乳桿菌活菌膠囊聯(lián)合干擾素α-2b栓在CIN伴HR-HPV患者LEEP術(shù)后的應(yīng)用

梁銀華，陳創(chuàng)杰，廖燕飛

吳川市人民醫(yī)院婦科，廣東 湛江 524500

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)通常會并發(fā)高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染，屬于宮頸癌較為常見的一種癌前病變，有文獻(xiàn)顯示，持續(xù)、潛在的HR-HPV感染是CIN病變?yōu)閷m頸癌的一個主要因素[1-2]。因此，盡早診斷和及時、有效的干預(yù)CIN合并HR-HPV感染于宮頸癌發(fā)病降低中發(fā)揮重要作用[3]。宮頸環(huán)形電切術(shù)(LEEP)是治療CIN的常用物理方式之一，但術(shù)后易出現(xiàn)陰道流液、出血脫痂，創(chuàng)面修復(fù)需較長時間，且不能完全清除低HPV 感染，會殘留一定的負(fù)荷量，術(shù)后容易復(fù)發(fā)[4-5]。干擾素α-2b栓可發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒與免疫調(diào)節(jié)功能，為臨床干預(yù)CIN的常用藥，然而單一使用效果不理想。乳桿菌活菌膠囊為常見的一種婦科微生態(tài)藥物，能夠補(bǔ)充陰道中正常生理細(xì)菌，對陰道中菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時還能消除、抑制陰道有害細(xì)菌。本研究主要探討乳桿菌活菌膠囊聯(lián)合干擾素α-2b 栓在CIN 伴HR-HPV 患者宮頸LEEP術(shù)后的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020 年4 月至2021年10 月于吳川市人民醫(yī)院婦科治療的134 例CIN 伴HR-HPV患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料完整；(2)LEEP之前HR-HPV陽性；(3)LEEP之后檢查病理顯示為高度鱗狀上皮內(nèi)病變，同時沒有切緣累及；(4)術(shù)后6 個月內(nèi)沒有性生活。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪過程中懷孕者；(2)伴糖尿病、高血壓者。按照治療方式不同分組，其中78 例術(shù)后采用陰道放置用乳桿菌活菌膠囊聯(lián)合干擾素α-2b 栓治療者納入觀察組，56 例采用僅采用干擾素α-2b栓治療者納入對照組。觀察組患者年齡23～43 歲，平均(35.87±5.15)歲；孕次1～4 次，平均(2.14±0.98)次；產(chǎn)次1～3 次，平均(1.68±0.76)次。對照組患者年齡22～45 歲，平均(36.32±4.96)歲；孕次1～4 次，平均(2.25±1.05)次；產(chǎn)次1～3 次，平均(1.54±0.69)次。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組患者選擇干擾素α-2b栓治療。于LEEP 術(shù)后，在第1～6 個月(非經(jīng)期)使用干擾素α-2b 栓(安徽安科生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20020103，規(guī)格10 萬IU/?！? 粒)治療，放置于陰道中，1 枚/晚，隔1 d 一次。觀察組患者在LEEP術(shù)后的1 個月、2 個月、3 個月(非經(jīng)期)使用干擾素α-2b栓(用法用量同對照組相同)治療，4個月、5個月、6 個月(非經(jīng)期)選擇乳桿菌活菌膠囊(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030005，規(guī)格0.25 g×5 粒)治療，放置于陰道中，1 枚/晚，持續(xù)使用10 d。兩組患者均于LEEP 術(shù)后第7 個月且月經(jīng)干凈后(3～7 d)復(fù)查，復(fù)查之前要禁止對陰道沖洗或用藥，禁止性生活。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法 (1)CIN 療效：治療6 個月后比較兩組患者的CIN 療效[6]。治愈：術(shù)后6 個月經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)沒有CIN存在；病變殘存或持續(xù)：術(shù)后6 個月經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)殘留CIN。(2)陰道微生態(tài)指標(biāo)：治療6 個月后比較兩組患者的陰道微生態(tài)指標(biāo)。膀胱截石位保持，收集陰道分泌物兩份，其中一份涂片革蘭染色，一份生理鹽水濕片檢查，使用精密試紙對陰道pH 值進(jìn)行測定，pH 檢測范圍為3.8～5.4，檢測微生態(tài)功能選擇愛必微試劑盒，必須嚴(yán)格依據(jù)試劑說明書。正常陰道微生態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：菌群密集度Ⅱ～Ⅲ級；菌群多樣性Ⅱ～Ⅲ級；H2O2陰性；乳桿菌屬優(yōu)勢菌，Ⅰ～Ⅱa 級；陰道pH＜4.5。上述五項內(nèi)出現(xiàn)一項不正常就為微生態(tài)失衡。(3)預(yù)后相關(guān)指標(biāo)：比較兩組患者的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，包括細(xì)菌性陰道病(ΒV)、外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)、HR-HPV。ΒV診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：線索細(xì)胞陽性，免疫熒光法對陰道分泌物內(nèi)的加德納菌進(jìn)行檢測，有超過10個加德納菌就為陽性；pH＞4.5；胺臭味試驗陽性，于玻片上放置少許陰道分泌物，然后添加氫氧化鉀溶10%1～2滴，出現(xiàn)腥臭氣味，就為陽性。必需同時滿足上述3點才診斷為細(xì)菌性陰道病。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的CIN 療效比較 觀察組患者的CIN 治愈率為91.03% (71/78)，明顯高于對照組的73.21%(41/56)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.536，P=0.006)。

2.2 兩組患者治療后的陰道微生態(tài)指標(biāo)比較 治療后，觀察組患者的菌群密集度Ⅱ～Ⅲ級、菌群多樣性Ⅱ～Ⅲ級、乳酸菌Ⅰ～Ⅱa級、pH值≤4.5、H2O2陰性占比明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后的陰道微生態(tài)指標(biāo)比較[例(%)]Table 1 Comparison of vaginal microecological indexes between the two groups after treatment[n(%)]

2.3 兩組患者的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組患者的HR-HPV、ΒV、VVC 陽性率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較[例(%)]Table 2 Comparison of prognostic indicators between the two groups[n(%)]

3 討論

CIN 合并HR-HPV 感染的治療方式較多，目前主要采用保守微創(chuàng)術(shù)式治療，LEEP 術(shù)最為常用。LEEP術(shù)借助高頻電刀的電波切除病變宮頸組織，保留患者子宮，保存生育能力，且不影響病變附近組織，產(chǎn)生的疤痕較少[8]。但是，臨床研究顯示LEEP術(shù)造成的創(chuàng)面愈合緩慢，通常需8周才能恢復(fù)，期間由于毛細(xì)血管斷裂、組織焦痂脫落及創(chuàng)面感染等，會導(dǎo)致陰道流液、出血等合并癥，同時LEEP術(shù)不能將病灶完全切除，可能會造成殘留，特別是宮頸管中的HPV 病灶較難處理，殘留于宮頸內(nèi)的低負(fù)荷量HR-HPV可能繼續(xù)感染，從而造成HR-HPV合并CIN復(fù)發(fā)[9-10]。

干擾素α-2b栓溶解于宮頸表面，能夠與病灶細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合，有效阻止病毒復(fù)制，可增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞的吞噬效應(yīng)，同時調(diào)節(jié)性激素分泌，促進(jìn)宮頸創(chuàng)面愈合[11-12]。乳桿菌活菌膠囊會使補(bǔ)充陰道乳桿菌，乳桿菌定植后持續(xù)繁殖，能夠促進(jìn)陰道微環(huán)境恢復(fù)，增加陰道防御力[13]。同時，通過其代謝產(chǎn)物過氧化氫、抗體、細(xì)菌素等，對致病菌黏附產(chǎn)生拮抗作用，使陰道中的致病菌繁殖被抑制或殺滅，降低創(chuàng)面感染風(fēng)險[14-15]。本研究顯示，乳桿菌活菌聯(lián)合干擾素α-2b栓治療的患者CIN 療效明顯高于干擾素α-2b 栓治療的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明乳桿菌活菌聯(lián)合干擾素α-2b栓遠(yuǎn)期療效較理想，能夠防止CIN復(fù)發(fā)，能夠在宮頸癌預(yù)防中發(fā)揮一定作用。本研究顯示，乳桿菌活菌聯(lián)合干擾素α-2b 栓治療患者的ΒV、HR-HPV、VVC陽性率明顯低于干擾素α-2b 栓治療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。這提示CIN 伴HR-HPV 患者LEEP 術(shù)后聯(lián)合使用乳桿菌活菌、干擾素α-2b栓能明顯改善陰道環(huán)境。ΒV的特征是陰道乳桿菌減少，其他微生物大量繁殖，主要是厭氧菌過度繁殖，條件致病菌及生長，像人型支原體、動彎桿菌及消化鏈球菌等，若陰道發(fā)生炎癥時，上述幾項是最常見的病原體[16]。細(xì)菌性陰道病能損壞正常的陰道微生態(tài)，進(jìn)而增加生殖道感染概率。陰道中乳桿菌屬于主要的定植菌群，與陰道內(nèi)正常免疫水平及微生態(tài)平衡密切相關(guān)，同時，乳桿菌會提供諸多同HPV 有關(guān)的保護(hù)性物質(zhì)[17]。相關(guān)研究表明，乳桿菌在宮頸癌細(xì)胞中發(fā)揮細(xì)胞毒作用，使用乳桿菌對宮頸癌細(xì)胞進(jìn)行治療，能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、抑制細(xì)胞增殖，這提示微生物群、宮頸細(xì)胞可能與代謝物存在一定相關(guān)性[18]。本研究顯示，CIN 伴HR-HPV 患者LEEP 術(shù)后使用乳桿菌活菌，可明顯改善優(yōu)勢菌群正常率及菌群密集度、多樣性。本研究結(jié)果顯示，宮頸癌前病變LEEP 術(shù)后應(yīng)用乳桿菌活菌膠囊，CIN 患者LEEP 術(shù)后菌群的密集度、多樣性、優(yōu)勢菌群正常率出現(xiàn)明顯改善，pH明顯下降，AV、ΒV、VVC 以及滴蟲性陰道炎的檢出率也出現(xiàn)降低。說明乳桿菌活菌膠囊聯(lián)合干擾素α-2b 栓可改善CIN 伴HR-HPV 患者LEEP 術(shù)后陰道微生態(tài)，維持其陰道微生態(tài)平衡。本次研究的不足之處在于納入病例數(shù)較少，可能對結(jié)果有一定影響，還需加大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，乳桿菌活菌膠囊聯(lián)合干擾素α-2b 栓可改善CIN 伴HR-HPV 患者LEEP 術(shù)后陰道微生態(tài)，降低細(xì)菌性陰道病陽性率，使陰道微生態(tài)環(huán)境維持平衡。