卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除肝細(xì)胞癌的療效和安全性

錢(qián)厚龍 李陽(yáng) 朱翔 路逵

我國(guó)肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)病率在各種惡性腫瘤中占第4位,大多繼發(fā)于慢性乙型肝炎和肝炎后肝硬化[1-2]。肝切除是HCC首選的根治方法,可使患者獲得長(zhǎng)期生存[3]。大多數(shù)HCC確診時(shí)已處于疾病的中晚期,靶病灶腫瘤體積相對(duì)較大,剩余肝體積不足,加上不同程度的肝硬化,無(wú)法進(jìn)行大范圍肝切除術(shù),經(jīng)典化療方案、單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、射頻消融和放療等方法的效果也不盡如人意[4]。近年來(lái),晚期HCC的分子靶向治療和免疫治療等全身系統(tǒng)治療得到快速發(fā)展[5]。侖伐替尼是一種新型的多激酶抑制劑,能抑制多種細(xì)胞因子生成,是晚期HCC的一線分子靶向藥[6];卡瑞利珠單抗作為新一代程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑,能抑制T細(xì)胞和多種細(xì)胞因子水平,調(diào)節(jié)免疫功能[7]。侖伐替尼聯(lián)合PD-1對(duì)HCC具有顯著的抗腫瘤活性,能提高晚期HCC的肝切除轉(zhuǎn)化率[8]。本研究探討侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗對(duì)不可切除HCC的臨床療效和可行性。

資料與方法

一、一般資料

選擇2020年1月至2021年12月泰州市第二人民醫(yī)院腫瘤科收治的不可切除HCC患者33例,經(jīng)過(guò)篩選后將26例作為研究對(duì)象。使用計(jì)算機(jī)SAS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行隨機(jī)數(shù)字表示法,并征得根患者的知情同意,分為觀察組(n=15)與對(duì)照組(n=11)。觀察組中男性11例,女性4例;年齡46～70歲;體質(zhì)量41～75 kg;病程2～10個(gè)月;BCLC分期為B期3例,C期12例;Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)11例,B級(jí)4例;ECOG評(píng)分0～2分;合并HBV感染4例,合并血管侵犯5例。對(duì)照組中男性8例,女性3例;年齡47～68歲;體質(zhì)量42～77 kg;病程2～10個(gè)月;BCLC分期為B期2例,C期9例;Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)8例,B級(jí)3例;ECOG評(píng)分0～2分;合并HBV感染3例,合并血管侵犯4例。兩組一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(海人醫(yī)學(xué)倫理號(hào):20190218)。

二、病例選擇

經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理檢查,符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18～70歲,巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)為B期或C期,肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)和B級(jí),美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組行為能力評(píng)分(ECOG)為0～2分,預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;重要臟器和骨髓功能良好,具有相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)能力。排除標(biāo)準(zhǔn):其他類(lèi)型的肝癌,既往患惡性腫瘤和器官移植史;肝功能衰竭期,肝性腦病;血液性、免疫性疾病,凝血功能障礙,不可控制的心腦血管疾病,藥物過(guò)敏和使用禁忌證。剔除標(biāo)準(zhǔn):資料不完整,中途退出研究,生存期<3個(gè)月。

三、研究方法

(一)治療方法 一般處理:所有患者給予高蛋白飲食、生活干預(yù)和健康干預(yù);改善肝腎功能和凝血功能,加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)供給,積極防治藥物不良反應(yīng)和各種并發(fā)癥。對(duì)照組給予甲磺酸侖伐替尼膠囊(衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)公司,進(jìn)口注冊(cè)證號(hào):H20180052)治療,每次8 mg,每天同一時(shí)間段口服1次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥公司,國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào):S20190027)治療,從治療周期的第1天開(kāi)始,將200 mg卡瑞利珠單抗復(fù)溶稀釋后經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管緩慢靜脈滴注,每2周給藥1次。療程為4個(gè)周期,或者達(dá)到轉(zhuǎn)化成功標(biāo)準(zhǔn)行肝切除術(shù)。

(二)隨訪 采用門(mén)診復(fù)查、上門(mén)家訪、電話或微信等多種形式進(jìn)行隨訪,了解患者的服藥、臨床癥狀、生活質(zhì)量和腫瘤進(jìn)展情況。每2周進(jìn)行1次實(shí)驗(yàn)室檢查,包括血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、甲狀腺功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物、皮質(zhì)醇和促腎上腺素皮質(zhì)激素水平等;治療開(kāi)始后每2個(gè)月進(jìn)行1次全腹部MRI和(或)CT以及胸部CT檢查,觀察靶病灶腫瘤生長(zhǎng)變化情況和評(píng)估臨床療效。隨訪截止時(shí)間為2021年12月31日。

四、觀察指標(biāo)

①腫瘤標(biāo)志物:分別于治療前、治療后1個(gè)月和3個(gè)月時(shí),采集靜脈血樣,采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清甲胎蛋白(AFP)和異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)水平。②臨床療效指標(biāo):根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RE-CIS)1.1版進(jìn)行評(píng)價(jià)[10],分為完全緩解(CR,靶病灶或增強(qiáng)病灶消失)、部分緩解(PR,病灶減少70%)、疾病進(jìn)展(PD,病灶直徑增加20%)、病情穩(wěn)定(SD,介于PR和PD之間)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;局部控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。觀察中位應(yīng)答時(shí)間(mRT)、中位緩解持續(xù)時(shí)間(mDR)和轉(zhuǎn)化切除率。肝切除指標(biāo)為合并肝硬化患者剩余肝體積≥40%,非肝硬化患者≥30%,可實(shí)現(xiàn)R0切除[11]。③隨訪生存指標(biāo):中位隨訪時(shí)間(mFUP)、中位總體生存期(mOS)、中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)、截至末次隨訪的靶病灶長(zhǎng)徑縮小程度和病死率。④主要藥物不良反應(yīng):根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性反應(yīng)5.0標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC5.0)[12],評(píng)價(jià)和記錄3～5級(jí)等主要藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、腫瘤標(biāo)志物水平變化的比較

治療前兩組的AFP 和PIVKA-Ⅱ水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月和3個(gè)月時(shí),兩組的腫瘤標(biāo)志物水平均較前下降,觀察組下降的幅度高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平變化的比較(±s)

二、臨床療效指標(biāo)的比較

觀察組的OOR、DCR和轉(zhuǎn)化切除例數(shù)高于對(duì)照組,mRT短于對(duì)照組,mDR長(zhǎng)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效指標(biāo)的比較

三、隨訪生存指標(biāo)的比較

觀察組的mFUP、mOS、mPFS和靶病灶長(zhǎng)徑縮小程度高于對(duì)照組,病死例數(shù)少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組隨訪生存指標(biāo)的比較

四、主要藥物不良反應(yīng)的比較

兩組均未出現(xiàn)5級(jí)藥物不良反應(yīng)。觀察組3～4級(jí)不良反應(yīng)6例,其中肝功能損傷1例,高血壓1例,甲狀腺功能減退1例,消化道出血1例,白細(xì)胞減少1例,貧血1例;對(duì)照組3～4級(jí)不良反應(yīng)3例,其中肝功能損傷1例,高血壓1例,腎功能損傷1例,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.427,P=0.385)。

討 論

HCC的發(fā)生是一個(gè)多基因參與和多途徑調(diào)控的復(fù)雜生理病理過(guò)程,基因調(diào)控和免疫抑制在疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用[13]。隨著醫(yī)藥生物科技的快速發(fā)展,對(duì)惡性腫瘤的藥物治療方法不斷提高更新[14]。以索拉非尼和侖伐替尼為代表的分子靶向藥,以及信迪利單抗、替雷利珠單抗和卡瑞利珠單抗為代表的PD-1抑制劑的免疫治療,為中晚期HCC患者帶來(lái)較高的生存獲益[5]。

AFP是目前診斷HCC最早和應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物[15];PIVKA-Ⅱ是肝臟癌變和凝血酶原前體的羧基化異常時(shí)合成的無(wú)活性異常凝血酶原,與腫瘤的血管侵襲和肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移密切相關(guān);AFP聯(lián)合PIVKA-Ⅱ檢測(cè)可作為HCC診斷、病情進(jìn)展和療效評(píng)估,以及預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)志物[16]。侖伐替尼的靶目標(biāo)為血管內(nèi)皮和成纖維生長(zhǎng)因子,可以抑制血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移,是晚期HCC的一線分子靶向藥[17];卡瑞利珠單抗能抑制T細(xì)胞受體信號(hào)的傳導(dǎo),減弱T細(xì)胞存活和增殖,抑制多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,促進(jìn)腫瘤消退和延長(zhǎng)生存期[18]。本研究顯示,觀察組治療1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)的AFP和PIVKA-Ⅱ均顯著低于對(duì)照組,有效降低了HCC患者的腫瘤標(biāo)志物水平。徐彬等[11]對(duì)6例不可切除HCC患者在行門(mén)靜脈栓塞術(shù)的基礎(chǔ)上加用侖伐替尼聯(lián)合PD-1治療,使大多患者明顯獲益,與本研究結(jié)果一致。

本研究顯示,觀察組的ORR、DCR和轉(zhuǎn)化切除率高于對(duì)照組,mRT短于對(duì)照組,mDR時(shí)間高于對(duì)照組,提示對(duì)于不可切除的HCC患者分別采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療,抗腫瘤活性作用更明顯,能提高臨床治療效果。實(shí)驗(yàn)表明,侖伐替尼可增加腫瘤細(xì)胞中的T淋巴細(xì)胞數(shù)量,降低巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量,發(fā)揮良好的免疫調(diào)節(jié)作用,聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著提高療效,能將DCR提高到85%[19]。2020年ASCO研討會(huì)報(bào)道,納武利尤單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝癌患者的ORR和中位應(yīng)答時(shí)間分別為76.7%和1.87個(gè)月[20]。徐彬等[21]對(duì)不可切除或進(jìn)展期HCC患者采用卡瑞利珠單抗等PD-1聯(lián)合侖伐替尼治療,提高了轉(zhuǎn)化切除率,改善了疾病預(yù)后。

本研究中觀察組的mFUP、mOS、mPFS和靶病灶長(zhǎng)徑縮小程度高于對(duì)照組,病死率低于對(duì)照組,提示聯(lián)合用藥能有效延長(zhǎng)生存期,改善疾病預(yù)后。2019年ESMO會(huì)議報(bào)道,采用帕博麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除的晚期肝癌患者,ORR、mOS和mPFS分別為46%、22個(gè)月和9.3個(gè)月[22]。陳孝強(qiáng)[12]對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者分別采用PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼一線治療以及單用索拉非尼治療,mOS和mPFS顯著提高。徐彬等[21]采用卡瑞利珠單抗等PD-1聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除或進(jìn)展期HCC的基線靶病灶腫瘤長(zhǎng)徑比率明顯提高,隨訪期間病死率為46.5%,均與本研究結(jié)果相近。

有研究報(bào)道,侖伐替尼的不良反應(yīng)相對(duì)較輕,主要有高血壓和食欲減退、腹瀉等胃腸道癥狀;卡瑞麗珠單抗的不良反應(yīng)多為1～2級(jí),3～4級(jí)較少,一般無(wú)需停藥或更改治療方案[23-24]。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用,在抗多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子的同時(shí)降低腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制,發(fā)揮協(xié)同增效作用,降低藥物使用劑量和周期,同時(shí)可減少藥物不良反應(yīng)[25]。本研究顯示,兩組均未發(fā)生5級(jí)不良反應(yīng),3～4級(jí)不良反應(yīng)無(wú)差異,提示聯(lián)合用藥具有較高的安全性,與陳孝強(qiáng)[12]和王東旭[26]研究結(jié)果一致。

綜上所述,對(duì)不可切除的HCC患者采用卡瑞麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療,能明顯提高治療效果,延長(zhǎng)生存時(shí)間,改善預(yù)后,使患者獲益,而且不良反應(yīng)相對(duì)可控,安全性較高。但本研究為回顧性研究,樣本量較少,未能多中心分組,尚需在以后的臨床工作中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,嚴(yán)格細(xì)化分組,進(jìn)行多中心研究,以期獲得更為科學(xué)的研究結(jié)果。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。