康瑋瑋 劉立偉 張嫄 鐘蕊 馮麗麗 陳煜

慢性肝病每年在全世界造成200萬(wàn)人死亡[1],慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)也是公認(rèn)的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題,二者均帶來(lái)了較高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上慢性肝病合并急、慢性腎臟疾病患者逐漸增多,占慢性肝病患者的20%～25%[2]。目前較多研究著眼于肝病合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的識(shí)別及評(píng)估,有數(shù)據(jù)顯示肝硬化住院患者中約20%合并AKI,但慢性肝病合并CKD的現(xiàn)狀也不容樂(lè)觀,我國(guó)東部地區(qū)慢乙肝人群中CKD患病率為11.37%,肝硬化住院患者合并CKD的比率更是高達(dá)46.8%[3-5]。所以關(guān)注慢性肝病合并CKD患者腎臟疾病,可以更好地指導(dǎo)診斷、治療及預(yù)后評(píng)估。

資料與方法

一、研究對(duì)象與納入排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究為前瞻性隊(duì)列研究,納入2020年6月至2021年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科就診的慢性肝病合并CKD患者65例。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[7]《酒精性肝病防治指南2018更新版》[8]《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[9]《藥物性肝損傷診治指南》[10]《肝硬化診治指南》[11]、美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)(ACG)與慢性肝病基金會(huì)(CLDF)專家合作組《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷與治療》[12]中關(guān)于各種病因所致慢性肝病、肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)2012年發(fā)布的《慢性腎病的評(píng)估和管理:腎病概要:改善全球結(jié)果臨床實(shí)踐指南》[13]中CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①需接受腎臟替代治療如腹膜透析、血液透析或腎移植術(shù)后的患者;②各種影響腎臟功能的泌尿外科疾病,如腎動(dòng)脈狹窄、腎積水、腎腫瘤、獨(dú)腎等;③妊娠及哺乳婦女;④合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。

二、研究方法

收集患者的一般資料、體液檢查結(jié)果及輔助檢查結(jié)果,主要包括患者性別、年齡、慢性肝病疾病程度、CKD的病因及分期。記錄患者肝功能包括ALT、AST、白蛋白、總膽紅素等,凝血功能,血常規(guī),腎功能包括血尿素(UREA)、血肌酐(CREA)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)等;腎臟病相關(guān)生物標(biāo)記物包括血視黃醇結(jié)合蛋白、血β2微球蛋白,尿特種蛋白(尿免疫球蛋白G、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿微量白蛋白、尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白)、尿生化(尿肌酐、尿電解質(zhì))等;記錄患者腎臟影像檢查結(jié)果包括腎動(dòng)脈阻力指數(shù)(renal artery resistance index,RRI)、腎臟聲脈沖輻射力成像(ARFI)值等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0軟件分析。偏態(tài)分析的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,組間比較采用卡方或Fisher精確檢驗(yàn)。CKD進(jìn)展與主要參數(shù)的相關(guān)性采用logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、慢性肝病合并CKD患者腎臟疾病臨床特征

納入慢性肝病合并CKD患者65例,患者年齡為52.2(42.5,61.0)歲,男性48例(73.8%)。CKD病因分析,腎病綜合征30例、腎炎綜合征26例、慢性小管間質(zhì)病4例、肝腎綜合征5例。腎臟功能評(píng)估,CKD1期23例、CKD2期9例、CKD3期24例、CKD4期7例、CKD5期2例。

二、慢性肝病患者不同CKD分期腎臟功能變化的相關(guān)因素分析

65例患者根據(jù)腎功能CKD分期分為3組,CKD 1-2期組32例、CKD3期組24例、CKD 4-5期組9例,3組男性分別為28例(87.5%)、14例(58.3%)和6例(66.7%,χ2=6.453,P=0.038)。慢性肝病患者不同CKD分期腎臟功能比較見(jiàn)表1。

表1 慢性肝病不同CKD分期患者各指標(biāo)比較[M(P25, P75)]

在慢性肝病患者中,CKD1-2期進(jìn)展至CKD3-5期與血β2微球蛋白(H=41.477、P<0.01)呈正相關(guān),與尿肌酐(H=16.053、P<0.01)、尿鈉(H=15.770、P<0.01)呈負(fù)相關(guān);CKD1-3期進(jìn)展至CKD4-5期與尿α1微球蛋白(H=14.050、P=0.001)、尿β2微球蛋白(H=10.523、P=0.005)呈正相關(guān);慢性肝病患者CKD進(jìn)展與雙側(cè)腎門動(dòng)脈RRI(右側(cè)H=9.298、P=0.010,左側(cè)H=9.367、P=0.009)、段動(dòng)脈RRI(右側(cè)H=6.777、P=0.034,左側(cè)H=7.235、P=0.027)呈正相關(guān)。

三、慢性肝病患者CKD進(jìn)展至4-5期的危險(xiǎn)因素

在單因素logistic回歸分析中,血視黃醇結(jié)合蛋白、血β2微球蛋白、尿α1微球蛋白、左腎段動(dòng)脈RRI是慢性肝病患者CKD進(jìn)展至4-5期的危險(xiǎn)因素。在多因素logistic回歸分析中,血β2微球蛋白和血視黃醇結(jié)合蛋白是慢性肝病合并CKD患者進(jìn)展至CKD4-5期的風(fēng)險(xiǎn)因素,見(jiàn)表2。

表2 logistic回歸分析慢性肝病患者進(jìn)展到CKD4-5期的危險(xiǎn)因素

討 論

CKD會(huì)影響慢性肝病患者的臨床表現(xiàn)、治療策略和結(jié)局。所以要重視慢性肝病合并CKD患者疾病特征、評(píng)估腎功能及腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

原發(fā)腎小球疾病、糖尿病腎病、高血壓腎損傷是CKD疾病的最常見(jiàn)病因[14]。慢性肝病合并CKD患者,除上述致病因素外,還需要考慮肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎、肝硬化相關(guān)腎小球病、HRS等。慢性肝病尤其是肝硬化患者因存在出凝血功能障礙、側(cè)枝循環(huán)豐富等問(wèn)題,不易獲取腎臟病理,腎臟疾病診斷的確立更多是依靠臨床分析。本研究依據(jù)蛋白尿種類及定量對(duì)CKD病因進(jìn)行臨床分類,分為腎小球損傷(包括腎病綜合征及腎炎綜合征)、腎小管間質(zhì)損傷、肝腎綜合征。研究發(fā)現(xiàn)在慢性肝病不同階段合并CKD均以慢性腎小球損傷為主,占比均超過(guò)80%。失代償期肝硬化合并腎病綜合征的患者,由于肝功能差、并發(fā)癥多,很難耐受激素和(或)免疫抑制劑的治療,勢(shì)必會(huì)影響CKD的疾病進(jìn)程。在CKD病因中HRS通常被認(rèn)為是功能性腎功能不全,也有學(xué)者認(rèn)為HRS患者腎損傷存在球管失衡、微血栓形成等病理改變。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道肝硬化HRS發(fā)病率為8.0%～10.8%[15-17],本研究39例失代償期肝硬化合并CKD患者中HRS占12.8%。目前這部分患者的治療仍以控制原發(fā)病、血管活性藥物應(yīng)用及肝移植為主。

KDIGO指南關(guān)于腎功能的評(píng)估基于血肌酐及估算的腎小球?yàn)V過(guò)率,但對(duì)于慢性肝病患者而言,尤其是肝硬化、終末期肝病患者,營(yíng)養(yǎng)不良可能伴隨血肌酐下降,使患者的腎功能被高估。本研究發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者隨著CKD分期進(jìn)展,血β2微球蛋白、尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白水平顯著增加,尿肌酐、尿鈉水平顯著降低;較高的血β2微球蛋白水平、血視黃醇結(jié)合蛋白水平增加慢性肝病合并CKD患者進(jìn)展至CKD4-5期的風(fēng)險(xiǎn)。腎臟調(diào)節(jié)機(jī)體水分及電解質(zhì)平衡,尿鈉和尿肌酐的降低提示腎小球?yàn)V過(guò)功能下降。β2微球蛋白、α1微球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白都是小分子蛋白質(zhì),可以自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜,在近端小管幾乎全部重吸收并被分解,血中濃度升高提示腎小球?yàn)V過(guò)功能受損,尿中濃度升高是近曲小管早期受損的敏感指標(biāo)[18-21]。HIV感染者較高的尿α1微球蛋白與CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加和適度改善的CKD風(fēng)險(xiǎn)區(qū)分相關(guān)[22];美國(guó)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)較高的血β2微球蛋白、尿β2微球蛋白水平均與更快的eGFR下降相關(guān)[23-24];英國(guó)的研究也得出相同結(jié)論[25]。

RRI是收縮期峰值血流速度與舒張末期血流速度之差除以收縮期峰值血流速度,通過(guò)多普勒超聲在腎動(dòng)脈各段測(cè)得,可作為CKD早期腎損傷的敏感檢測(cè)指標(biāo)[26]。本研究結(jié)果顯示,慢性肝病患者隨著CKD進(jìn)展雙側(cè)腎門動(dòng)脈及段動(dòng)脈RRI逐漸增加,但小葉間動(dòng)脈RRI結(jié)果尚不足以顯示與CKD進(jìn)展相關(guān)。ARFI是超聲評(píng)估組織彈性的新技術(shù),通過(guò)短時(shí)間的聲波輻射力使局部組織產(chǎn)生位移,通過(guò)測(cè)得橫向剪切波速度值的大小反映組織的硬度或彈性。Cui等[27]對(duì)比腎臟AFRI與腎臟病理纖維化相關(guān)性,與非纖維化組相比,彈性值在輕度和中度纖維化組明顯增加,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究也提示隨著CKD進(jìn)展ARFI值呈逐漸升高趨勢(shì),說(shuō)明伴隨腎小球硬化及小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生,腎臟硬度增加,但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與入組患者少、CKD病因復(fù)雜等因素有關(guān)。

慢性肝病患者腎功能的進(jìn)展除與年齡增長(zhǎng)、基礎(chǔ)腎臟疾病進(jìn)展等因素有關(guān),也可能與肝病進(jìn)展過(guò)程中,肝硬化相關(guān)腎小球疾病、HRS等疾病引起的有效循環(huán)血容量變化、神經(jīng)內(nèi)分泌功能變化、血流動(dòng)力學(xué)變化相關(guān)[28];與失代償期肝硬化患者更多合并腹水、消化道出血、細(xì)菌感染等并發(fā)癥加速腎病進(jìn)展有關(guān)[29];并且慢性肝病與CKD對(duì)視黃醇結(jié)合蛋白、β2-MG等生物標(biāo)志物的影響機(jī)制復(fù)雜,所以判斷慢性肝病合并CKD的患者腎損傷及腎功能能否照搬非肝病的CKD患者也有待商榷。

倫理聲明:本研究方案于2020年06月經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。