臨床藥師參與藥物致胰島素自身免疫綜合征的診療分析*

李 敏，尤曉紅，計 成

（1. 江蘇省無錫市第九人民醫(yī)院·江蘇省無錫市骨科醫(yī)院·蘇州大學(xué)附屬無錫九院，江蘇 無錫 214062； 2. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008）

胰島素自身免疫綜合征（IAS）是由血中非外源性的胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生的高濃度免疫活性胰島素及高效價胰島素自身抗體（IAA）而引起的反復(fù)自發(fā)性低血糖，治療不及時易危及患者性命［1-4］。導(dǎo)致IAS 的因素主要有合并疾病、藥物、病毒感染等，同時與HLA - DR4 等位基因密切相關(guān)。IAS 治療方案包括調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、病因治療、免疫抑制治療。已報道的IAS主要由藥物引起，臨床藥師參與救治，及時找到相關(guān)致病藥物，可快速準(zhǔn)確找到病因。IAS 作為一種罕見疾病，尚無公認(rèn)的臨床治療指南，其診斷流程如下。1）診斷為低血糖。表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征，即發(fā)作性低血糖、血糖＜2.8 mmol/L、口服或靜脈輸注葡萄糖后癥狀消失。2）低血糖發(fā)作期間測定血清胰島素和C 肽水平，通常血清胰島素濃度＞1 000 pmol/L。3）檢測血清IAA，IAA 為確診IAS 的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著對IAS 研究的深入，發(fā)現(xiàn)越來越多的藥物會導(dǎo)致IAS［5-6］。為規(guī)范IAS的診療，我院成立臨床藥師工作小組，由內(nèi)分泌專業(yè)臨床藥師、內(nèi)分泌科醫(yī)師、內(nèi)分泌科專科護士組成，由臨床藥師負(fù)責(zé)主要工作。本研究中報道了臨床藥師參與的3 例典型病例的診療情況，為IAS的診療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床藥師參與IAS 的診療流程

詳見圖1。

圖1 臨床藥師參與IAS的診療流程Fig.1 Diagnosis and treatment process of IAS that clinical pharmacists participated in

2 3例典型病例診療分析

2.1 提供罕見藥品不良反應(yīng)（ADR）信息，參與藥源性疾病診治

病例資料：患者1，男，71 歲，因“間斷頭暈、心慌40 余天”于2021年10月9日入院。3 個月前因護胃治療，開始口服雷貝拉唑鈉腸溶片；40 d 前出現(xiàn)低血糖癥狀，后反復(fù)發(fā)作，以“低血糖癥”收治內(nèi)分泌科。入院診斷：低血糖癥；冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。桓哐獕?級（極高危）；腦梗死個人史。入院第1 天，完善相關(guān)檢查，明確病因，予降壓、調(diào)脂對癥治療。入院第3 天，加用雷貝拉唑鈉腸溶片護胃治療，出現(xiàn)低血糖反復(fù)發(fā)作，血糖低至1.83 mmol / L，輔助檢查示：IAA 陽性、胰島素＞1 000 mIU/mL，診斷為IAS。入院第5 天，臨床藥師追溯患者用藥史，判斷是否為藥物導(dǎo)致的低血糖。排除其他因素后，懷疑是由雷貝拉唑鈉腸溶片導(dǎo)致IAS，與臨床醫(yī)師溝通后，建議停用雷貝拉唑鈉腸溶片，改用法莫替丁片護胃治療，若出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重低血糖則加用醋酸潑尼松片抑制免疫治療。臨床醫(yī)師采納建議，更換治療方案。動態(tài)血糖分析顯示，未出現(xiàn)低血糖。入院第8天，患者血糖平穩(wěn)，未再出現(xiàn)低血糖，予出院。

臨床藥師處置分析：臨床藥師及時發(fā)現(xiàn)治療藥物的罕見ADR，及時做出了藥源性疾病診斷，為臨床提供診療信息。追溯患者用藥史，發(fā)現(xiàn)患者服用雷貝拉唑鈉腸溶片前無低血糖發(fā)作，服用2個月余開始出現(xiàn)低血糖癥狀。排除其他致低血糖因素?；颊呷朐和Ｓ美棕惱蜮c腸溶片，再次服用后出現(xiàn)低血糖癥狀。臨床藥師查閱文獻，發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）可致低血糖［7-9］。臨床藥師積極參與IAS的診療，可更快、更準(zhǔn)確找到病因，特別是對罕見的ADR 導(dǎo)致的疾病，并提出有效的治療方案，可幫助患者盡早脫離低血糖風(fēng)險。

2.2 參與治療過程，共同制訂治療方案

病例資料：患者2，男，68 歲，因“間斷心慌、出汗1 周”于2021年11月12日入院?；颊? 個月前因抗血小板治療而服用硫酸氫氯吡格雷片；1 周前出現(xiàn)低血糖癥狀，進食后好轉(zhuǎn)，后多次出現(xiàn)低血糖癥狀。3 d 前再次出現(xiàn)低血糖癥狀，為求進一步治療入我院，檢測血糖1.96 mmol/L。入院診斷：低血糖癥；心肌梗死；高血壓3 級（極高危）。入院第1 天，予硫酸氫氯吡格雷片治療。入院第3 天，診斷為IAS。入院第4 天，臨床藥師與臨床醫(yī)師討論，排除常見低血糖，判斷是否為藥物導(dǎo)致的低血糖?？紤]低血糖發(fā)生于患者服用硫酸氫氯吡格雷片1個月后，可能為服用硫酸氫氯吡格雷片引起IAS［10-13］。臨床藥師建議：1）停用硫酸氫氯吡格雷片；2）考慮患者既往服用阿司匹林腸溶片出現(xiàn)過胃出血，建議加用護胃藥，從小劑量服用阿司匹林腸溶片；3）少食多餐，予高蛋白、高纖維飲食。臨床醫(yī)師采納建議，完善治療方案，患者病情逐漸平穩(wěn)。入院第7 天，患者血糖平穩(wěn)，低血糖未再發(fā)作，予出院。

臨床藥師處置分析：針對病因不明的疾病，了解患者用藥史，為臨床治療提供藥源性疾病的相關(guān)信息，從用藥方面提出積極、可行的治療方案。排除患者服用其他藥物因素及相關(guān)疾病因素。于1個月前開始服用硫酸氫氯吡格雷片，后出現(xiàn)低血糖癥狀，停用藥物并予積極治療后血糖平穩(wěn)，懷疑患者為服用硫酸氫氯吡格雷片導(dǎo)致IAS，建議停藥。針對患者既往服用阿司匹林腸溶片致胃出血的不良反應(yīng)史，臨床藥師建議阿司匹林腸溶片小劑量開始，同時加用蘭索拉唑腸溶片護胃治療。對患者進行用藥教育，出院后隨訪。

2.3 結(jié)合病情需要，參與制訂個性化出院方案

病例選擇：患者3，女，46 歲，因“ 怕熱、心悸、消瘦半年，反復(fù)意識不清1 周”于2020年12月29日入院。3 個月前因甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）口服甲巰咪唑片治療；7 d 前因意識不清送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血糖2.1 mmol/L，入院后停用甲巰咪唑片。后入我院治療。入院診斷：甲狀腺功能亢進（Graves 病）；低血糖昏迷；IAS。入院第1天，予1 500 mL 10%葡萄糖注射液靜脈泵入維持血糖，監(jiān)測血糖。入院第4天，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）過程中出現(xiàn)低血糖，血糖最低1.4 mmol/L，立即予60 mL 50%葡萄糖注射液靜脈推注，10%葡萄糖注射液靜脈泵入治療，囑患者進食。入院第7天，血糖平穩(wěn)，予出院。制訂出院方案時，臨床藥師與臨床醫(yī)師溝通，考慮選用丙硫氧嘧啶片可引起甲亢患者IAS 風(fēng)險，建議行放射性碘131（131I）治療。

臨床藥師處置分析：對于藥物致IAS 的治療，在停用致病藥物的基礎(chǔ)上，臨床藥師參與制訂治療方案，可避免選用會再次引起IAS的藥物，避免再次出現(xiàn)藥物致IAS。甲巰咪唑片［14］和丙硫氧嘧啶片［15］均可致IAS。建議患者后期行131I 治療，囑患者低碳水化合物、高蛋白、高纖維素飲食，少食多餐，且出院后定期隨訪。

3 臨床藥師參與IAS 診療的體會

3.1 關(guān)注致IAS 藥物，為臨床提供相關(guān)信息

隨著對IAS 關(guān)注度的增加，越來越多導(dǎo)致IAS 的藥物被發(fā)現(xiàn)。以含巰基結(jié)構(gòu)的藥物如甲巰咪唑片等最常見，還包括在體內(nèi)代謝后會生成含巰基結(jié)構(gòu)的化合物如硫酸氫氯吡格雷片［10-13］、部分PPIs 等。服用雷貝拉唑鈉腸溶片致IAS 十分罕見，全球已報告的PPIs 致IAS的病例僅3例，分別為國外報道的泮托拉唑［7］和奧美拉唑［8］，以及國內(nèi)報道的埃索美拉唑［9］。臨床藥師應(yīng)關(guān)注常用藥物導(dǎo)致的罕見不良反應(yīng)，建立內(nèi)分泌科常用藥物罕見不良反應(yīng)目錄。定期查閱文獻，關(guān)注常見藥物新增罕見不良反應(yīng)，及時更新目錄，在藥學(xué)查房時注意發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，及時與臨床醫(yī)師溝通。

3.2 建立IAS 診療流程，提出合理用藥方案

目前，IAS 診療流程并不規(guī)范。我院內(nèi)分泌科臨床藥師參與常規(guī)處理IAS 的流程，從入院到出院，全程關(guān)注。入院時，對于病因暫不明確的患者，關(guān)注用藥史，及時發(fā)現(xiàn)藥物引起的罕見不良反應(yīng)，與臨床醫(yī)師溝通，參與藥源性疾病診斷。治療過程中，因患者病情需要涉及使用致IAS 的藥物時，積極尋找可替代治療方案，避免再次發(fā)生藥物致IAS；日常藥學(xué)查房時，進行藥學(xué)教育，告知患者可能引起IAS的藥物，對后續(xù)治療中涉及的相關(guān)藥物仍需慎用。對患者進行飲食教育，囑少食多餐，高蛋白、高纖維飲食，以減少低血糖發(fā)生風(fēng)險。出院時，參與患者出院方案制訂，進行出院教育；出院后，進行藥學(xué)隨訪，關(guān)注病情變化。

3.3 發(fā)揮藥師的藥學(xué)教育作用，促進安全用藥公眾化

臨床藥師是保障公眾安全用藥的重要環(huán)節(jié)，要充分發(fā)揮主動性，在做好病區(qū)工作的基礎(chǔ)上，逐步促進從病房到社區(qū)的安全、合理用藥。1）扎實做好日常藥學(xué)查房工作。患者入院時，詢問用藥史，告知藥物的正確用法用量、可能引起的不良反應(yīng)及應(yīng)對方式；患者住院時進行藥學(xué)監(jiān)護，關(guān)注治療指標(biāo)，提出合理用藥方案；患者出院時進行出院教育，告知藥物服用注意事項；患者出院后定期隨訪，關(guān)注病情恢復(fù)情況。2）定期舉辦安全用藥講座，宣教內(nèi)容包括藥物、飲食、運動等，特別是藥物罕見不良反應(yīng)，告知患者應(yīng)定期檢測相關(guān)指標(biāo)，一旦出現(xiàn)癥狀立即就醫(yī)，以免延誤治療。3）深入社區(qū)，以生動有趣、通俗易懂的科普視頻進行宣教，促進安全、合理用藥公眾化。

3.4 結(jié)語

導(dǎo)致IAS的相關(guān)藥物包括以下兩類。1）含巰基類藥物。包括甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、硫辛酸、亞胺培南、谷胱甘肽、卡托普利、硫普羅寧、青霉胺、乙酰半胱氨酸等，其中以甲巰咪唑最常見。2）本身不含巰基，但代謝可生成巰基類藥物，包括氫氯吡格雷、泮托拉唑、雷貝拉唑、利福平、異煙肼等。此外，外源性胰島素也可導(dǎo)致患者發(fā)生IAS，稱為外源性胰島素自身免疫綜合征（EIAS），如門冬胰島素注射液、精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）、精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）等。

為應(yīng)對藥物導(dǎo)致的IAS，臨床藥師應(yīng)注意以下3 個方面。1）預(yù)防為主。臨床藥師在日常工作中要關(guān)注IAS相關(guān)的最新報道，建立導(dǎo)致IAS 的藥物目錄；同時，開展安全用藥講座，提高患者對IAS 的認(rèn)知和判斷、鑒別能力，防止因不了解疾病癥狀及致病因素出現(xiàn)危及生命的后果。2）積極參與治療過程，建立IAS 處理流程。首先，及時追溯患者用藥史，判斷是否為藥物致IAS，幫助臨床醫(yī)師及時找出病因；其次，參與制訂治療方案，與臨床醫(yī)師積極溝通，保障治療過程中的安全用藥。3）關(guān)注患者預(yù)后。對IAS 出院患者定期進行藥學(xué)隨訪，告知復(fù)查指標(biāo)，關(guān)注最新檢查結(jié)果。同時，積極關(guān)注患者出院后的用藥改變，避免再次出現(xiàn)因用藥導(dǎo)致IAS。