李少君 李靜 于佳新

研究發(fā)現(xiàn),與非NAFLD人群相比,NAFLD患者發(fā)生動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高,且患者的主要死因是心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)而非肝硬化[1]。如何早期識別老年NAFLD患者是否發(fā)生MACCE并盡早進(jìn)行干預(yù)是提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(pro-protein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9)是前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族成員,其功能變化參與了心腦血管疾病的進(jìn)展及動脈硬化的過程[2]。吳娜瓊等[3]研究發(fā)現(xiàn),血清PCSK水平越高,Gensini冠狀動脈病變積分越高,發(fā)生動脈硬化程度越高,發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)也越高,提示其可能成為老年NAFLD患者發(fā)生MACCE風(fēng)險(xiǎn)的診斷標(biāo)志物。本研究探討血清PCSK水平與NAFLD患者動脈硬化程度的關(guān)系及其對患者發(fā)生MACCE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

納入2020年4月至2021年4月在唐山市中醫(yī)醫(yī)院、唐山市人工醫(yī)院就診的NAFLD患者254例,其中男172例,女82例,年齡(68.2±5.1)歲,多支病變229例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合NAFLD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②對本試驗(yàn)知情且自愿參與者。排除標(biāo)準(zhǔn):①導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病(如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷等);②合并肝臟、腎臟等其他臟器功能損傷者;③惡性腫瘤晚期患者、伴有重度創(chuàng)傷性疾病者、全身性感染患者;④近期使用皮質(zhì)類固醇藥物治療者。

二、收集資料

收集患者的臨床資料(包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、他汀類藥物使用情況)、生化指標(biāo)[超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、PCSK9、三酰甘油(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及脂蛋白a[lipid protein(a),Lp(a)]、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)水平。

三、動脈硬化嚴(yán)重程度評估及分組

采用標(biāo)準(zhǔn)Gemini積分四分位法對NAFLD患者的動脈硬化程度進(jìn)行評估,Gemini積分是冠狀動脈管腔狹窄程度積分與病變部位系數(shù)的乘積,Gemini積分為1分表示冠狀動脈管腔直徑狹窄率為1%～25%,2分表示冠狀動脈管腔直徑狹窄率為26%～50%,4分表示冠狀動脈管腔直徑狹窄率為51%～75%,8分表示冠狀動脈管腔直徑狹窄率為76%～90%,16分表示冠狀動脈管腔直徑狹窄率為91%～99%,32分表示完全閉塞;中段系數(shù)為1.5,前降支或回旋支系數(shù)為2.5,左主干系數(shù)為5。根據(jù)Gemini積分分為輕度組(0～24分)、中度組(25～53分)、重度組(≥54分)。除此之外,根據(jù)出院后6個(gè)月隨訪時(shí)是否發(fā)生MACCE分為兩組,MACCE組與無MACCE組。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、不同Gensini積分分組的臨床資料及相關(guān)性分析

hs-CRP、PCSK9、TG、LDL-C、Lp(a)在輕度組、中度組、重度組依次升高,HDL-C在輕度組、中度組、重度組依次降低,組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。Pearson相關(guān)性分析顯示,PCSK9與Gensini呈正相關(guān)(r=0.657,P<0.01)。

表1 不同Gensini積分分組的臨床資料比較

二、MACCE組、無MACCE組臨床資料比較

MACCE組的年齡、Gensini積分、PCSK9、LDL-C較無MACCE組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而其他指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 MACCE組、無MACCE組臨床資料比較

三、Cox分析發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)

以MACCE為因變量,以年齡、Gensini積分、hs-CRP、PCSK9、TG、LDL-C、HDL-C、Lp(a)為自變量進(jìn)行單因素、多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析,結(jié)果顯示Gensini積分、PCSK9是發(fā)生MACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

四、Gemini積分、PCSK9單一及聯(lián)合診斷MACCE的價(jià)值

Gemini積分、PCSK9單一用于MACCE診斷的AUC分別為0.801、0.724,且Gemini積分為72分、PCSK9為359.42 ng/mL時(shí),靈敏度分別為74.36%、68.25%,特異度分別為83.71%、75.92%,二者聯(lián)合檢測診斷價(jià)值明顯提升,AUC為0.938,敏感度為93.02%、特異度為82.57%。

討 論

本研究結(jié)果顯示,重度組hs-CRP、PCSK9、TG、LDL-C、Lp(a)顯著高于中度組及輕度組,HDL-C明顯低于中度組與輕度組,Gensini積分與PCSK9呈正相關(guān),提示血清PCSK9能夠作為老年NAFLD患者動脈硬化程度的血液標(biāo)志物。林潤杰等[5]報(bào)道,隨著PCSK9的升高,LDL-C也隨之增高,促進(jìn)了炎癥反應(yīng),加速了動脈硬化的發(fā)生發(fā)展。Lebeau等[6]研究發(fā)現(xiàn),不論是用Gensini積分,還是用Syntax評分來評估動脈硬化程度,血清PCSK9均與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)。PCSK9>310 ng/mL時(shí),冠狀動脈狹窄更為嚴(yán)重,隨訪時(shí)MACCE發(fā)生率更高[7]。本研究在不同Gensini積分分組中傳統(tǒng)的動脈硬化危險(xiǎn)因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與所選擇的患者為老年人群有關(guān)。

本研究在多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn),Gensini積分、PCSK9是發(fā)生MACCE風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉亞東[8]隨訪292例高型心肌梗死合并多支血管病變患者,隨訪時(shí)間長達(dá)2年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高PCSK9組患者心源性病死率、全因死亡率以及MACCE發(fā)生率均高于低PCSK9組。Theocharidou等[9]報(bào)道,在NAFLD患者中PCSK9與較高的病死率、主要臨床不良事件有關(guān)。PCSK9升高是AMI患者全因MACCE、心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且與LDL-C相比,PCSK9罹患MACCE、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。PCSK9可以阻斷LDL-R及其相關(guān)受體再循環(huán)路徑導(dǎo)致LDL-C的水平增加,表明其在脂代謝異常導(dǎo)致的動脈硬化過程中起著重要作用。目前基于PCSK9對LDL-C的調(diào)節(jié)作用來改變心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),因此被認(rèn)為是繼他汀之后對抗血脂異常的一個(gè)極具前景的靶點(diǎn)藥物[11-12]。本研究中PCSK9的AUC、靈敏度、特異度較Gensini積分的診斷價(jià)值稍差一些,可能與PCSK9受脂代謝異常等多種因素影響較大有關(guān)。但二者聯(lián)合檢測的AUC明顯高于單一指標(biāo)檢測,提示在動脈硬化治療前可通過聯(lián)合Gensini積分、PCSK9水平來評估老年NAFLD患者的MACCE發(fā)生率。

綜上所述,Gensini積分、PCSK9水平可作為評估老年NAFLD患者病情程度與發(fā)生MACCE的預(yù)測指標(biāo),二者聯(lián)合檢測可以提升診斷效能。本研究的局限性在于:納入患者例數(shù)較少,可能出現(xiàn)結(jié)果偏倚的現(xiàn)象;此外,本研究中忽略了高血壓、糖尿病等藥物使用因素的影響,希望在之后的研究中擴(kuò)大樣本量,盡量避免其他因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響,更準(zhǔn)確的評估PCSK9在老年NAFLD患者中發(fā)生MACCE風(fēng)險(xiǎn)的診斷效能。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。