韓迎東，王 嵩，韓欣欣，尹 月，王 玉，張 昀*，曾學(xué)軍

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科(普通內(nèi)科)，北京 100730；2.宿松縣中醫(yī)院 內(nèi)科，安徽 安慶 246500

嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(hypereosinophilia, HE)是外周血嗜酸粒細(xì)胞>1.5×109/L和(或)骨髓有核細(xì)胞中嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil, EOS)比例≥20%,伴或不伴有EOS介導(dǎo)的器官損傷和/或功能障礙。特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(idiopathic hypereosinophilic,IHE)是指無明確病因的HE患者;嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic synd-rome,HES)是IHE伴有顯著的組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤和(或)嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白廣泛沉積,且至少有以下1條:纖維化(肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組織);血栓形成伴或不伴栓塞;皮膚紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹;神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴或不伴神經(jīng)功能障礙[1-2]。IHE/HES伴外周動脈閉塞(peripheral arterial occlusion)并不常見,由于早期癥狀不顯著,常未能引起重視。本文分析了25例IHE/HES伴外周動脈血管閉塞的病例的臨床特點、治療及預(yù)后。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象:從北京協(xié)和醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中檢索2012年4月至2021年10月的住院患者,以嗜酸性粒細(xì)胞增多為關(guān)鍵詞共檢索出555例嗜酸粒細(xì)胞增多癥患者。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn):1)年齡≥16歲;2)至少一次影像學(xué)確診的中等大小的動脈血管狹窄或閉塞;3)外周血EOS計數(shù)>1.5×109/L和(或)骨髓有核細(xì)胞中EOS比例≥20%和(或)病理證實組織EOS廣泛浸潤。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn):1)既往發(fā)生動脈血管閉塞事件或?qū)е卵苋毖募膊?與HE無關(guān);2)蛋白C或蛋白S或抗凝血酶Ⅲ水平異常、抗磷脂抗體綜合征、高同型半胱氨酸血癥、腫瘤、骨髓增殖性疾病、腎病綜合征、半年內(nèi)服用避孕藥的患者;3)按照既往分類標(biāo)準(zhǔn)[3-4],明確診斷為系統(tǒng)性血管炎者。

1.1.4 病例組:指IHE/HES合并外周動脈閉塞的患者;對照組: IHE/HES但不伴外周動脈閉塞的患者。根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)篩選,篩查出25例伴動脈閉塞的IHE/HES患者,同時根據(jù)年齡、性別匹配了同期住院的不伴有動脈血管閉塞的34例嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者作為對照。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料:1)收集患者的一般臨床資料包括年齡、性別。2)臨床表現(xiàn):首發(fā)臨床表現(xiàn)、動脈閉塞臨床表現(xiàn)、病變血管部位、病變?yōu)槎喟l(fā)或單發(fā),臟器受累情況。3)實驗室檢查:白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil,EOS)絕對值、血小板(platelet,PLT)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hsCRP)、免疫球蛋白、總免疫球蛋白E(total immunoglobulin E, T-IgE),D-二聚體(D-dimer),以上由檢驗科完成。4)影像學(xué)檢查包括血管超聲、動脈血管造影,以上由影像科完成。5)病情隨訪:是否規(guī)律門診隨訪、隨訪時間、病情有無反復(fù)、EOS水平、用藥情況。共隨訪20例,5例患者失訪。

1.2.2 定義:住院期間HE完全緩解:EOS<0.5×109/L;部分緩解:0.5×109/L1.5×109/L[5]。治療前化驗結(jié)果是指入院后激素治療之前水平,治療后化驗結(jié)果是指出院前最后1次化驗結(jié)果。中動脈指的是器官動脈主干及其分支,小動脈是指管徑在300 μm以上,1 mm以下的動脈。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

25例患者均為男性,平均發(fā)病年齡(44.5±16.2)歲。25例病例組患者均不滿足嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)、結(jié)節(jié)性多動脈炎(polyarteritis nodosa, PAN)、大動脈炎等系統(tǒng)性血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 首發(fā)癥狀

25例伴動脈血管閉塞的IHE/HES患者中,10例以皮疹起病,13例以肢端缺血癥狀起病,3例以腹部癥狀起病,表現(xiàn)為腹痛、腹脹,2例以發(fā)熱起病(表1)。部分患者起病時同時伴有多種臨床表現(xiàn),如1例患者表現(xiàn)為發(fā)熱、腹脹,4例患者同時有皮疹及缺血表現(xiàn)。

2.3 缺血表現(xiàn)

25例IHE/HES患者的血管閉塞表現(xiàn)包括皮膚蒼白/發(fā)紺、肢端發(fā)涼、間歇性跛行、疼痛/感覺異常、肢端壞疽(表1)。

表1 25例伴外周動脈閉塞的IHE/HES患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)及動脈血管閉塞表現(xiàn)

2.4 臟器受累

病例組21例出現(xiàn)皮膚受累(表現(xiàn)為皮疹),13例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累(表現(xiàn)為肢體麻木)。病例組皮膚及周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累比例顯著高于對照組(P<0.01)(表2)。

表2 伴外周動脈閉塞及不伴外周動脈閉塞的IHE/HES患者臟器受累情況比較

2.5 受累血管

在25例IHE/HES伴外周動脈閉塞的患者中,主要累及尺、橈動脈,脛、腓動脈,髂總動脈及股動脈,其中19例患者存在脛動脈閉塞,9例患者存在尺動脈閉塞,12例患者僅累及下肢動脈血管閉塞,5例僅累及上肢動脈血管,8例同時累及上、下肢動脈血管,12例同時累及2處及2處以上的外周動脈。

2.6 實驗室檢查

病例組IgA水平顯著高于對照組(P<0.05),兩組患者的炎性指標(biāo)經(jīng)治療后均有所下降,但治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 伴外周動脈閉塞及不伴外周動脈閉塞的IHE/HES患者實驗室檢查比較

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

在25例病例組患者中,起病到激素治療時間為(27.4±51.5)月,對照組為(33.9±58.3)月,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在25例IHE/HES伴外周動脈閉塞的病例組和不伴動脈閉塞的34例對照組中,接受初始大劑量(0.8～1.0 mg/kg·d)激素治療的患者分別占84.0%和88.2%,病例組中16例患者均選擇了環(huán)磷酰胺的治療,對照組中8例患者接受了免疫抑制劑治療,其中7例接受環(huán)磷酰胺治療。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥緩解率分別為96%和80%。病例組中接受激素沖擊及免疫抑制劑治療的患者比例顯著高于對照組(P值分別<0.05和<0.01),病例組有76%的患者接受抗凝治療,80%接受抗血小板治療,接受抗凝抗板治療的患者比例顯著高于對照組(P<0.01)(表4)。

表4 伴外周動脈閉塞及不伴外周動脈閉塞的IHE/HES患者治療方案及治療反應(yīng)對比

隨訪的20例患者中,平均隨訪時間為(20.8±15.2)月,其中15例患者門診規(guī)律減量或減停激素及免疫抑制劑, EOS未再升高;3例單用激素治療的患者,1例自行減量激素,EOS水平未達(dá)緩解,1例激素規(guī)律減量后,EOS水平達(dá)到部分緩解;另外,1例患者規(guī)律減量,EOS水平達(dá)完全緩解,病情穩(wěn)定,無新發(fā)外周動脈血管閉塞。2例患者接受動脈球囊擴(kuò)張術(shù)、支架植入術(shù)及抗凝、抗板治療,未用激素及免疫抑制劑,EOS未達(dá)緩解。有2例患者出現(xiàn)壞疽合并感染,最終截肢。5例患者失訪。

3 討論

IHE/HES真實患病率尚不清楚。一項研究利用SEER數(shù)據(jù)庫估計HES患病率為0.36～6.3/100 000[6],國內(nèi)尚無流行病學(xué)報道。IHE/HES合并外周動脈閉塞更加罕見,目前只有部分個案報道[7]。

IHE/HES的外周動脈受損機(jī)制不明,嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的內(nèi)皮損傷可引起微血管血栓形成和閉塞,加之凝血系統(tǒng)激活,會導(dǎo)致低溫誘發(fā)雷諾現(xiàn)象及指/趾壞死[8-9]。嗜酸性粒細(xì)胞和血清嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白質(zhì)水平的持續(xù)升高可引起微血管、大血管的損傷,甚至導(dǎo)致指端壞疽[7]。

25例IHE/HES合并外周動脈閉塞需要與嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)及結(jié)節(jié)性動脈炎(polyarteritis nodosa,PAN)相鑒別, EGPA患者主要累及中小血管為主,常伴有過敏性哮喘、鼻竇炎,常伴有肺部浸潤及神經(jīng)系統(tǒng)受累[10],PAN通常累及中動脈血管,常伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛,常致腎功能不全及高血壓。該25例患者主要累及中動脈,皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)受累似乎更加常見,既往無變應(yīng)性鼻炎、哮喘病史,不符合上述血管炎的標(biāo)準(zhǔn),但不除外為未分化血管炎的某種亞型。

伴有缺血癥狀的外周動脈病有抗板/抗凝指征[11],25例患者中僅2例患者未接受抗凝/抗板治療,2例患者加用激素后EOS降至正常,隨診期間評估EOS穩(wěn)定,1例患者多次查糞便OB(+),加用抗凝/抗板治療存在顧慮;另1例患者在非內(nèi)科病房住院,住院期間未內(nèi)科會診,因此未加用抗凝/抗板治療。

在病例組中激素沖擊和免疫抑制劑治療的患者比例顯著高于對照組,這可能與該組患者血管受累及器官損害更為嚴(yán)重相關(guān),因此治療更積極。糖皮質(zhì)激素是治療HES的一線藥物,65%～85%的患者會完全緩解或者部分緩解,環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素可用于維持治療[12]。25例患者中有3例患者未接受激素/免疫抑制劑治療,均接受外科手術(shù)治療。因缺乏既未接受激素、免疫抑制劑,又未手術(shù)治療的病例,難以通過對比探索激素及免疫抑制劑對于肢體缺血改善程度的真實作用。HES合并血管受累在臨床十分罕見,是否加用及何時加用激素目前尚無相關(guān)定論,建議根據(jù)其他臟器受累決定是否加用激素及免疫抑制劑。

綜上所述,伴有外周動脈血管閉塞的HE患者在臨床上十分罕見,本文首次總結(jié)了此類患者的臨床癥狀、受累動脈部位、治療方案及預(yù)后,提出對于外周動脈閉塞的患者應(yīng)關(guān)注EOS水平,警惕IHE/HES的可能,通過早期診斷,早期干預(yù),可改變預(yù)后,提高生活質(zhì)量。