郎家嬋 張霓霓 黃桂林 龍遠(yuǎn)鑄

目前,放射治療(放療)是各種癌癥的主要治療方法,大約有50%以上的癌癥患者需要單獨(dú)或與手術(shù)、化療、免疫治療等結(jié)合放射方法治療[1]。然而,多達(dá)95%的放療患者可能會因?yàn)楸┞队诜派涠o正常組織帶來短期和長期的不良反應(yīng)[2]。放射性組織纖維化是放療的長期不良反應(yīng),嚴(yán)重威脅到肺、心臟、皮膚、腸道以及唾液腺等。另外,組織纖維化還降低了抗癌藥物在放化療和免疫治療中對腫瘤微環(huán)境的滲透[3]。放射誘導(dǎo)產(chǎn)生的過量自由基和活性氧類物質(zhì)(ROS)引起氧化應(yīng)激反應(yīng),在炎癥和纖維化介質(zhì)的上調(diào)中起關(guān)鍵作用[4]。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-E2 related factor 2,Nrf2)通路在細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)和激活該途徑是對抗氧化應(yīng)激的主要防御機(jī)制之一[5]。Nrf2的激活將有助于中和放射產(chǎn)生的ROS,促進(jìn)受損DNA的修復(fù),減少氧化應(yīng)激,從而保護(hù)細(xì)胞免受放射誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性損害[6]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,放射后的抗氧化治療顯著降低動物模型中的放射性組織纖維化[7]。近年來,已有大量研究報(bào)道Nrf2通過抑制ROS的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)其他抗氧化因子的表達(dá)來發(fā)揮抗纖維化作用[8,9]。因此,Nrf2可能是預(yù)防放射性組織纖維化的有效因子。本文對近年來Nrf2在氧化應(yīng)激和放射性組織損傷防治中的作用研究進(jìn)行綜述。

1 氧化應(yīng)激與放射性組織纖維化

放射性組織纖維化是放療的晚期效應(yīng),通常發(fā)生在放射治療后4～12個月,并持續(xù)數(shù)年[10],其機(jī)制類似于傷口慢性愈合過程的機(jī)制。最初的損傷引發(fā)導(dǎo)致炎癥的急性反應(yīng),隨后是成纖維細(xì)胞的募集和細(xì)胞外基質(zhì)沉積的激活。放射性損傷由放射誘導(dǎo)的直接DNA損傷和間接機(jī)制引發(fā),間接機(jī)制涉及電離輻射與水分子相互作用產(chǎn)生ROS和氮物質(zhì)RNS[11]。后者在放射性組織纖維化中更為突出,ROS可以促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的增殖,從而導(dǎo)致膠原蛋白和纖維蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積[12]。在正常生理代謝過程中,細(xì)胞內(nèi)的ROS是線粒體中電子傳遞鏈(ETC)和細(xì)胞質(zhì)區(qū)室中NADPH氧化酶家族的副產(chǎn)物,是調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過程的重要信號分子,適度水平的ROS有益于細(xì)胞增殖和宿主防御[13]。電離輻射促進(jìn)ETC的電子泄漏并破壞ROS的酶清除劑,例如抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)、谷胱甘肽過氧化物1(GPX1)和超氧化物歧化酶2(SOD2),導(dǎo)致產(chǎn)生大量ROS[14]。過量的ROS或這些酶的缺乏會進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激,ROS的氧化能力可以破壞細(xì)胞內(nèi)DNA的合成和修復(fù)、線粒體功能和抗氧化酶[11],如果未能修復(fù),這些損傷可能導(dǎo)致細(xì)胞突變并促進(jìn)腫瘤惡化[15]。

由放射誘導(dǎo)的ROS的連續(xù)產(chǎn)生可以激活信號傳導(dǎo)途徑以產(chǎn)生導(dǎo)致組織損傷和纖維化的纖維化形成因子。已有動物模型顯示ROS對肺纖維化的形成和發(fā)展至關(guān)重要[16]。ROS可以介導(dǎo)TGF-β1的產(chǎn)生和活化,促進(jìn)炎性因子和細(xì)胞因子的釋放,減少抗氧化防御,促進(jìn)膠原沉積,表明ROS形成和降解的紊亂是常見纖維化途徑的關(guān)鍵部分[17]。低水平的ROS可以作為應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制的激活劑,但放射誘導(dǎo)產(chǎn)生的過量ROS會導(dǎo)致內(nèi)源性氧化還原動態(tài)平衡的破壞,通過誘導(dǎo)抗氧化酶作為Nrf2/ARE信號通路下游因子的基因表達(dá)清除過量的ROS[18]。與野生型成纖維細(xì)胞相比,Nrf2缺陷的成纖維細(xì)胞具有相對較高的活性氧基礎(chǔ)水平,在輻射暴露后5 d,ROS水平大大增加[19]。研究報(bào)道,鞘氨醇激酶抑制劑通過誘導(dǎo)Nrf2/ARE賦予放射抗性,激活抗氧化防御系統(tǒng)和DNA修復(fù)途徑來改善放射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞毒性損傷[20]。

2 Nrf2及在各器官放射性組織纖維化中的作用

2.1 Nrf2及其生物學(xué)特性 Nrf2屬于CNC堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族的成員[21],與Nrf1和Nrf3一起,Nrf2屬于該轉(zhuǎn)錄因子家族的1個亞組。人類的Nrf2蛋白長605個氨基酸,包含7個高度保守的區(qū)域,即Neh1～Neh7[22]。Neh1在C端含有bZip序列,通過與細(xì)胞核內(nèi)的Maf蛋白形成異二聚體[23]。Neh2是Nrf2主要的調(diào)控結(jié)構(gòu)域,含有2個維持穩(wěn)定性的ETGE和DLG基序結(jié)合位點(diǎn)以及7個主要負(fù)責(zé)泛素化的賴氨酸殘基[24]。Neh3位于Nrf2的C末端,具有高度保守性,與細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)。Neh4和Neh5位于Neh1和Neh2之間,是反式激活結(jié)構(gòu)域,它們與CREB結(jié)合蛋白協(xié)同結(jié)合并增強(qiáng)Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性[25]。Neh6結(jié)構(gòu)域在Nrf2中間含有大量的絲氨酸殘基,對Nrf2具有不依賴于Keap1的負(fù)性調(diào)控作用[26]。Neh7結(jié)構(gòu)域通過與視黃酸X受體α(RXRa)直接相互作用抑制Nrf2轉(zhuǎn)錄活性[27]。

Nrf2通路調(diào)控超過500個基因的表達(dá),其 游靶基因控制細(xì)胞抗氧化反應(yīng)、細(xì)胞保護(hù)、編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及解毒酶基因的表達(dá)[5]。Nrf2調(diào)控的抗氧化酶和解毒酶主要包括:谷氨酰胺半胱氨酸連接酶(GCL)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、SOD、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)、醌氧化還原酶(NQO1)、血紅素加氧酶1(HO-1)等[26,28]。Nrf2信號通路通過上調(diào)多種藥物代謝酶的表達(dá)來清除ROS,以此來發(fā)揮重要的抗氧化應(yīng)激作用[28]。

Nrf2/Keap1/ARE通路是調(diào)控抗氧化因子最重要的內(nèi)源性保護(hù)系統(tǒng)之一[21],廣泛參與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肺、心、腦、肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)等組織損傷,可保護(hù)細(xì)胞蛋白和DNA免受ROS和親電試劑引起的氧化損傷。靜息狀態(tài)下,Nrf2與Keap1相偶聯(lián),形成Keap1-Nrf2復(fù)合物,被Cullin3(Cul3)-Keap1泛素連接酶復(fù)合物快速泛素化,并通過蛋白酶體途徑降解,導(dǎo)致Nrf2無法進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用[24]。然而,在化學(xué)物質(zhì)、親電子或氧化刺激的情況下,Keap1上的半膀氨酸殘基被化學(xué)修飾[21],特別是Cys151、Cys226、Cys273和Cys288,導(dǎo)致構(gòu)象改變并削弱與Nrf2的相互作用,從而抑制Nrf2泛素化。Nrf2經(jīng)歷了磷酸化并移位到細(xì)胞核[6],與ARE結(jié)合誘導(dǎo)抗氧化酶和第二階段解毒酶[29],提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力。在Nrf2基因缺失的小鼠細(xì)胞內(nèi)的抗氧化保護(hù)基因以及Ⅱ相解毒酶表達(dá)顯著下降[30]。在衰老的人類成纖維細(xì)胞中,通過誘導(dǎo)劑刺激Nrf2介導(dǎo)的蛋白酶體激活,降低ROS水平和提高細(xì)胞在氧化應(yīng)激后的存活率,以及延長壽命[31]。在早期階段,Nrf2維持氧化還原穩(wěn)態(tài)并調(diào)節(jié)細(xì)胞生長以防止癌癥發(fā)生。然而,Nrf2的持續(xù)激活不僅可以抑制癌細(xì)胞凋亡,還可以促進(jìn)癌癥干細(xì)胞的自我更新以及化療耐藥性[32]。

2.2 Nrf2在各器官放射性組織纖維化中的作用

2.2.1 肺部:放射性肺纖維化在治療后數(shù)月至數(shù)年的時(shí)間呈進(jìn)行性發(fā)展,是不可逆轉(zhuǎn)的,可導(dǎo)致肺功能的永久性損害。當(dāng)放射誘導(dǎo)的ROS和RNS的過量產(chǎn)生會觸發(fā)細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥,可破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA,被認(rèn)為是放射性肺纖維化中涉及的炎癥事件的關(guān)鍵起源[33]。Tian等[34]研究表明,敲除Nrf2基因的小鼠胸腔X射線照射后,血清中的抗炎因子白細(xì)胞介素IL-10和抗氧化蛋白酶水平降低,而促炎因子IL-6、干擾素-γ、腫瘤壞死因子等均水平升高,肺部炎性細(xì)胞浸潤增多,導(dǎo)致誘發(fā)肺部炎癥和急性肺損傷。研究報(bào)道,鐵死亡抑制劑liproxstatin-1通過激活Nrf2通路下調(diào)小鼠肺中TGF-β1、炎性因子水平,提高谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)和NQO1的表達(dá),減少ROS損傷和緩解放射性肺纖維化[35]。Cao等[36]發(fā)現(xiàn)小鼠肺組織以及肺泡上皮細(xì)胞中Sirt3蛋白表達(dá)增加的同時(shí),Nrf2的活性也顯著升高,最終放射性肺損傷的早期炎癥反應(yīng)和晚期纖維化均得到明顯改善。在一項(xiàng)小鼠放射損傷模型實(shí)驗(yàn)中[37],利用沙利度胺(THD)激活Nrf2,導(dǎo)致小鼠體內(nèi)TGF-β/Smad3信號通路的抑制和放射性纖維化的減弱。而在Nrf2缺失的小鼠模型卻未觀察到THD的放射防護(hù)作用。孫萬良[38]發(fā)現(xiàn)表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)通過上調(diào)大鼠肺組織細(xì)胞內(nèi)Nrf2、HO-1、NQO-1的表達(dá)水平,激活Nrf2/ARE信號通路,增加Ⅱ相解毒酶和下游抗氧化酶基因的表達(dá),清除機(jī)體內(nèi)氧自由基,抑制肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖,改善肺組織炎性反應(yīng)和纖維化病變。Ebrahimpour等[39]研究表明,埃索美拉唑通過促進(jìn)Nrf2核入位和誘導(dǎo)HO-1表達(dá)來控制促炎癥和促纖維化分子,進(jìn)而發(fā)揮抗肺纖維化作用。Traver等[9]對小鼠進(jìn)行12 Gy/d放射劑量,通過組織學(xué)評估顯示發(fā)現(xiàn)Nrf2缺失的小鼠對放射誘導(dǎo)的肺損傷敏感性是野生型小鼠的1.6倍,更易產(chǎn)生組織重塑和膠原沉積。該實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)Nrf2缺失使肺泡Ⅱ型細(xì)胞上皮-間充質(zhì)細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變,增加了放射介導(dǎo)的肺組織重塑和膠原沉積,而上調(diào)Nrf2可增強(qiáng)肺內(nèi)組織抗氧化能力,從而減輕放射誘導(dǎo)的氧化損傷和纖維化。綜上,Nrf2信號通路通過抑制氧化應(yīng)激對放射性肺纖維化確實(shí)有保護(hù)作用。

2.2.2 肝臟:肝臟在受到放射線照射時(shí)會發(fā)生一系列生理、病理變化,從而限制放射治療療程或發(fā)展為嚴(yán)重的慢性副作用,如放射性肝纖維化。氧化應(yīng)激是肝纖維化進(jìn)展中的一個主要促纖維化因素[40],在很大程度上歸因于ROS的大量產(chǎn)生和抗氧化能力的減弱。Nrf2作為關(guān)鍵的抗氧化轉(zhuǎn)錄因子,通過促進(jìn)多種抗氧化基因的表達(dá)來保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激,在肝細(xì)胞中具有抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用[41]。成纖維細(xì)胞生長因子10(FGF10)通過介導(dǎo)Nrf2激活促進(jìn)肝臟中的抗氧化反應(yīng),有助于肝臟修復(fù)[42]。然而在Nrf2敲除小鼠中,FGF10過表達(dá)未能保護(hù)肝臟免受壞死、肝細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)。Liu等[43]在關(guān)于藻藍(lán)蛋白(PC)對小鼠放射肝損傷的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)研究中,6 Gy全身X線照射導(dǎo)致小鼠肝臟組織發(fā)生了病理變化,與未加PC處理的小鼠相比,PC處理的小鼠組織學(xué)損傷明顯減輕。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制是PC通過激活Nrf2/HO-1通路,提高Nrf2蛋白的表達(dá),減少氧化應(yīng)激,修復(fù)DNA損傷,從而減緩放射導(dǎo)致的肝組織損傷。桑椹素(MUL)通過改善TRIM31/Nrf2信號通路抑制NF-κB和NLRP3炎性小體的表達(dá)和釋放,緩解炎性反應(yīng)和ROS的積累,有效阻斷肝星形細(xì)胞(HSCs)活化和抑制肝纖維化[8]。HO-1是Nrf2/ARE信號通路下游的重要抗氧化蛋白,其高表達(dá)可顯著降低多種炎性反應(yīng),有效緩解肝組織損害。Mamdouh等[44]在γ輻射大鼠誘導(dǎo)的肝損傷中,發(fā)現(xiàn)姜黃素通過增強(qiáng)激活Nrf2,調(diào)控Nrf2/HO-1信號通路改善促炎細(xì)胞因子的表達(dá),抑制肝臟炎癥。YAP(Yes-associated protein)效應(yīng)因子在肝臟保護(hù)、修復(fù)、再生和纖維化中的作用已被描述[45]。值得注意的是,在Nrf2缺乏的肝臟中激活YAP卻未能保護(hù)肝細(xì)胞免受炎癥損傷,導(dǎo)致廣泛的纖維化。以上研究結(jié)果都表明Nrf2的高表達(dá)可以對放射治療中的肝損傷具有肝保護(hù)作用,有效抑制肝纖維化的形成。

2.2.3 皮膚:皮膚作為放療進(jìn)入機(jī)體的必經(jīng)之路,皮膚會在第一時(shí)間受到射線的刺激。皮膚中的中性粒細(xì)胞被進(jìn)一步刺激并釋放促炎細(xì)胞因子,使炎癥持續(xù)并增加ROS的形成,造成組織嚴(yán)重的氧化損傷和組織纖維化的形成,致使皮膚老化,甚至癌癥的發(fā)展[46]。故而,有效的抗氧化防御策略對皮膚也至關(guān)重要。Nrf2信號通路的內(nèi)部或系統(tǒng)激活會產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng),是調(diào)節(jié)皮膚損傷或炎癥后抗氧化酶表達(dá)的核心角色,在皮膚穩(wěn)態(tài)、修復(fù)中有著重要作用[26]。Knatko等[47]研究發(fā)現(xiàn),在健康人體受試者中,局部使用含有Nrf2激活劑蘿卜硫素的提取物,可有效降低紫外線輻射引起的皮膚損傷,證明Nrf2的小分子激活物可以保護(hù)輻射誘導(dǎo)的損傷在細(xì)胞和體內(nèi)。Xue等[48]在關(guān)于Nrf2調(diào)控GCH1對放射引起的細(xì)胞衰老程度影響的小鼠實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)與未照射小鼠組比較,照射組中細(xì)胞衰老程度明顯增加,同時(shí)過表達(dá)Nrf2組的陽性細(xì)胞數(shù)目明顯降低,起到緩解皮膚衰老的作用。Nrf2在保護(hù)皮膚細(xì)胞免受紫外線照射方面扮演著重要作用,如UVA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在Nrf2缺陷的小鼠皮膚成纖維細(xì)胞中強(qiáng)烈增強(qiáng),然而Keap1敲除小鼠的成纖維細(xì)胞對UVA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡只有部分保護(hù)作用[49]。在創(chuàng)面修復(fù)過程中,Nrf2表達(dá)活性增加可刺激上皮細(xì)胞的增殖和遷移,抑制細(xì)胞凋亡[50]。Wang等[51]在通過敲除Nrf2來研究蟲草素對成纖維細(xì)胞的影響放射性損傷皮膚實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)蟲草素以keap1依賴的方式激活Nrf2,增加Nrf2的入核表達(dá)來防止細(xì)胞衰老,提示蟲草素誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老和抑制炎癥表達(dá)都是依賴Nrf2。研究發(fā)現(xiàn),在含有蘿卜硫素治療的放射小鼠組中的纖維組織增生明顯少于對照組[52]。證實(shí)蘿卜硫素通過激活Nrf2的表達(dá)和功能,上調(diào)HO-1和CAT在內(nèi)的抗氧化酶,抑制ROS的產(chǎn)生來阻斷NLRP3炎性小體的激活和DNA損傷,促進(jìn)小鼠的放射性皮膚損傷修復(fù)。

2.2.4 唾液腺:放療是治療頭頸部癌最常用的手段之一。唾液腺由于自身特殊的解剖位置,常暴露于輻射區(qū),便不可避免的出現(xiàn)唾液腺功能減退,如放射性唾液腺炎、口腔黏膜炎、放射性頜骨骨髓炎等,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此對放射性唾液腺的機(jī)制研究以及預(yù)防和保護(hù)唾液腺已成為重要的研究方向。Wati等[53]研究報(bào)道,通過Nrf2/Keap1信號通路的激活可減弱小鼠頜下腺中膠原沉積、免疫細(xì)胞浸潤、DNA損傷和凋亡,緩解氧化應(yīng)激,改善纖維化的形成,提示Nrf2的激活對唾液腺具有抗衰老作用。Matsuoka等[54]研究證明,在口腔鱗狀細(xì)胞癌中,IL-6通過促進(jìn)Nrf2信號通路抗氧化途徑的激活,進(jìn)而增加抗氧化因子的表達(dá)水平,有效抑制放射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡以及控制癌細(xì)胞的抗輻射能力,從而提高患者生存率。張思琴等[55]在研究海帶多糖(LJP)對放射誘導(dǎo)下頜下腺氧化損傷的保護(hù)作用中,與對照組比較,給予LJP干預(yù)的放射小鼠組中頜下腺中的Nrf2,HO-1和NQO1蛋白含量進(jìn)一步增加,提示LJP可能通過誘導(dǎo)激活Nrf2信號通路,增強(qiáng)其抗氧化能力,從而改善頜下腺組織的氧化應(yīng)激損傷和炎性反應(yīng),有效減緩頜下腺放射組織的纖維化形成。

2.2.5 其他組織:慢性放射性腸炎的發(fā)病率為5%～55%[56],其主要特征表現(xiàn)為腸壁纖維化、腸黏膜萎縮、血管硬化及腸腔狹窄或穿孔等組織病變。原花青素B2在小鼠受放射腸道損傷后通過Nrf2/ARE信號通路抑制氧化應(yīng)激促進(jìn)腸道再生和修復(fù)[57]。研究報(bào)道,EGCG通過Nrf2信號通路清除ROS,激活Nrf2下游靶蛋白SIc7A11、HO-1和GPX4,抑制細(xì)胞凋亡和鐵細(xì)胞死亡,從而延長了照射小鼠的生存時(shí)間以及有效減緩了放射誘導(dǎo)的腸黏膜損傷[58]。Nrf2能夠與TGF-β相互作用,參與了包括腸道在內(nèi)的許多器官的纖維生成過程[59]。Guan等[60]研究發(fā)現(xiàn),用tBHQ處理小鼠慢性纖維結(jié)腸炎模型、以及用tBHQ或si-Nrf2預(yù)處理人腸成纖維細(xì)胞后,然后采用TGF-β1刺激轉(zhuǎn)化,通過檢測纖維化指標(biāo)和細(xì)胞內(nèi)ROS水平表明,tBHQ能通過抑制TGF-b1/SMADs信號通路進(jìn)而減緩小鼠結(jié)腸炎和人腸成纖維細(xì)胞纖維化,而Nrf2缺失可促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)的腸成纖維細(xì)胞分化。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Nrf2在體內(nèi)外均通過阻礙ROS/TGF-b1/SMADs通路來抑制腸纖維化。Seemann等[61]研究結(jié)果顯示,采用2.0、8.0 Gy的X射線對小鼠進(jìn)行局部心臟放射后,可引起小鼠輕度延遲性心臟纖維化并降低毛細(xì)血管密度。橙花醇通過調(diào)節(jié)大鼠急性心臟毒性中的Nrf2/Keap1信號通路傳導(dǎo),抑制炎癥介質(zhì)和NF-κB/MAPK活化的改善,減輕氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡[62]。已發(fā)現(xiàn)左旋肉堿通過激活p38MAPK/Nrf2信號通路誘導(dǎo)和NQO1的表達(dá),抑制暴露于輻射心臟中活性氧的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡來減輕心臟功能的喪失[63]。研究報(bào)道,Ghrelin通過上調(diào)Nrf2,阻礙NADPH/ROS通路,從而抑制心肌梗死和血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞ECM重構(gòu)和心肌纖維化[64]。丹參酮-I可以促進(jìn)Nrf2從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核,進(jìn)而激活下游通路,當(dāng)Nrf2基因沉默表達(dá)后,顯示丹參酮-I失去對放射性膀胱損傷體外模型的保護(hù)性作用[65]。丹參酮-I通過介導(dǎo)Nrf2/ARE信號通路表達(dá)來提高膀胱組織內(nèi)抗氧化應(yīng)激損傷的能力,有效減緩放射性膀胱傷慢性期纖維化。

2.3 Nrf2激活劑 相關(guān)研究Nrf2轉(zhuǎn)錄因子的藥理學(xué)激活似乎是抑制各種組織和器官中與大量ROS產(chǎn)生相關(guān)的氧化應(yīng)激的有效策略。多種化合物被報(bào)道在不同的細(xì)胞類型中激活Nrf2蛋白并刺激其靶基因的激活劑包括合成化合物以及常見于植物或食品中的天然分子。從中藥白術(shù)中提取的倍半萜單體白術(shù)烯內(nèi)酯Ⅱ(ATR Ⅱ)通過激活Nrf2,上調(diào)下游靶基因HO-1和NQO1的表達(dá),達(dá)到預(yù)防放射誘導(dǎo)損傷的作用[66]。白藜蘆醇是重要的抗氧化劑,可通過誘導(dǎo)激活Nrf2介導(dǎo)ARE下游抗氧化酶基因的表達(dá),增強(qiáng)抗氧化酶SOD和GST的活性,對抗紫外輻射所致的氧化應(yīng)激有一定的保護(hù)作用[67]。蘿卜硫素通過激活Nrf2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和NLRP3/NF-κB炎性通路來保護(hù)胰腺腺泡細(xì)胞損傷[68]。表兒茶素沒食子酸酯(EGCG)是兒茶酚的主要組成成分,EGCG通過增加Nrf2的核入位,誘導(dǎo)Ⅱ相解毒酶抗氧化基因表達(dá),增強(qiáng)抗氧化、炎性和抗纖維化活性,達(dá)到有效緩解放射誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷的作用[58]。白花紫露草的主要活性成分bracteanolide A可通過激活Nrf2及其下游保護(hù)蛋白酶NQO1和HO-1的表達(dá)來抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生,減輕氧化應(yīng)激,降低炎性細(xì)胞因子的水平[69]。有文獻(xiàn)報(bào)道,丙戊酸鈉可以通過激活Nrf2/HO-1通路來減輕放射所致的腦損傷[70]。香葉醇是一種天然精油,在肝臟缺血再灌注前口服香葉醇的保肝作用是誘導(dǎo)Nrf2的激活以及HO-1表達(dá)的上調(diào),抑制炎性介質(zhì)和細(xì)胞凋亡,改善抗氧化防御系統(tǒng)并減少氧化應(yīng)激[71]。除了這些化合物外,還有很多化合物都能影響Nrf2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)?？傊?關(guān)于Nrf2的激活劑已成為預(yù)防和保護(hù)放射性損傷的研究重點(diǎn),在醫(yī)學(xué)臨床治療中有著重要的應(yīng)用價(jià)值。

Nrf2作為氧化應(yīng)激防御最有效的效應(yīng)物,對氧化還原基因的反式激活提供了抗氧化損傷的宿主防御機(jī)制,有助于增強(qiáng)細(xì)胞和組織的抗炎活性。