄因子，其根本功能是調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，幫助細(xì)胞應(yīng)對從環(huán)境中感知到的信號，可以作為參與氧化應(yīng)激、細(xì)胞分化和增殖基因的轉(zhuǎn)錄抑制劑或激活劑，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過程中具有關(guān)鍵作用[24-25]。

JunD在前列腺癌[25]、宮頸癌[26]、膀胱癌[24]等多種癌癥中異常表達(dá)，但是，其在HCC中的表達(dá)情況及作用機(jī)制尚不完全清楚。JunD可轉(zhuǎn)錄激活TXNDC9的表達(dá)進(jìn)一步介導(dǎo)MYC活化，與HCC進(jìn)展及預(yù)后不良有關(guān)[27]。JunD還可作為中藥類藥物靶點(diǎn)，參與抑制HCC發(fā)展：鹽霉素通過抑制JNK磷酸化，下調(diào)JunD和MMP9的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞性肝癌細(xì)胞侵襲遷移[28]。推測JunD表達(dá)異常很可能在HCC的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。JunD通過腫瘤相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活，導(dǎo)致生物活性異常表達(dá)，參與了肝癌的發(fā)生與進(jìn)展。

3 展望

作為AP-1家族成員之一，Jun轉(zhuǎn)錄因子家族在HCC腫瘤形成、轉(zhuǎn)移、血管生成、腫瘤治療等多方面發(fā)揮著重要的作用。Jun蛋白異常表達(dá)，能激活或抑制多種靶基因的表達(dá)，影響多種腫瘤相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展，將為HCC的靶向治療提供一個新的思路。但是，Jun家族成員在HCC的具體作用及分子機(jī)制尚不清楚，還需更多的體內(nèi)外研究來闡明其完整的信號傳導(dǎo)機(jī)制。