微量元素誘導(dǎo)橋本甲狀腺炎發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

李佩花?王麗?趙乃倩

通信作者簡介：趙乃倩，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。從事內(nèi)分泌及代謝性疾病的臨床、科研及教學(xué)工作30余年。曾發(fā)現(xiàn)和報(bào)道了全球第二例腎上腺腺瘤誘發(fā)顱內(nèi)高壓病例，對(duì)于改變臨床醫(yī)師對(duì)腎上腺腺瘤的認(rèn)識(shí)具有重要意義?，F(xiàn)為《UpToDate臨床顧問中文版》翻譯專家，山西省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)與代謝病分會(huì)副會(huì)長。

【摘要】 橋本甲狀腺炎（HT）是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，由環(huán)境因素觸發(fā)的一種自身免疫性疾病。微量元素是環(huán)境因素的重要組成部分，其中碘過量、硒缺乏、鎂缺乏和維生素D缺乏是誘導(dǎo)HT發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。這些微量元素誘導(dǎo)HT發(fā)生發(fā)展的機(jī)制與甲狀腺自身免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的激活有關(guān)。對(duì)于HT易感人群及HT患者，要給予合理的飲食指導(dǎo)，從而延緩HT的發(fā)生發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】 橋本甲狀腺炎；碘；硒；鎂；維生素D

Research progress on the incidence and progression of Hashimotos thyroiditis induced by trace elements Li Peihua△， Wang Li， Zhao Naiqian.△The Second Clinical College of Medicine of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

Corresponding author，Zhao Naiqian，E-mail： 407288101@qq.com

【Abstract】 Hashimotos thyroiditis （HT） is an autoimmune disease triggered by environmental factors on the basis of genetic susceptibility. Trace elements are an important part of environmental factors， among which iodine excess， selenium deficiency， magnesium deficiency and vitamin D deficiency are the risk factors inducing the incidence and progression of HT. The mechanism of HT induced by these nutritional factors is related to the activation of thyroid autoimmune response， oxidative stress response and inflammatory response. For HT susceptible population and HT patients， rational dietary guidance should be given， and corresponding nutritional supplements should be delivered when necessary， aiming to delay the incidence and progression of HT.

【Key words】 Hashimotos thyroiditis； Iodine； Selenium； Magnesium； Vitamin D

橋本甲狀腺炎（HT）又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，由環(huán)境因素觸發(fā)的一種器官特異性的自身免疫性疾病。甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤、甲狀腺濾泡破壞以及生成甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）等甲狀腺自身抗體為HT主要特征。淋巴細(xì)胞和甲狀腺自身抗體介導(dǎo)的免疫過程可破壞甲狀腺細(xì)胞，引發(fā)甲狀腺功能減退癥。在碘供充足地區(qū)，HT是甲狀腺功能減退癥最常見的原因［1-2］。在遺傳易感性無法改變的前提下，環(huán)境因素在HT的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性的作用。微量元素是環(huán)境因素的重要組成部分，其在HT發(fā)生發(fā)展中的作用正在逐漸引起研究者的關(guān)注。研究顯示，碘過量、硒缺乏、鎂缺乏和維生素D缺乏人群HT的發(fā)病率明顯升高，其機(jī)制與甲狀腺自身免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的激活有關(guān)［3-4］。回顧這些微量元素在HT發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制，對(duì)于在臨床工作中對(duì)HT患者開展合理的營養(yǎng)治療，進(jìn)而改善HT的預(yù)后，具有重要的指導(dǎo)意義。

一、碘過量

碘是合成甲狀腺激素所必需的微量元素。碘缺乏曾是大多數(shù)國家的公共衛(wèi)生問題，在嬰幼兒中可引起克汀病，在成人中可引起甲狀腺腫和甲狀腺功能減退癥。1990年以來，全民食鹽加碘計(jì)劃陸續(xù)在多個(gè)國家實(shí)施，大大降低了碘缺乏病的發(fā)病率，但也帶來了HT發(fā)病率升高的問題。

1.碘過量與HT的相關(guān)性

Eastman等（2018年）在意大利、英國、丹麥和冰島進(jìn)行的流行病學(xué)研究顯示，碘充足人群甲狀腺自身抗體陽性和甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率明顯高于碘缺乏人群。Teng等（2006年）的研究顯示，國內(nèi)的全民食鹽加碘計(jì)劃始于1995年，普及加碘鹽3年后，輕度碘缺乏地區(qū)HT患病率為0.5%，碘充足及碘過量地區(qū)HT患病率為1.7%和2.8%。近來有研究顯示，HT患者尿碘水平與甲狀腺功能呈負(fù)相關(guān)，與甲狀腺自身抗體水平呈正相關(guān)［5］。這些研究提示，碘過量可能是HT的發(fā)病原因。

2.碘過量誘導(dǎo)HT

動(dòng)物研究顯示，具有自身免疫性甲狀腺炎遺傳易感性的NOD·H-2h4小鼠，在攝入過量碘后，血清TPOAb水平顯著升高，血清FT3顯著下降，HT的發(fā)病率顯著升高［6］。健康成人在長期過量攝入碘后，甲狀腺自身抗體的滴度顯著增加，甲狀腺腫和甲狀腺功能減退癥的患病率明顯升高。Pearce等（2002年）發(fā)現(xiàn)在停止攝入過量碘后，研究對(duì)象的血清TPOAb水平從33 000 IU/L降至22 000 IU/L，甲狀腺腫的患病率從44%降至30%，血清游離T4從32.2 pmol/L升至34.7 pmol/L，血清TSH從4.9 mU/L降至1.8 mU/L。這些研究證實(shí)，碘過量的確可誘導(dǎo)HT的發(fā)生發(fā)展。

3.碘過量誘導(dǎo)HT的可能機(jī)制

碘過量可能通過以下機(jī)制誘導(dǎo)HT的發(fā)生發(fā)展：①過量碘可與甲狀腺球蛋白（TG）的蛋白鏈結(jié)合，通過增加TG的免疫原性，觸發(fā)甲狀腺自身免疫反應(yīng)；②過量碘可促使甲狀腺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖蔬f細(xì)胞，誘導(dǎo)甲狀腺上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ，啟動(dòng)輔助性T細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)；③過量碘可誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)而引起甲狀腺內(nèi)免疫活性細(xì)胞的浸潤；④過量碘可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性，并刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白；⑤過量碘可激活甲狀腺上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使氧自由基生成增加，進(jìn)而對(duì)甲狀腺造成損傷；⑥過量碘還可激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，通過增加細(xì)胞因子分泌，激活凋亡信號(hào)通路，誘導(dǎo)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡［7］。

4. HT患者應(yīng)避免碘過量

HT易感人群及HT患者要避免過量攝入碘。

24 h尿碘是評(píng)估碘營養(yǎng)狀態(tài)的主要指標(biāo)，< 100 μg/L為碘攝入量不足，100～199 μg/L為碘足量攝入，200～299 μg/L為碘超量攝入，≥300 μg/L為碘過量攝入［8］。WHO推薦的每日碘攝入量為：12歲以上青少年及成人150 μg，孕婦220～250 μg，哺乳期婦女250～290 μg。每日碘攝入量超過1.1 mg即可能導(dǎo)致碘中毒。碘過量可使具有遺傳易感性的患者出現(xiàn)亞臨床或臨床甲狀腺功能減退，碘中毒可引起惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道不適，嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為譫妄和休克［9］。Liontiris等（2017年）的研究顯示，食物是人體碘的主要來源，海藻、扇貝、鱈魚、沙丁魚、蝦、鮭魚和金槍魚等海鮮類食品，酸奶、牛奶和雞蛋等動(dòng)物類食品，以及蔓越莓和草莓等水果類食品均富含碘。HT易感人群及HT患者在食用這些食物時(shí)需監(jiān)測尿碘水平以評(píng)估碘營養(yǎng)狀態(tài)，警惕碘過量誘導(dǎo)HT的發(fā)生發(fā)展。

二、硒缺乏

硒是一種人體必需的微量礦物質(zhì)，在甲狀腺組織中含量最高。參與甲狀腺激素代謝的谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）、3種類型的碘化甲狀腺氨酸脫碘酶以及硫氧還蛋白還原酶均為硒蛋白，硒缺乏會(huì)影響這些酶的活性，進(jìn)而引起HT的發(fā)生發(fā)展［10］。

1.硒缺乏與HT的相關(guān)性

Wu等（2015年）有關(guān)我國陜西省人群的研究顯示，富硒縣和低硒縣人群的碘攝入量均較高，而富硒縣人群的血清硒濃度約為低硒縣的2倍；富硒縣人群的HT患病率為18.0%，顯著低于低硒縣（30.5%）的患病率，且血清硒濃度越高，HT的患病風(fēng)險(xiǎn)越低。伊朗一項(xiàng)針對(duì)碘充足地區(qū)HT患者的病例對(duì)照研究顯示，與健康對(duì)照組相比，HT患者的血清硒水平顯著降低，硒缺乏的患病率顯著升高［11］。這些研究提示，硒缺乏可能是HT的發(fā)病原因，硒尤其對(duì)于碘過量誘導(dǎo)的HT可能有保護(hù)作用。

2.硒缺乏誘導(dǎo)HT

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照前瞻性臨床試驗(yàn)探討了硒對(duì)HT的影響，該研究顯示，HT受試者在硒酵母治療3個(gè)月時(shí)TPOAb水平從原來的237.3 IU/mL降至191.9 IU/mL，6個(gè)月時(shí)降至178.3 IU/mL；而對(duì)照組TPOAb水平在3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)則由原來的177.0 IU/mL上升至188.5 IU/mL、211.3 IU/mL。

同時(shí)，在6個(gè)月時(shí)，硒治療組的TGAb水平由原來的435.0 IU/mL降至388.0 IU/mL［12］。我國一項(xiàng)有關(guān)甲狀腺功能正常的HT患者接受硒酵母片治療的回顧性研究顯示，治療6個(gè)月后TPOAb水平從447 IU/mL降至216 IU/mL，TGAb水平從465 IU/mL降至346 IU/mL ［13］。這些研究證實(shí)，硒缺乏的確可誘導(dǎo)HT的發(fā)生發(fā)展。

3.硒缺乏誘導(dǎo)HT的潛在機(jī)制

硒可能通過以下機(jī)制預(yù)防HT的發(fā)生發(fā)展：①硒蛋白GPX是一種硒依賴性酶，可清除TG碘化時(shí)過度生成的過氧化氫，通過減輕氧化損傷維持細(xì)胞膜和含脂質(zhì)細(xì)胞器的完整性，從而保護(hù)甲狀腺免遭破壞；②IL-2可通過激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)甲狀腺的自身抗體，而硒可通過增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，阻止IL-2的釋放，從而抑制甲狀腺自身抗體的生成；③硒可抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的促炎基因表達(dá)，抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，進(jìn)而減輕甲狀腺的炎癥反應(yīng)；④硒可通過抑制甲狀腺細(xì)胞表面人白細(xì)胞DR抗原的表達(dá)，抑制輔助性T細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，進(jìn)而抑制自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展［3-4］。

4. HT患者應(yīng)避免硒缺乏

臨床工作中對(duì)于HT易感人群及HT患者，要注意是否存在硒缺乏。美國推薦的每日硒最低需求量男性為70 μg，女性為55 μg。由于硒的每日生理需要量與硒中毒的劑量非常接近，WHO也規(guī)定了成人硒的每日攝入量不超過400 μg［10］。食物是硒的主要來源，巴西堅(jiān)果、種子、大麥幼苗、綠色蔬菜、香菇和小蘑菇等植物性食物，以及魚類、海鮮、牛肉和家禽等動(dòng)物性食物是硒極好的來源。硒也可來源于硒酵母以及硒酸鹽和亞硒酸鹽等硒補(bǔ)充劑?？赏ㄟ^檢測血清硒濃度或血清GPX活性對(duì)個(gè)體的硒狀況進(jìn)行評(píng)估［10］。避免硒缺乏的最佳方法是均衡飲食，對(duì)于無硒缺乏的HT患者不建議常規(guī)補(bǔ)硒。

三、鎂缺乏

鎂是一種重要的微量元素，正常血清鎂濃度為0.80～1.20 mmol/L，＜0.80 mmol/L為低鎂血癥。鎂缺乏與HT的關(guān)系正引起研究者們的關(guān)注［14］。

1.鎂缺乏與HT的相關(guān)性

我國Wang等（2018年）的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，嚴(yán)重鎂缺乏組（血清鎂≤0.55 mmol/L）TPOAb陽性率為29.7%，TGAb陽性率為28.4%，超聲診斷的HT患病率為27.0%，顯著高于其他組，表明嚴(yán)重鎂缺乏可能是HT的發(fā)病原因。此外，Moncayo等（2014年）的一項(xiàng)包括5例甲狀腺功能亢進(jìn)患者和3例甲狀腺功能減退患者的小型臨床研究顯示，在抗甲狀腺治療或甲狀腺激素替代治療的基礎(chǔ)上，加用鎂、硒和輔酶Q10治療2～4年，大多數(shù)患者的TPOAb和TGAb水平較治療前下降，甲狀腺血流灌注量較治療前減低，甲狀腺形態(tài)恢復(fù)正常。因此提示，補(bǔ)充鎂可預(yù)防HT的發(fā)生發(fā)展，尤其是在HT的早期階段。

2.鎂缺乏誘導(dǎo)HT的可能機(jī)制

鎂缺乏誘導(dǎo)HT的發(fā)病機(jī)制可能與鎂的以下作用有關(guān)：①鎂可降低免疫活性細(xì)胞對(duì)促炎刺激的敏感性，抑制免疫細(xì)胞的異?；罨种谱陨砻庖叻磻?yīng)，進(jìn)而降低甲狀腺自身抗體的水平；②鎂參與谷胱甘肽等多種抗氧化物質(zhì)的合成，通過增強(qiáng)組織細(xì)胞的抗氧化能力，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減輕甲狀腺的氧化損傷；③鎂可恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，進(jìn)而抑制甲狀腺血管的擴(kuò)張、充血和增生；④鎂是線粒體氧化磷酸化過程中復(fù)合物Ⅴ的重要組成成分，可促進(jìn)三磷酸腺苷的生成，進(jìn)而使甲狀腺能量依賴性細(xì)胞反應(yīng)維持于正常水平［15］。

3. HT患者需避免鎂缺乏

對(duì)于HT易感人群及HT患者，要注意到可能存在的鎂缺乏。美國國立衛(wèi)生研究院推薦的每日鎂攝入量為：14～18歲青少年男性410 mg，女性360 mg；19～30歲成年男性400 mg，女性310 mg；31歲以上成年男性420 mg，女性320 mg；孕婦350～400 mg；哺乳期婦女310～360 mg。食物是人體鎂的主要來源。綠葉蔬菜、魚類、豆類和全谷物等食物富含鎂，鎂缺乏較為嚴(yán)重的患者也可口服檸檬酸鎂和葡萄糖酸鎂等鎂鹽制劑進(jìn)行補(bǔ)充［16］。HT患者可通過檢測血清鎂濃度對(duì)個(gè)體的鎂狀況進(jìn)行評(píng)估，也可通過檢測24 h尿鎂排泄量區(qū)分鎂缺乏的原因［14］。

四、維生素D缺乏

維生素D是一種脂溶性維生素，其評(píng)估指標(biāo)為血清25-羥維生素D［25（OH）D］，低于30 ng/mL被認(rèn)為維生素D缺乏。由于維生素D需與細(xì)胞核中的維生素D受體結(jié)合，才可發(fā)揮調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的作用，而維生素D受體也存在于甲狀腺細(xì)胞和免疫細(xì)胞中，維生素D缺乏與HT的關(guān)系也因此而引起了研究者們的關(guān)注［17］。

1.維生素D缺乏與HT的相關(guān)性

來自以色列、韓國和土耳其等不同國家的臨床研究顯示，與健康對(duì)照組相比，HT患者血清25（OH）D水平顯著降低，維生素D缺乏的患病率顯著升高［18］。我國一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查也顯示，在入選的5712例受試者中有373例HT患者，與非HT患者相比，HT患者的血清25（OH）D水平明顯降低［19］。我國Ma等（2015年）的一項(xiàng)臨床研究顯示，在HT患者中維生素D缺乏的患病率高達(dá)94.29%；與對(duì)照組相比，HT患者血清25（OH）D水平顯著降低，且血清25（OH）D濃度每降低5 nmol/L，HT患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.62倍。這些研究表明，維生素D缺乏可能在HT的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2.維生素D缺乏誘導(dǎo)HT

Krysiak等（2018年）的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)合使用活性維生素D骨化三醇與環(huán)孢素可預(yù)防CBA小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎的形成；骨化三醇可減輕實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎大鼠甲狀腺的病理改變，并使失衡的細(xì)胞因子恢復(fù)正常。Krysiak等［20］發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的糖尿病前期HT女性患者在每日口服4000 IU維生素D及3 g二甲雙胍治療6個(gè)月后，血清TPOAb滴度較治療前顯著降低。這些研究證實(shí)，補(bǔ)充維生素D可預(yù)防HT的發(fā)生發(fā)展。

3.維生素D缺乏誘導(dǎo)HT的可能機(jī)制

維生素D缺乏誘導(dǎo)HT的機(jī)制尚無明確定論，可能通過增強(qiáng)先天性免疫和抑制獲得性免疫預(yù)防HT的發(fā)生發(fā)展［3， 18］。在先天性免疫方面，慢性病毒和細(xì)菌感染可能是HT的發(fā)病原因之一，維生素D可通過增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量控制慢性病毒感染和清除病毒感染的自身反應(yīng)性B細(xì)胞。維生素D還可通過調(diào)節(jié)具有廣泛性抗菌作用的抗菌肽的表達(dá)和激活抗菌性自噬誘導(dǎo)先天性抗菌活性。在獲得性免疫方面，維生素D可通過阻止多種樹突狀細(xì)胞亞群的成熟和自身抗原呈遞而發(fā)揮特殊的免疫調(diào)節(jié)和耐受作用。維生素D還可通過減少甲狀腺細(xì)胞MHC Ⅱ類分子的表達(dá)，抑制T輔助1型（Th1）細(xì)胞和Th17細(xì)胞的促炎效應(yīng)并增強(qiáng)Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抗炎活性。維生素D也可抑制B淋巴細(xì)胞的生長及其向漿細(xì)胞的分化，抑制IgG和IgM的生成，抑制記憶B細(xì)胞的形成，并誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的凋亡。

4. HT患者應(yīng)避免維生素D缺乏

檢測血清25（OH）D水平對(duì)于HT易感人群及HT患者是極其必要的。維生素D缺乏可通過日光照射皮膚或口服維生素D的方法進(jìn)行治療［18］。日光照射皮膚即適度日光照射40%以上的皮膚，20 min/d。對(duì)于缺乏有效日光照射的個(gè)體，可采用口服維生素D的方法。美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南建議的每日維生素D攝入量為：18歲以下兒童和青少年600～1 000 IU；18歲以上成人

1 500～2 000 IU。富含維生素D的食物較少，主要有鮭魚、鯖魚和沙丁魚等富含脂肪的魚類，以及牛奶、蛋黃、橙汁和一些谷類食品。此外，維生素D補(bǔ)充劑是口服維生素D的重要來源。糾正維生素D缺乏以血清25（OH）D達(dá)40～60 ng/mL為宜［21］。

五、結(jié) 語

綜上所述，碘過量、硒缺乏、鎂缺乏和維生素D缺乏等是誘導(dǎo)HT發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。此外，有少量研究顯示鋅缺乏也可能與HT的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。臨床醫(yī)師在接診HT患者的過程中，要考慮這些微量元素異常狀態(tài)存在的可能性，必要時(shí)可行相關(guān)檢查予以明確。對(duì)于HT易感人群及HT患者，要給予合理的飲食指導(dǎo)，必要時(shí)輔以相應(yīng)的營養(yǎng)補(bǔ)充劑治療，以糾正異常的微量元素狀態(tài)，進(jìn)而延緩HT的發(fā)生發(fā)展。

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（收稿日期：2022-11-10）

（本文編輯：洪悅民）