姚乾坤,康延海,周俊,劉向來,許勤偉

閾下抑郁指單純具有抑郁癥狀但并未達到抑郁癥臨床診斷標準的一種狀態(tài),其主要臨床表現(xiàn)為思維遲緩、興趣喪失、抑郁心境、食欲增強或減少、精力減退等,在青少年中發(fā)病率較高[1-2]。閾下抑郁與重度抑郁障礙均反映了同一生物的心理過程,二者僅在嚴重程度上略有不同,使得閾下抑郁群體相比其他群體更易發(fā)展為抑郁癥[3]。因此,及早開展對閾下抑郁群體的研究有利于理解抑郁的發(fā)展過程,同時可為了解閾下抑郁進一步發(fā)展為認知功能障礙(cognitive impairment,CI)提供試驗依據(jù)。組蛋白脫乙酰酶-3(histone deacetylase 3,HDAC3)是一種轉錄共阻遏物,在各種細胞培養(yǎng)和體內神經變性模型中促進神經變性,其表達可通過抑制神經保護基因腦源性神經生長因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)等啟動子的活性,發(fā)揮神經毒性機制[4-5]。然而,迄今為止,關于血清HDAC3、BDNF水平與青少年閾下抑郁患者CI間的關系尚未形成統(tǒng)一的定論。因此,本研究通過檢測207例青少年閾下抑郁患者血清HDAC3、BDNF水平變化,觀察其對患者CI的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年12月海南省安寧醫(yī)院精神科收治青少年閾下抑郁患者207例為研究對象,采用蒙特利爾認知評分量表(MoCA)評估患者認知功能,并將其分為非CI組135例(MoCA評分≥26分)和CI組72例(MoCA評分<26分)。2組患者性別、年齡、病程、抑郁程度、誘因、受教育年限、BMI、精神疾病家族史、糖尿病、高血壓、高脂血癥、寄宿、父母離異、校園暴力、吸煙史、飲酒史、TC、TG、LDL-C、HDL-C比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準(2023001),患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①符合《國際疾病分類》第11次修訂本中閾下抑郁的診斷標準[6];②均為首次發(fā)病,且年齡12～18歲;③患者具備一定理解能力,可配合研究。(2)排除標準:①對抗抑郁藥物過敏者;②因顱內損傷、癡呆等其他原因引起的CI者;③有其他精神系統(tǒng)疾病,自殺傾向者;④入院前使用過精神科相關藥物者;⑤有嚴重消化、循環(huán)、血液、內分泌系統(tǒng)疾病者。

表1 非CI組與CI組閾下抑郁患者臨床資料比較

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清HDAC3、BDNF水平檢測:采集患者入組時空腹肘靜脈血3 ml,室溫靜置離心,并收集上層血清于干燥無菌管中,-80℃條件下保存。采用美國Thermo Fisher公司生產的Varioskan LUX多功能酶標儀,以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HDAC3(試劑盒購自北京迪信泰檢測科技有限公司)、BDNF(試劑盒購自江西艾博因生物科技有限公司)水平。

1.3.2 認知功能狀況評估:采用MoCA評估量表對青少年閾下抑郁患者進行認知功能狀況評估,主要包括7個維度:命名、語言、視空間與執(zhí)行力、注意、延遲回憶、抽象、定向,總分30分,評分越高代表患者認知功能越好。此外,對于受教育年限小于12年的患者,MoCA評分在總分的基礎上加1分,主要為校正因教育情況造成的偏倚。MoCA評分<26分即提示CI。

2 結 果

2.1 2組血清HDAC3、BDNF水平比較 CI組血清HDAC3水平高于非CI組,BDNF水平低于非CI組(P<0.01),見表2。

表2 非CI組與CI組閾下抑郁患者血清HDAC3、BDNF水平比較

2.2 2組MoCA評分比較 CI組命名、語言、視空間與執(zhí)行力、注意、延遲回憶、抽象、定向評分及MoCA總分均低于非CI組(P<0.01),見表3。

表3 非CI組與CI組閾下抑郁患者MoCA評分比較

2.3 血清HDAC3、BDNF水平與MoCA評分的相關性 Pearson相關分析顯示,青少年閾下抑郁CI患者血清HDAC3水平與MoCA評分呈負相關(r=-0.534,P<0.001),血清BDNF水平與MoCA評分呈正相關(r=0.542,P<0.001)。

2.4 血清HDAC3、BDNF水平對青少年閾下抑郁患者CI的診斷價值 繪制ROC曲線結果顯示,血清HDAC3、BDNF及二者聯(lián)合診斷青少年閾下抑郁患者CI的曲線下面積(AUC)分別為0.815、0.777、0.866,二者聯(lián)合診斷AUC大于BDNF(Z=2.997,P<0.001),見表4、圖1。

表4 血清HDAC3、BDNF水平對青少年閾下抑郁患者CI的診斷價值比較

圖1 血清HDAC3、BDNF水平診斷青少年閾下抑郁患者CI的ROC曲線

3 討 論

青少年階段是身心變化、人格完善的重要時期,其心理調控機制并不十分完善,是發(fā)生心理障礙疾病的高危人群[6-7]。研究顯示,青少年閾下抑郁的發(fā)生率很高,但其識別相對困難,可對患病個體功能造成消極影響[8-9]。此外,與非抑郁群體相比,閾下抑郁群體自殺風險更高,且更易有功能性損傷[10]。既往研究顯示,閾下抑郁可能加重患者腦白質及灰質萎縮,使輕度認知功能損害患者的認知功能快速惡化,甚至進一步發(fā)展為癡呆癥狀,如阿爾茲海默病[11]。因此,對臨床工作者來說,亟需對青少年閾下抑郁并發(fā)CI做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。MoCA評分是國際廣泛用于CI早期篩查的量表[12-13],本研究應用MoCA評分評估207例青少年閾下抑郁患者,篩查出CI患者72例,CI發(fā)生率為34.78%。

HDAC是一種使組蛋白及細胞核、細胞質、線粒體中大量蛋白質脫乙酰的酶,經典HDAC的化學抑制劑可以在各種神經退行性疾病的無脊椎動物和脊椎動物模型中保護其神經退行性變,這表明HDAC的異常激活會促進神經元死亡[14]。HDAC3被鑒定為一種具有高神經毒性活性的蛋白質,并發(fā)現(xiàn)它在細胞培養(yǎng)模型中促進神經元死亡,包括亨廷頓疾病模型[4, 15]。姚潔等[16]研究結果表明,HDAC3高表達與腦卒中患者并發(fā)血管性CI的關系密切。本研究結果中HDAC3表達趨勢與上述研究基本一致,且HDAC3水平與MoCA評分呈顯著負相關?；诩韧芯客茰yHDAC3參與青少年閾下抑郁患者并發(fā)CI的可能機制是:HDAC3高表達具有高神經毒性活性,可促進神經元凋亡,增加神經炎性反應水平和神經功能損傷,使認知功能快速惡化。Matheson等[17]研究表明,腦卒中后選擇性抑制HDAC3可改善長期神經功能預后并減少梗死體積,且HDAC3抑制神經保護作用與凋亡及炎性反應減少有關,與本研究推測中HDAC3的作用機制一致。

研究顯示,多種神經營養(yǎng)素多肽通過調節(jié)細胞增殖、分化、成熟和可塑性在神經活動中發(fā)揮重要作用,而在多種神經營養(yǎng)素中,BDNF通常在大腦中表達最高[18]。在小鼠模型中,BDNF已被證明是海馬神經發(fā)生所必需的,且發(fā)現(xiàn)老年人中BDNF水平下降,表明低BDNF可能與記憶力減退、神經退化和認知損傷有關[19]。蘇俊等[20]研究顯示,腦卒中后CI患者血清BDNF水平顯著低于非CI患者,本研究結果與其血清BDNF水平趨勢一致,且BDNF水平與MoCA評分有顯著相關性。提示BDNF在青少年閾下抑郁的病程中起重要作用,其表達水平降低可能增加CI的發(fā)生風險。BDNF低表達可能會造成神經內環(huán)境紊亂,神經可塑性降低,閾下抑郁造成的腦損傷無法得到及時修復,最終出現(xiàn)記憶力減退、神經退化和CI。在進一步ROC曲線分析結果中,血清HDAC3、BDNF水平均可有效診斷青少年閾下抑郁患者并發(fā)CI。表明血清HDAC3、BDNF可作為定量評估CI的檢測指標,且二者聯(lián)合后更有助于準確評估CI發(fā)生風險,指導臨床干預治療。

綜上,血清HDAC3、BDNF水平與青少年閾下抑郁患者并發(fā)CI關系密切,與患者CI嚴重程度具有顯著相關性,且能有效診斷青少年閾下抑郁患者并發(fā)CI。本研究結果對于青少年閾下抑郁中CI的臨床早期發(fā)現(xiàn)有重要意義,同時在青少年閾下抑郁患者預后及臨床治療中發(fā)揮積極作用。然而有關于血清HDAC3、BDNF影響CI發(fā)生的具體機制仍待進一步基礎研究探討。本研究為樣本量較小的單中心研究,且已排除部分不符合標準患者,存在選擇性偏倚的可能性,仍需進一步研究驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

姚乾坤:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;周俊:提出研究思路,分析試驗數(shù)據(jù),論文審核;康延海:實施研究過程,資料搜集整理,論文修改;許勤偉:進行統(tǒng)計學分析;劉向來:課題設計,論文撰寫